張 翔，趙新春，石 菲，張 舒

(1武警第一機(jī)動(dòng)總隊(duì)直升機(jī)支隊(duì)烏魯木齊場(chǎng)站衛(wèi)生隊(duì)，新疆 烏魯木齊 830017； 2空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院急診科， 3空軍軍醫(yī)大學(xué)航空航天醫(yī)學(xué)系，國(guó)家教育部航空航天醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710032)

越來越多的證據(jù)顯示，航天員在太空失重狀態(tài)下發(fā)生的一系列生理性改變與地球上老齡人口的衰老相關(guān)性表現(xiàn)頗為相似，比如骨質(zhì)丟失、肌肉萎縮、心血管功能失調(diào)、睡眠節(jié)律紊亂、免疫功能下降、學(xué)習(xí)記憶及認(rèn)知功能改變等[1]。另外，一些與衰老有關(guān)的病理現(xiàn)象，如胰島素抵抗、輕度甲狀腺功能減退、應(yīng)激激素增加(主要是兒茶酚胺)、能量攝取合成代謝受損、線粒體功能改變等，在長(zhǎng)期臥床的老人和執(zhí)行中長(zhǎng)期航天飛行任務(wù)的航天員中都可以見到[2]。還有報(bào)道指出，失重暴露會(huì)促進(jìn)皮膚萎縮[3]、免疫功能缺陷[4]、心血管功能障礙[5]，甚至包括神經(jīng)退行性變[6-7]在內(nèi)的多種臨床疾病的發(fā)生發(fā)展。這些研究結(jié)果均說明，失重可導(dǎo)致或加速人體器官的病理性老化。人體離心機(jī)是航空航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在地面產(chǎn)生超重的主要手段，被廣泛應(yīng)用于飛行員、航天員的生理選拔與訓(xùn)練。在物理學(xué)上，超重與失重作用相反、效應(yīng)相抵，利用離心機(jī)產(chǎn)生的超重被認(rèn)為是對(duì)抗失重不良影響的一項(xiàng)有效措施[8-9]。伴隨科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人體離心機(jī)已發(fā)展成設(shè)計(jì)先進(jìn)的精密機(jī)械儀器，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出更多應(yīng)用潛能，尤其是對(duì)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮等退行性病變，離心機(jī)治療效果明顯。因此，有研究人員提出人體離心機(jī)可應(yīng)用于治療和預(yù)防衰老相關(guān)性疾病，這對(duì)臨床上與衰老關(guān)聯(lián)密切但始終缺乏有效治療辦法的神經(jīng)退行性疾病可能具有重要意義。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，分析探討對(duì)于失重和正常重力環(huán)境下的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)退行性疾病，利用人體離心機(jī)治療的潛在應(yīng)用價(jià)值，以及發(fā)揮防治作用的可能機(jī)制，為后續(xù)開展深入研究提供理論依據(jù)和參考借鑒。

1 人體離心機(jī)治療的發(fā)展歷史

人體離心機(jī)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用具有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史。最初，查爾斯·達(dá)爾文的祖父伊拉斯謨斯·達(dá)爾文提出設(shè)計(jì)一種“旋轉(zhuǎn)沙發(fā)椅”，用離心旋轉(zhuǎn)的方式治療偏頭痛。到了19世紀(jì)的歐洲，當(dāng)時(shí)治療精神疾病的藥物尚未問世，雖然缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)依據(jù)，但人們已經(jīng)開始嘗試用離心裝置治療精神疾病，甚至還將“旋轉(zhuǎn)療法”與其他一些治療方式聯(lián)合使用，比如水療、高胰島素治療、電休克療法、額葉切除術(shù)等[10-11]。“旋轉(zhuǎn)療法”最早的設(shè)計(jì)是將一只懸空的座椅用一根從地板通向天花板的鐵桿予以固定，座椅上方的鐵桿有一段彎曲，彎曲部位安裝一只橫臂，可水平推拉橫臂帶動(dòng)座椅發(fā)生旋轉(zhuǎn)。有醫(yī)生根據(jù)此設(shè)計(jì)發(fā)明了一種椅子用于治療精神病患者，稱為“考克斯椅”[12]，臨床實(shí)踐證明這種方法能夠幫助患者恢復(fù)至平靜狀態(tài)。雖然這些治療方式在今天看來其醫(yī)學(xué)意義需要重新考量，但它們的價(jià)值在于首次記錄并描述了重力加速度改變確實(shí)可誘發(fā)多種生物學(xué)效應(yīng)。

