張穎冬

作者單位：210006南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科

癡呆有許多病因，最常見的為Alzheimer’s病(AD)和血管性癡呆(VD)。VD繼發(fā)于腦血管病，而AD為神經(jīng)變性類型癡呆，這兩種疾病常會(huì)共存。有強(qiáng)力證據(jù)[1]表明兩者可為連續(xù)疾病譜系，提示血管性危險(xiǎn)因素與AD存在關(guān)聯(lián)。

AD為慢性進(jìn)行性神經(jīng)變性病，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶下降，其不斷進(jìn)展，最終損及所有認(rèn)知域；關(guān)鍵病理表現(xiàn)為腦內(nèi)Aβ和tau蛋白異常沉積，分別在細(xì)胞外蓄積形成Aβ斑塊或老年斑、過度磷酸化在細(xì)胞內(nèi)形成配對螺旋結(jié)構(gòu)的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFTs)。當(dāng)前臨床對AD及多種認(rèn)知障礙的治療主要采用膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)型谷氨酸受體拮抗劑，仍缺乏可阻止AD病理進(jìn)展的疾病修飾治療。所以，已有許多研究[2]將注意力轉(zhuǎn)移至可判定、可預(yù)防的措施來延緩AD的發(fā)生、發(fā)展。

最常見的血管性危險(xiǎn)因素——高血壓是導(dǎo)致腦血管病如卒中、缺血性白質(zhì)病損、腔隙性梗死、微出血、VD的主要可調(diào)節(jié)危險(xiǎn)因素。有強(qiáng)力證據(jù)[3]表明中年期高血壓可損害老年期認(rèn)知功能，此損害具有累積效應(yīng)[4]。而這些老年期腦部病損與AD的發(fā)生發(fā)展具有潛在關(guān)聯(lián)，對降壓藥預(yù)防和減緩AD進(jìn)展的臨床探索仍在繼續(xù)。

1 高血壓與AD的關(guān)聯(lián)性

大量流行病學(xué)和臨床病理學(xué)研究[1-3]報(bào)告了高血壓與AD存在關(guān)系，但個(gè)體每天及一生的BP水平會(huì)有變化，且BP與AD發(fā)生、發(fā)展存在時(shí)序(chronology)關(guān)系，故尚需大規(guī)模、多角度探討[5-6]。

流行學(xué)研究[2-3]證實(shí)了高血壓與認(rèn)知障礙，甚至與AD的關(guān)聯(lián)性。腦血管病和AD均為年齡相關(guān)性疾病，可有相似的病理生理過程，如神經(jīng)元和微血管結(jié)構(gòu)損害，也存在相同的遺傳基礎(chǔ)，如攜帶載脂蛋白E(ApoE)ε4，特別是AD會(huì)存在高血壓所致的腦小血管病標(biāo)志，如白質(zhì)病損、腦萎縮等，所以在老年人群中兩者病理共存并非少見。目前主要包括以下幾類研究。

1.1 交叉截面研究 已有諸多研究[7]顯示，認(rèn)知下降和高血壓在不同年齡組存在關(guān)聯(lián)性，但也有研究[8]未得出該結(jié)論。更多研究[7,9]提出中年期(40～64歲)血壓增高與老年期VD和AD相關(guān)聯(lián)，而老年人群(年齡≥65歲)的關(guān)聯(lián)性不能肯定，甚至認(rèn)為老年人群中高血壓與低癡呆發(fā)生率相關(guān)，或低血壓與癡呆(包括AD)高發(fā)生率相關(guān)聯(lián)。

社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素(ARIC)研究[10]對近1.4萬例45～69歲中老年人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與認(rèn)知下降相關(guān)，但僅見于女性；與之相似，Shang等[11]對約1 800例中國人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，40～60歲的中年人收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)和平均BP(MBP)增高均與MMSE分值降低相關(guān)，而此關(guān)聯(lián)在60歲以上老人不再存在。

1.2 縱向觀察性研究 對受試人群進(jìn)行隊(duì)列縱向觀察研究可更好地評(píng)估高血壓與認(rèn)知變化的因果和時(shí)間關(guān)系。諸多研究[7,9]得出中年期高血壓與老年時(shí)癡呆和AD發(fā)病相關(guān)的結(jié)論。頗具說服力的Honolulu亞裔年齡老化研究[12]追蹤3 703例年齡在45～68歲中老年日裔美籍男性的血壓變化25年，確定中年期高血壓與其晚年時(shí)VD和AD發(fā)病有顯著關(guān)聯(lián)。2014年，前述ARIC研究組[13]以縱向設(shè)計(jì)對13 476例個(gè)體隨訪20年也證實(shí)了基線高血壓與執(zhí)行、語言和其他各項(xiàng)認(rèn)知功能下降相關(guān)聯(lián)。瑞典隨訪約1 000例50歲個(gè)體的血壓20年的研究[14]發(fā)現(xiàn)，高血壓與晚年時(shí)認(rèn)知功能下降相關(guān)，且未降壓治療高血壓患者此關(guān)聯(lián)性更顯著。Framingham研究[15]對近2 000例高血壓患者隨訪28年發(fā)現(xiàn)，血壓增高與認(rèn)知表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)；而血壓控制正常后此關(guān)聯(lián)性消失。

1.3 老年人群研究 與中年期高血壓不同，老年期高血壓與認(rèn)知的關(guān)系頗為復(fù)雜，研究結(jié)果也多樣。瑞典Kungsholmen研究[16]對1 207例≥75歲人群進(jìn)行隊(duì)列隨訪6年發(fā)現(xiàn)，SBP增高[>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]與AD和全因癡呆危險(xiǎn)性增加相關(guān)聯(lián)，DBP增高無此作用；而DBP降低(<65 mmHg)可致AD危險(xiǎn)性增加。與之相似，對1 423例個(gè)體在平均66歲時(shí)檢測BP并隨訪5年評(píng)估認(rèn)知功能的Framingham心臟研究[17]也得出男性基線高血壓可致4～6年后記憶下降加重的結(jié)論。有更大規(guī)模的心血管健康研究[18]對平均65歲的5 888例個(gè)體BP隨訪5年發(fā)現(xiàn)，SBP高血壓與MMSE分值減少和處理速度減慢相關(guān)聯(lián)。然而，更高齡人群的East Boston隊(duì)列研究[19]監(jiān)測3 657例74歲者的BP，并隨訪9年發(fā)現(xiàn)，SBP<130或≥160 mmHg與認(rèn)知能力衰退更大速率相關(guān)聯(lián)；該研究小組[20]進(jìn)一步對≥65歲老年個(gè)體繼續(xù)隨訪13年后發(fā)現(xiàn)，老年高血壓與AD發(fā)病危險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性不再存在，提出BP與認(rèn)知功能呈U型關(guān)系。與之相對應(yīng)，Nilsson等[21]對≥80歲老齡者隨訪4年也得出低SBP與認(rèn)知下降、AD和全因癡呆發(fā)生相關(guān)聯(lián)的結(jié)論。新近ARIC研究[22]進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間(24年)，通過前瞻性、全面評(píng)估不同年齡組(最高90歲)的血壓與認(rèn)知關(guān)系提出，與中-老年期高血壓以及中年高血壓而老年低血壓者相比，正常血壓者癡呆發(fā)生危險(xiǎn)性增加。這些結(jié)果均強(qiáng)調(diào)老年期血壓不宜偏低，可能是高齡老人具有更明顯的腦動(dòng)脈硬化和血管順應(yīng)性降低，且腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力低下[8]。