伴隨科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人體離心機(jī)已逐漸發(fā)展成精密醫(yī)療設(shè)備。從20世紀(jì)初開始，奧地利耳科學(xué)家羅伯特·巴拉尼率先將人體離心機(jī)應(yīng)用于飛行員前庭功能評(píng)價(jià)[13]，他設(shè)計(jì)了一種電動(dòng)轉(zhuǎn)椅(又稱“巴拉爾椅”)專門用于飛行學(xué)員的航空生理訓(xùn)練。訓(xùn)練者用眼罩蒙住雙眼坐于椅上，座椅繞縱軸旋轉(zhuǎn)，期間保持頭部直立或向前或向一側(cè)傾斜，與此同時(shí)訓(xùn)練者需要完成一些指令任務(wù)，譬如：在蒙眼狀態(tài)下確定旋轉(zhuǎn)方向，快速變換頭部位置，轉(zhuǎn)椅停止后取下眼罩指向靜止物體等。利用“巴拉爾椅”開展實(shí)驗(yàn)研究，首次揭示了飛行中空間定向障礙對(duì)人體的影響[14]，證實(shí)一旦發(fā)生空間定向障礙，前庭系統(tǒng)的知覺判斷并不可靠，為確保飛行安全，飛行員必須依靠并堅(jiān)信飛機(jī)儀表進(jìn)行空中導(dǎo)航。目前，人體離心機(jī)已成為空間探索的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)備，也是各國(guó)飛行員開展航空生理訓(xùn)練的軍事基礎(chǔ)設(shè)施。許多技術(shù)先進(jìn)的人體離心機(jī)(如俄羅斯加加林訓(xùn)練中心的TsF-18離心機(jī)、美國(guó)Ames研究中心的20 G離心機(jī))在實(shí)施超重訓(xùn)練的同時(shí)，能檢測(cè)和記錄人體多種生理數(shù)據(jù)，為后續(xù)開展科學(xué)研究提供幫助。在人體離心機(jī)應(yīng)用過程中也反映出超重訓(xùn)練可能導(dǎo)致的一些副作用，包括腦灌注不足、一過性意識(shí)喪失、晝夜節(jié)律紊亂等[15-17]。

2 人體離心機(jī)對(duì)太空失重引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病的防護(hù)作用

關(guān)于失重的生物學(xué)效應(yīng)，大多數(shù)研究都集中在對(duì)骨骼、肌肉、心血管系統(tǒng)的影響方面，而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)注度相對(duì)較低。不過，近來有證據(jù)顯示太空失重可能引發(fā)CNS退行性變。鼠尾懸吊地面模擬失重研究發(fā)現(xiàn)，尾吊無論是7 d還是21 d，小鼠腦組織海馬區(qū)蛋白與正常重力對(duì)照組相比均出現(xiàn)大量丟失，特別是像tubulin這樣的結(jié)構(gòu)性蛋白以及與代謝相關(guān)的蛋白。而以β-突觸核蛋白、泛素羧基末端水解酶L1為代表的對(duì)神經(jīng)退行性變具有保護(hù)作用的基因產(chǎn)物的表達(dá)也明顯減少[18-19]。另有研究顯示，長(zhǎng)期模擬失重和暴露，致使小鼠活動(dòng)行為減少、探索/冒險(xiǎn)行為能力改變、血腦屏障完整性降低[20]。如果想進(jìn)一步明確失重是否會(huì)引發(fā)神經(jīng)退行性疾病或加重其進(jìn)程，還需對(duì)太空中長(zhǎng)期停留的航天員進(jìn)行隨訪調(diào)查，以獲取人體真實(shí)數(shù)據(jù)的支持。但考慮到商用太空飛行和未來長(zhǎng)期載人航天的任務(wù)需求，預(yù)先針對(duì)失重所引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病建立適合的防護(hù)策略也很有必要。

人體離心機(jī)可通過離心旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生超重作用，間斷性離心機(jī)鍛煉能有效對(duì)抗失重對(duì)人體構(gòu)成的不良影響，比如改變體液分布、改善心腦血管功能、提高免疫力等。因此，對(duì)于失重所引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病，研究人員推測(cè)離心機(jī)治療同樣可以發(fā)揮一定的防護(hù)作用。另外，有研究證實(shí)糖代謝紊亂及其所致的能量缺乏是誘發(fā)神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)重要原因[21]，動(dòng)物和臨床前實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予抗2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)藥物可明顯改善神經(jīng)退行性變的病理表現(xiàn)[22]。鑒于兩者關(guān)聯(lián)密切，研究者提出使用改善高血糖癥和胰島素抵抗的藥物有望成為防治神經(jīng)退行性疾病的新策略。目前，各國(guó)對(duì)其航天員均進(jìn)行了全面篩查，以判斷是否存在罹患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，未來還準(zhǔn)備將人體離心機(jī)治療與抗T2DM藥物聯(lián)合應(yīng)用，為防治失重引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病提供新思路。不過，人體離心機(jī)治療具體怎樣實(shí)施，治療效果是否能達(dá)到預(yù)期，離心機(jī)與藥物聯(lián)用是否能獲得更大協(xié)同效益，以及在用藥選擇方面，均需要開展更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證和探討。