2 高血壓在AD病理生理學(xué)中作用

高血壓與AD關(guān)系的潛在機(jī)制仍未闡明，特別是血壓變化導(dǎo)致AD的病理特征——腦內(nèi)Aβ沉積和NFTs的直接證據(jù)還需論證[23]。

一些尸檢研究[2]顯示，高血壓所致的腦血管病理常同時(shí)伴有AD病理表現(xiàn)，并可出現(xiàn)臨床認(rèn)知障礙癥狀；相比于正常血壓個(gè)體的腦組織，高血壓患者的腦組織有更嚴(yán)重的Aβ斑塊、腦萎縮和NFTs。相應(yīng)示蹤劑PET成像的在體研究[3]也證實(shí)，高血壓可導(dǎo)致認(rèn)知正常的中年和老年人腦皮質(zhì)Aβ沉積以及AD特征性腦區(qū)的葡萄糖代謝和/或灌注降低。

諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)高血壓與AD病理生理學(xué)的聯(lián)系。在慢性高血壓的轉(zhuǎn)基因AD小鼠中，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)可增加其腦內(nèi)Aβ蓄積形成淀粉樣斑塊和血管淀粉樣變，加速神經(jīng)元脫失和認(rèn)知功能下降[24]；相反，單獨(dú)高鹽飲食誘發(fā)腦血流增加，但無高血壓的此模型小鼠腦內(nèi)淀粉樣蛋白負(fù)荷減少[25]。

而且，高血壓可損害血管內(nèi)皮、破壞腦神經(jīng)元、膠質(zhì)和微血管結(jié)構(gòu)的血管神經(jīng)偶聯(lián)，所致血管重塑和缺氧還可活化小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子如TNF-α和IL-6等，引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致蛋白錯(cuò)疊、突觸降解、Aβ沉積增加和NFTs形成[2,4]。再者，腦內(nèi)強(qiáng)效Aβ降解酶——腦啡肽酶不僅可降解Aβ單體，還可降解更具毒性的寡聚體；年齡增加、腦缺血缺氧可致腦啡肽酶活性降低[26-27]。慢性高血壓并發(fā)的腦灌注減低不僅可致腦啡肽酶活性降低，還可通過增加肌源性張力、血管重塑和肥厚而改變腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力[28]，致使血管及血管周圍間隙結(jié)構(gòu)變化，影響動(dòng)脈搏動(dòng)、破壞類淋巴系統(tǒng)，引起腦內(nèi)Aβ沉積增加[2]。

有關(guān)高血壓致AD的發(fā)病機(jī)制，Marfany等[2]提出高血壓促使Aβ異常沉積增加的淀粉樣蛋白假說以及腦血管結(jié)構(gòu)變化引起AD標(biāo)志物代謝紊亂的血管性假說。

3 各類降壓藥治療對認(rèn)知功能的影響和AD防治作用

高血壓與AD關(guān)聯(lián)研究不僅發(fā)現(xiàn)了兩者的聯(lián)系，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)降壓藥可減緩包括AD和VD的認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生、發(fā)展，證實(shí)了其對認(rèn)知障礙和AD的防治保護(hù)作用。然而，至今已開展的抗高血壓治療研究卻較少被納入認(rèn)知評(píng)估和癡呆診斷，即便有也僅作為次要終點(diǎn)，且主要對卒中后認(rèn)知障礙進(jìn)行評(píng)估，采用的認(rèn)知評(píng)估也多為簡單且對執(zhí)行功能和處理速度分析不足的MMSE，而許多臨床研究隨訪時(shí)間也不足以評(píng)估抗高血壓累積效應(yīng)。由此，目前降壓治療的臨床研究對認(rèn)知障礙、癡呆，特別是AD發(fā)病危險(xiǎn)性影響作用結(jié)果不夠系統(tǒng)，結(jié)果也不盡一致。

盡管如此，2015年Rouch等[29]對觀察性研究、RCT和Meta分析的系統(tǒng)性復(fù)習(xí)顯示，抗高血壓治療對認(rèn)知障礙的研究中，7個(gè)縱向研究均顯示有獲益作用、2個(gè)(2/7)RCT為陽性(HOPE、PROGRESS)；抗高血壓治療對任何一種癡呆發(fā)生有作用的研究中，8個(gè)(8/11)縱向研究有獲益作用、3個(gè)(3/7)RCT研究有獲益作用(Sys-Eur Ⅰ和Ⅱ、PROGRESS)：基本肯定降壓藥治療對認(rèn)知障礙的防治作用。

近年Lebouvier等[30]提出降壓藥可通過對血管微結(jié)構(gòu)病理影響作用、對AD病理生理過程作用以及對非血管成分的其他作用實(shí)現(xiàn)阻止或延緩AD進(jìn)展。不同類型的降壓藥雖有相似的降BP的效能，但還可以通過不同機(jī)制實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。有研究[2]提出血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)、鈣通道阻滯劑(CCBs)優(yōu)于β-腎上腺素受體阻滯劑(β阻滯劑)、利尿劑以及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)的神經(jīng)保護(hù)、防治認(rèn)知下降的作用。

3.1 利尿類降壓藥 臨床常用利尿類降壓藥包括噻嗪類和保鉀利尿劑，但其抗AD病理作用的基礎(chǔ)研究很少。有研究[31]顯示，速尿不僅能防止體外Aβ42寡聚化，還可分離Tg2576小鼠腦內(nèi)Aβ42寡聚體。

著名的PROGRESS研究[32]顯示，ACEI聯(lián)合利尿劑吲哚帕胺可通過降低卒中復(fù)發(fā)而降低卒中相關(guān)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但未分析其對神經(jīng)變性相關(guān)認(rèn)知改變作用。Ginkgo記憶評(píng)估研究[33]發(fā)現(xiàn)，利尿劑可顯著減低≥75歲老人發(fā)生AD的危險(xiǎn)性，且保鉀利尿劑降低AD危險(xiǎn)作用更明顯。作者認(rèn)為體液鉀濃度參與AD發(fā)病機(jī)制中氧化應(yīng)激、炎癥、乙酰膽堿(Ach)釋放調(diào)節(jié)以及血小板聚集和血管收縮。美國猶他州CACHE縣的抗高血壓治療研究[34]發(fā)現(xiàn)，噻嗪類利尿劑和髓袢利尿劑降壓治療可降低癡呆風(fēng)險(xiǎn)。但是，一項(xiàng)采用噻嗪類利尿劑吲哚帕胺治療≥80歲老年高血壓患者的HYVET-COG研究[35]未發(fā)現(xiàn)藥物治療組與安慰劑組癡呆發(fā)生率有顯著的差別，而SHEP研究[36]也未發(fā)現(xiàn)噻嗪類利尿劑添加阿替洛爾或利血平抗高血壓治療具有抗認(rèn)知障礙的作用。

3.2 β阻滯劑 此類藥物對認(rèn)知功能影響作用的基礎(chǔ)研究較少。有報(bào)告[30]提出，非選擇性β阻滯劑普萘洛爾治療的Tg2576小鼠海馬內(nèi)Aβ42和過度磷酸化tau水平降低，認(rèn)知障礙減輕；而在實(shí)驗(yàn)性老年高血壓大鼠中，選擇性β1受體阻滯劑奈比諾爾(nebivolol)雖可顯著降低腦Aβ含量，但不能改善其認(rèn)知功能。