3 人體離心機(jī)對(duì)正常重力下的神經(jīng)退行性疾病的治療作用

航天員受太空失重影響導(dǎo)致骨骼肌肉系統(tǒng)發(fā)生退化，返回地球后會(huì)有肌無力和骨骼脆弱的表現(xiàn)。長(zhǎng)期臥床的老年人被迫處于臥位，運(yùn)動(dòng)減少，加上沒有軸向負(fù)荷，他們也無法感受到重力對(duì)骨骼系統(tǒng)的有益影響，這一點(diǎn)與航天員頗為相似。因此，老年醫(yī)學(xué)與航天醫(yī)學(xué)這兩個(gè)看似不同的領(lǐng)域，可能存在相互聯(lián)系，實(shí)際調(diào)查也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期臥床和運(yùn)動(dòng)減少會(huì)增加老年人罹患阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)的風(fēng)險(xiǎn)。鑒于失重對(duì)老化相關(guān)疾病的負(fù)面影響，研究人員推測(cè)離心超重作為失重的有效對(duì)抗措施可能對(duì)臨床上的衰老相關(guān)性疾病也具有防護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)在超重環(huán)境下機(jī)體能量消耗增加，代謝率上調(diào)，這與運(yùn)動(dòng)鍛煉的有益效果相類似。因此，“超重療法”也被視作一種抗糖尿病策略，前面已經(jīng)提到使用抗糖尿病的藥物有助于防治神經(jīng)退行性疾病，那么“超重療法”也應(yīng)該對(duì)與T2DM相關(guān)的CNS疾病(包括神經(jīng)退行性疾病、腦缺血、抑郁等)具有防治作用[23-24]。事實(shí)上，已有研究顯示肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者對(duì)拋物線飛行過程中的失重和超重耐受良好，患者脈搏、血壓、通氣功能均未出現(xiàn)明顯波動(dòng)[25]，這間接提示了“超重療法”可適用于治療多種類型的神經(jīng)退行性疾病。近期還有報(bào)道指出反重力訓(xùn)練有助于改善帕金森病患者在動(dòng)態(tài)平衡相關(guān)任務(wù)中的表現(xiàn)[26]。在精神疾病治療方面，超重治療的效果取決于精神分裂癥的種類和亞型，以及是否伴發(fā)T2DM。早前用傳統(tǒng)人體離心機(jī)治療精神疾病，曾一度被認(rèn)為對(duì)患者來說是一種折磨，但實(shí)踐證明離心超重治療可能確實(shí)有效?？偟膩碚f，離心機(jī)治療不僅有助于防治神經(jīng)退行性疾病，對(duì)腦血管病、精神障礙等其他CNS疾病也有改善作用。

不過需要注意的是，超重治療也存在一定的副作用，慢性離心暴露有可能擾亂人體晝夜節(jié)律。臨床上患神經(jīng)退行性疾病的老年人往往同時(shí)伴發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂，對(duì)他們實(shí)施離心機(jī)治療需要選擇較低的加速度G值，把握合適的治療周期和時(shí)間。還應(yīng)考慮為患者設(shè)計(jì)一種類似飛行員穿著的抗荷服，以對(duì)抗加速度引起的血液向下肢和腹部淤積[27]。目前，現(xiàn)代人體離心機(jī)已發(fā)展成兼具多模式生理信號(hào)監(jiān)測(cè)與采集功能的精密機(jī)械儀器，越來越多的研究團(tuán)隊(duì)開始利用人體離心機(jī)在地面開展超重生物學(xué)效應(yīng)研究，對(duì)離心超重可能發(fā)揮的疾病防治作用及其相關(guān)機(jī)制也有了更深入的了解和認(rèn)識(shí)。