β阻滯劑對認(rèn)知影響的臨床研究結(jié)果也不夠明確。前述Honolulu亞裔年齡老化研究[12]中對基線僅服用β阻滯劑15年的男性老人分析發(fā)現(xiàn)，相比未服抗高血壓藥者，β阻滯劑可降低患者的認(rèn)知障礙危險(xiǎn)性，但未分析原因。然而，Richards等[37]對社區(qū)2 212例≥65歲非裔美國人進(jìn)行抗高血壓分析提出，降壓藥雖然可以降低血管性認(rèn)知障礙危險(xiǎn)性，但中樞作用性交感神經(jīng)抑制劑似可加重AD認(rèn)知障礙危險(xiǎn)，所以有學(xué)者[38]提出β阻滯劑依其能否透過血-腦屏障而對認(rèn)知功能有不同的影響。一般認(rèn)為，β阻滯劑并不損害正常受試者的認(rèn)知功能，而中樞作用性β阻滯劑可能通過減弱腦內(nèi)腎上腺素能通路而負(fù)性影響有認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能的延遲記憶功能[2,38]。

3.3 CCBs 生理?xiàng)l件下學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能有腦神經(jīng)元電壓門控鈣通道參與，而病理狀態(tài)時(shí)，鈣通道、細(xì)胞鈣水平也參與Aβ斑塊和NFTs發(fā)生、發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，尼伐地平、尼莫地平可防止腦室內(nèi)注射Aβ大鼠的空間記憶障礙[39]，可降低PS1/APPsw小鼠腦內(nèi)Aβ負(fù)荷，并改善學(xué)習(xí)和記憶能力[40]。Marfany等[2]將CCBs對AD相關(guān)病理抑制作用歸納為3個(gè)方面：(1)抑制Aβ誘導(dǎo)的鈣釋放所致細(xì)胞毒性；(2)抑制胞漿高鈣所致α分泌酶裂解APP生成Aβ42；(3)通過直接作用血管結(jié)構(gòu)、以及血管內(nèi)皮和/或壁細(xì)胞增強(qiáng)對腦內(nèi)Aβ42清除。同時(shí)，進(jìn)入腦內(nèi)的CCBs還可能具有抑制tau過度磷酸化、抑制Aβ誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子釋放等細(xì)胞毒性作用[2,41]。這些抗AD病理作用均獨(dú)立于降血壓機(jī)制。

上世紀(jì)末歐洲收縮期高血壓研究(SYST-EUR)采用CCB尼群地平降血壓治療隨訪2年發(fā)現(xiàn)，該治療可顯著降低老年人癡呆的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[42]，延長隨訪時(shí)間后仍證實(shí)該藥物抗癡呆(包括AD)的顯著作用[43]。前述Ginkgo記憶評(píng)估研究[33]也提出，CCBs可減緩AD進(jìn)展。尼莫地平也一度成為抗癡呆藥物的興趣焦點(diǎn)之一。一項(xiàng)包括AD、VD以及混合型癡呆的14項(xiàng)尼莫地平臨床研究的Meta分析[44]顯示，尼莫地平治療12周可改善受試者總認(rèn)知功能。但也有研究[2]提出，尼莫地平并不能減緩AD病理進(jìn)展速率。相似，前述CACHE縣研究[34]也認(rèn)為CCBs對癡呆無效。

膽堿酯酶抑制劑臨床抗癡呆研究淡化了CCBs抗癡呆的研究，但近年又有研究[45-46]關(guān)注傳統(tǒng)CCB——尼伐地平。基于尼伐地平可改善輕度AD患者局部腦血流作用，Kennelly等[47]對輕-中度AD患者為期6周的開放性研究得出，該藥可改善患者M(jìn)MSE分值和執(zhí)行功能；雖然延長觀察時(shí)間達(dá)78周、增加受試者的多中心研究[48]未發(fā)現(xiàn)該藥物對認(rèn)知功能的保護(hù)作用，但輕度AD男性患者有認(rèn)知獲益。

3.4 ACEIs 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)生成血管收縮活性AngⅡ的關(guān)鍵酶，參與Aβ的代謝過程。體外實(shí)驗(yàn)[49-50]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞過表達(dá)ACE可促進(jìn)Aβ40和Aβ42降解、清除，而ACEI卡托普利可促進(jìn)APP基因雙突變轉(zhuǎn)基因小鼠的Aβ沉積于腦組織。

另一方面，有研究[27]提出ACEI可通過抑制RAS活性，降低膠質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)以及由此所致的Ach釋放抑制，還可減緩慢性缺血大鼠海馬膽堿能下調(diào)、脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損害和腦低灌注相關(guān)的Aβ負(fù)荷增加，以及可通過減少AngⅡ生成而減弱抑制Ach釋放。另外，ACEI可通過抑制腦內(nèi)P物質(zhì)分解增加Aβ降解酶之一腦啡肽酶的活性，有利于清除Aβ[2]。

所以，ACEI對AD相關(guān)病理有雙相影響作用。一方面，通過抑制腦內(nèi)ACE改善腦的低灌注、Ach釋放和增加腦啡肽酶降解Aβ活性；另一方面，增加腦內(nèi)Aβ長期毒性負(fù)荷。值得注意的是，Wisconsin臨床研究[51]提出雷米普利可降低CSF內(nèi)ACE活性、改善血壓，但并不影響CSF內(nèi)Aβ42水平，且可通過改變腦血流而降低高危個(gè)體發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)。

ACEIs對認(rèn)知影響的臨床研究結(jié)果也較為多樣。PROGRESS研究[52]顯示，培哚普利和吲哚帕胺對變性癡呆或無復(fù)發(fā)卒中的認(rèn)知下降無明顯作用；相似，CACHE縣研究[34]也未發(fā)現(xiàn)ACEI對癡呆危險(xiǎn)性的影響。不過，近年法國隊(duì)列研究[53]提出ACEI對老年AD有不依賴降壓治療的認(rèn)知下降速率減慢獲益作用；心血管健康研究[54]也顯示ACEI可減緩老年高血壓者的認(rèn)知下降，且可透過血-腦屏障，具有中樞活性的卡托普利或培哚普利的作用優(yōu)于不能透過血-腦屏障的依那普利。然而，Hebert等[55]對大宗人群回顧性評(píng)估中樞活性和非中樞活性ACEIs對AD發(fā)生影響作用發(fā)現(xiàn)，兩組AD發(fā)生率無明顯差別。

不過，有研究[56]提出CSF內(nèi)ACE活性高與腦萎縮危險(xiǎn)降低相關(guān)聯(lián)，認(rèn)為ACEI不宜作為AD危險(xiǎn)者高血壓治療首選；甚至有隊(duì)列回顧性研究[57]指出ACEI與AD患者死亡危險(xiǎn)性增加相關(guān)聯(lián)?？傊行韪喔咚脚R床研究證實(shí)ACEIs對AD、認(rèn)知功能和生物標(biāo)志物影響，但現(xiàn)有資料提示AD患者長期應(yīng)用ACEIs應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.5 ARBs ARBs可選擇性阻斷AngⅡ與其1型受體(AT1R)的結(jié)合起到降血壓效果，并可反饋性增加AngⅡ合成、結(jié)合AT2R產(chǎn)生擴(kuò)血管作用、抗細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)凋亡起到血管保護(hù)作用[27]。

實(shí)驗(yàn)[58]顯示，ARBs可降低培養(yǎng)原代神經(jīng)元的Aβ生成和寡聚化，且可降低Tg2576小鼠腦內(nèi)Aβ沉積和認(rèn)知衰退。大鼠腦室內(nèi)注射AngⅡ可增加tau磷酸化，而ARB可減弱此作用[59]。特別是ARBs可通過阻斷AngⅡ易化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物海馬和杏仁核內(nèi)長時(shí)程增強(qiáng)和鉀介導(dǎo)Ach釋放、抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化的TNF-α和TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)、維持血-腦屏障完整和細(xì)胞存活而干預(yù)AD多個(gè)病理途徑[27]。另外，ARBs可增加參與認(rèn)知功能的AngⅣ和RAS旁路產(chǎn)物Ang-(1-7)的生成，實(shí)現(xiàn)認(rèn)知保護(hù)[27,60]，且不影響ACE對Aβ降解。特別的是，不同ARB藥物還有特別作用，如替米沙坦具有過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)的部分激動(dòng)作用，后者參與AD多個(gè)病理過程，有希望成為AD治療新靶點(diǎn)[30]。