4 人體離心機(jī)治療對(duì)CNS退行性疾病發(fā)揮防護(hù)作用的機(jī)制

普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為人體離心機(jī)治療對(duì)CNS疾病發(fā)揮防護(hù)作用可能涉及多重機(jī)制：在細(xì)胞層面，離心導(dǎo)致的超重應(yīng)激可通過刺激伴侶蛋白表達(dá)、促發(fā)預(yù)處理和營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)、增加突觸可塑性等，影響細(xì)胞的增殖與分化，對(duì)神經(jīng)退行性變起防護(hù)作用；在組織層面，離心超重可以抑制失重或疾病狀態(tài)(如精神分裂癥)下的海馬神經(jīng)變性；在疾病系統(tǒng)層面，離心超重還具有抗糖尿病作用，可抑制與T2DM相關(guān)的CNS疾病(如神經(jīng)退行性疾病、腦血管病變、精神疾病等)。

4.1 影響伴侶蛋白表達(dá)

臥床的老年人和航天員受失重影響容易發(fā)生肌肉萎縮，主要是由于重力信號(hào)減弱，人體感知重力的抗重力肌(包括豎脊肌、臀大肌、腘繩肌、腓腸肌、比目魚肌等)廢用。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼中對(duì)膠原蛋白功能維持至關(guān)重要的伴侶蛋白，如αB-晶體蛋白、熱休克蛋白-47，在失重狀態(tài)下表達(dá)明顯降低[28]。離心機(jī)鍛煉可對(duì)抗失重導(dǎo)致的肌肉骨骼系統(tǒng)退化，其機(jī)制與超重應(yīng)激使分子伴侶蛋白的表達(dá)得以恢復(fù)有關(guān)。目前，伴侶蛋白表達(dá)異常已被證實(shí)在多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，因此，研究人員推測(cè)離心機(jī)治療可通過調(diào)控伴侶蛋白信號(hào)途徑，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[29]。

4.2 預(yù)處理效應(yīng)

離心超重可以刺激神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，改善AD的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)用離心超重對(duì)大鼠進(jìn)行腦缺血預(yù)處理，能較好地保護(hù)大腦完整性并防止出現(xiàn)局灶性神經(jīng)損傷，具體機(jī)制與海馬熱休克蛋白-70表達(dá)升高有關(guān)[29]。考慮到神經(jīng)退行性疾病與腦缺血性疾病在病理上有重疊(均有蛋白沉積)，所以，離心機(jī)預(yù)處理對(duì)腦缺血性疾病具有保護(hù)作用這一發(fā)現(xiàn)可以擴(kuò)展到AD及相關(guān)疾病。從理論上講，是將離心導(dǎo)致的重力應(yīng)激視作一種“毒物興奮效應(yīng)”，這種興奮效應(yīng)是指低劑量毒物可通過微干擾機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)來中和內(nèi)源性及外源性刺激，增強(qiáng)機(jī)體適應(yīng)性，從而提高生存率[30]。另外，在過敏性哮喘和鼻炎的小鼠模型中也發(fā)現(xiàn)了慢性超重刺激的類似興奮效應(yīng)[31]，而且5 G離心超重連續(xù)暴露30 d，可通過上調(diào)細(xì)胞外超氧化物歧化酶的表達(dá)增強(qiáng)地塞米松對(duì)過敏性哮喘和鼻炎的治療效果[32]。這說明除了神經(jīng)系統(tǒng)疾病，離心超重預(yù)處理對(duì)其他種類的臨床疾病可能也有治療作用。

4.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)

有研究顯示離心導(dǎo)致的重力應(yīng)激還具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用，這也有助于對(duì)抗神經(jīng)退行性變。GENCHI等[33]向PC12神經(jīng)元樣細(xì)胞施加離心超重刺激，高G作用后PC12細(xì)胞分化和軸突形成顯著增強(qiáng)，特別是軸突長(zhǎng)度明顯增加，說明離心超重可能誘導(dǎo)更快、更高的神經(jīng)元分化。另外，VERSARI等[34]報(bào)道了離心超重可以促進(jìn)脂肪干細(xì)胞的增殖與分化，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于將多潛能干細(xì)胞應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病治療很有借鑒意義。細(xì)胞水平的研究結(jié)果均提示離心超重的營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)可能是一種具有治療應(yīng)用價(jià)值的普遍現(xiàn)象。但體內(nèi)研究的情況較為復(fù)雜，例如小鼠2 G離心超重暴露3 d后，其T細(xì)胞分化和胸腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制[35]。因此，離心超重對(duì)在體神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)分化的影響還有待進(jìn)一步探究。