然而，與其他降壓藥研究相似，ARBs對認(rèn)知影響的臨床研究很少直接針對AD防治，所得結(jié)果也不統(tǒng)一。一方面，對老年卒中一級(jí)預(yù)防的SCOPE研究[61]未得出坎地沙坦降壓治療對總認(rèn)知變化有預(yù)防作用的結(jié)論，且亞組分析顯示該藥可減緩注意力和情景記憶下降，但對執(zhí)行功能和作業(yè)記憶無影響，不能確定是否為聯(lián)合其他降壓藥作用以及認(rèn)知變化所導(dǎo)致。而以替米沙坦卒中二級(jí)預(yù)防的PRoFESS研究[62]不僅未發(fā)現(xiàn)其對受試者與對照者有明顯MMSE分值差別，也未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知障礙或癡呆患者數(shù)量的顯著差別。與之相似，臺(tái)灣地區(qū)有研究[63]采用ARB降壓治療隨訪5年亦未得出AD危險(xiǎn)性下降的結(jié)論。另一方面，諸多臨床研究支持ARBs對AD的干預(yù)作用。首個(gè)評(píng)估ARB在卒中二級(jí)預(yù)防作用的MOSE[64]結(jié)果得出，依普沙坦具有抗認(rèn)知下降的保護(hù)作用。與之相似，納入大宗人群以依普沙坦治療高血壓隨訪12個(gè)月的OSCAR研究[65]也發(fā)現(xiàn)該藥物可增加受試者M(jìn)MSE分值1.5分，具有神經(jīng)保護(hù)作用。Kume等[66]對臨床診斷很可能AD和高血壓的老年患者分別給予替米沙坦和氨氯地平抗高血壓治療，6個(gè)月后評(píng)估認(rèn)知功能。結(jié)果顯示，相似降血壓效果時(shí)，替米沙坦組認(rèn)知分值更高，且PET檢測顯示替米沙坦組患者局部腦血流增加更明顯，提示此ARB有降血壓外的額外獲益。近年納入19項(xiàng)隨機(jī)對照研究和11項(xiàng)觀察研究的系統(tǒng)性Meta分析[67]得出，抗高血壓治療可降低全因性癡呆風(fēng)險(xiǎn)；相同降血壓效果時(shí)，ARBs相比安慰劑、β阻滯劑、利尿劑和ACEI依次有更大的認(rèn)知獲益。這些均提示，ARBs有更好的認(rèn)知保護(hù)作用，可顯著降低AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且獨(dú)立于降壓作用[68]。目前正在進(jìn)行的HEART研究[69]以不同劑量替米沙坦治療非高血壓和高血壓的AD高?；颊?，并連續(xù)評(píng)估各種AD生物標(biāo)志物和認(rèn)知水平，有望得出有意義結(jié)果。

3.6 腎素抑制劑 腎素是RAS中Ang生成的啟動(dòng)酶，在慢性腦低灌注時(shí)可引起腎素活性增加、AngⅡ生成增多，從而導(dǎo)致血管活性變化以及相應(yīng)氧化應(yīng)激增強(qiáng)[2]。非肽類腎素抑制劑阿利吉侖可直接抑制腎素，阻止AngⅡ生成，理論上可起到認(rèn)知保護(hù)作用。一些實(shí)驗(yàn)研究[70]提示阿利吉侖可減低Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元腎素表達(dá)、減弱Aβ神經(jīng)毒性、改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物認(rèn)知水平，但鑒于阿利吉侖臨床應(yīng)用有限，相關(guān)臨床研究缺如。