4.4 增強(qiáng)突觸可塑性

神經(jīng)元的突觸可塑性與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系極為密切。突觸功能障礙和突觸可塑性降低是神經(jīng)退行性疾病的主要病理特征，發(fā)生機(jī)制部分歸因于淀粉樣蛋白(如β淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白)在突觸前聚集所產(chǎn)生的神經(jīng)毒性作用[36]。DEL SIGNORE等[37]通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，超重作用后小鼠腦組織海馬區(qū)有6個(gè)直接或間接與突觸傳遞、突觸可塑性相關(guān)的基因(proSAAS、神經(jīng)母細(xì)胞瘤ras癌基因、與胸腺素β10中度相似的ESTs、syndet、抑制素βE、Ngfi-A結(jié)合蛋白2)表達(dá)顯著上調(diào)。還有研究團(tuán)隊(duì)將大鼠在2 G離心超重狀態(tài)下連續(xù)暴露14 d，大鼠海馬CA1區(qū)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白2的基因表達(dá)明顯上調(diào)[38]，胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)已被證實(shí)在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和可塑性調(diào)控中起重要作用。這些結(jié)果說明，離心超重可以通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)從結(jié)構(gòu)和功能兩個(gè)層面增強(qiáng)神經(jīng)元的突觸可塑性。

4.5 影響海馬功能

腦組織海馬區(qū)被認(rèn)為是失重作用的主要效應(yīng)區(qū)。小鼠后肢懸吊模擬失重暴露后，腦組織海馬區(qū)β-突觸核蛋白、羧基末端泛素水解酶L1的表達(dá)明顯降低[6]，腦組織出現(xiàn)蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能紊亂等神經(jīng)退行性變的病理表現(xiàn)。離心超重可使海馬區(qū)這些下調(diào)蛋白的表達(dá)恢復(fù)，從而對(duì)神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮防護(hù)作用。另外，精神疾病患者也常伴有海馬功能異常[39]，在精神分裂癥小鼠模型中觀察到海馬齒狀回有不成熟表型，研究人員推測(cè)并驗(yàn)證了離心超重對(duì)糾正和改善這種不成熟表型有積極作用。PULGA等[40]還觀察到小鼠3 G離心超重暴露21 d后，血漿皮質(zhì)酮水平增加，海馬轉(zhuǎn)錄組也發(fā)生改變，雖然神經(jīng)發(fā)生和血管生成功能受到損害，但對(duì)抗缺氧的神經(jīng)保護(hù)作用顯著提升，蛋白折疊調(diào)節(jié)因子、NMDA依賴信號(hào)的表達(dá)均明顯增強(qiáng)。

5 結(jié)語

綜上所述，長(zhǎng)期以來我們所熟悉的醫(yī)學(xué)、生物學(xué)理論體系都是建立在將重力視作一個(gè)常量的基礎(chǔ)之上。近年來空間生命科學(xué)技術(shù)快速發(fā)展，航天醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新成果、新觀點(diǎn)不斷涌現(xiàn)，越來越多的研究證實(shí)航天醫(yī)學(xué)與老年病學(xué)之間存在交叉互補(bǔ)關(guān)系，研究人員也逐漸認(rèn)識(shí)到如果將重力考慮成影響人類慢性疾病進(jìn)程的關(guān)鍵生物醫(yī)學(xué)變量，則有可能給老化相關(guān)性疾病的診療和預(yù)防帶來意想不到的突破[41]。目前，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為失重暴露可刺激多種衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生與發(fā)展，離心超重作為失重的有效對(duì)抗措施有望成為防治此類疾病的新策略，特別是對(duì)神經(jīng)退行性疾病和其他缺乏有效治療辦法的CNS疾病，離心超重治療值得嘗試。再進(jìn)一步，如果將認(rèn)識(shí)維度從專業(yè)交叉提高到學(xué)科交叉，上述研究結(jié)論也提示我們生物物理學(xué)領(lǐng)域的理論、方法或手段，可能對(duì)CNS退行性疾病的預(yù)防、治療以及發(fā)病機(jī)制的闡明等具有重要意義。不過需要指出的是，雖然研究資料已證實(shí)離心機(jī)在CNS疾病防治中具有很大的應(yīng)用潛能，但目前所掌握的證據(jù)大多是間接性的，離心超重發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚不十分清楚，而且在實(shí)際應(yīng)用中還可能存在物理應(yīng)激的影響，所以距離將其真正應(yīng)用于臨床實(shí)踐還有很長(zhǎng)的路要走，也仍需要利用CNS疾病的臨床前動(dòng)物模型開展更多實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探究。