3.7 腦啡肽酶抑制劑 腦啡肽酶可催化裂解各種肽類包括心鈉肽、腦鈉肽、血管活性肽(緩激肽和ET-1)和神經(jīng)肽(P物質(zhì)、腦啡肽)，同時(shí)也是Aβ降解酶。臨床新藥——腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲(sacubitril)纈沙坦已用于治療慢性高血壓伴心衰。

進(jìn)入腦內(nèi)的沙庫巴曲可干擾Aβ代謝，促進(jìn)AD或淀粉樣血管病進(jìn)展，特別是對AD高危者。但腦啡肽酶僅為Aβ降解酶之一。Liu等[71]以腺相關(guān)病毒載體表達(dá)腦啡肽酶處理AD轉(zhuǎn)基因小鼠顯示，該藥可降低血Aβ30、可溶性腦Aβ28%、不可溶性腦Aβ55%和寡聚體Aβ12%水平，但在人類中作用尚不明確，所以沙庫巴曲對AD病理作用尚不確定。

有關(guān)腦啡肽酶及其抑制劑對AD發(fā)病的研究[72]顯示，腦啡肽酶缺乏可致5XFAD轉(zhuǎn)基因小鼠模型腦內(nèi)Aβ水平增加，加重認(rèn)知缺損和Aβ病理。而新近食蟹猴AD模型研究[73]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦處理后短期內(nèi)CSF Aβ水平增加，2周后恢復(fù)正常，且39周后也未發(fā)現(xiàn)有Aβ病理變化。對健康受試者進(jìn)行檢測[74]發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲的活性代謝物L(fēng)BQ657透過血-腦屏障程度很低，即使該活性代謝物在腦內(nèi)足以抑制腦啡肽酶，在2周后也不能改變CSF內(nèi)Aβ40和Aβ42水平。目前尚缺沙庫巴曲纈沙坦對認(rèn)知、AD發(fā)病的臨床研究。

3.8 其他類型降壓藥 雖然有實(shí)驗(yàn)[75]發(fā)現(xiàn)α1腎上腺素受體阻滯劑哌唑嗪可預(yù)防AD轉(zhuǎn)基因小鼠記憶缺失，但并不影響動(dòng)物Aβ負(fù)荷。甚至有研究[76]提出該藥物可改善AD患者躁動(dòng)/攻擊行為癥狀。吲哚生物堿類利血平具有降血壓、鎮(zhèn)靜作用，但諸多不良反應(yīng)限制其臨床應(yīng)用。也有研究[30]提出利血平可能具有減輕毒性作用，但因此類藥物臨床應(yīng)用減少，其對AD作用研究也就稀乏。

4 小結(jié)

諸多證據(jù)表明，高血壓與AD的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，是AD可調(diào)控危險(xiǎn)因素。高血壓可通過對AD病理過程、腦血管微結(jié)構(gòu)損害以及非血管因素影響參與神經(jīng)變性、認(rèn)知改變，而這些作用具有累積效應(yīng)，即中年期高血壓對老年后認(rèn)知功能有害。降壓藥治療可明顯降低認(rèn)知障礙、AD發(fā)病危險(xiǎn)性，中年期抗高血壓和實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定控制血壓在140/90 mmHg以下是預(yù)防年齡相關(guān)認(rèn)知下降和AD有效方法。不同類型降壓藥可實(shí)現(xiàn)不同效能的抗AD作用，ARBs類降壓藥因其有獨(dú)立于降壓作用的額外腦保護(hù)獲益而更受推薦。但該結(jié)論尚需更多對各類降壓藥的大規(guī)模、RCT臨床研究證實(shí)，確定對認(rèn)知、AD病理及其生物標(biāo)志物變化結(jié)局的作用。