張一駿， 張 茜， 羅新華

1 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科， 貴陽(yáng) 550000； 2 貴州省人民醫(yī)院 感染科， 貴陽(yáng) 550000；3 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院 感染科， 貴陽(yáng) 550000

營(yíng)養(yǎng)不良是指由于營(yíng)養(yǎng)攝入或吸收利用不均衡(缺乏或過(guò)量)，從而對(duì)組織結(jié)構(gòu)、功能或是臨床結(jié)局產(chǎn)生不良影響的一種臨床綜合征[1]。對(duì)肝硬化患者來(lái)說(shuō)，營(yíng)養(yǎng)不良通常表現(xiàn)為衰弱和少肌癥[2]。在老年病學(xué)領(lǐng)域，衰弱通常定義為“生理功能儲(chǔ)備下降、對(duì)日常壓力脆弱性上升的臨床狀態(tài)”[3]。而在肝硬化領(lǐng)域，對(duì)其主要定義為機(jī)體功能下降，如指肌肉收縮功能下降[2]。營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱在肝硬化患者中的發(fā)生率分別為25.1%～65.5%和18%～43%，并與其生存質(zhì)量、不良臨床結(jié)局和預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。因此，及早發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷并積極治療營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱，有助于減少肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生、降低病死率，同時(shí)提高生存質(zhì)量。

1 流行病學(xué)

營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱是肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，營(yíng)養(yǎng)不良又作為進(jìn)一步導(dǎo)致肌肉量減少和功能紊亂的原因加重衰弱程度[2]。據(jù)文獻(xiàn)[4]報(bào)道，25.1%～65.5%的肝硬化患者會(huì)發(fā)展為蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良，并負(fù)面影響其生存率。一項(xiàng)源自意大利的前瞻性研究[6]發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh A、B及C級(jí)肝硬化患者蛋白質(zhì)-卡路里營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率分別為23%、44%及57%。衰弱在肝硬化患者中也較常見(jiàn)，并且隨著肝病嚴(yán)重程度的加重而增加[2]；由于所采用評(píng)估工具和截?cái)嘀档牟煌?，很難精確估算其患病率[7]。在門(mén)診，若以臨床衰弱量表(clinical frailty scale，CFS)>4來(lái)定義衰弱，肝硬化患者衰弱的患病率是18%[8]；在肝移植術(shù)前評(píng)估的患者中，若以Fried 衰弱指數(shù)(fried frailty index，F(xiàn)FI)≥3來(lái)定義衰弱，其患病率高達(dá)43%[9]。

2 肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱的病因及病理生理機(jī)制

2.1 營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生機(jī)制 眾多因素如微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入和吸收不足，宏量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入過(guò)量和消化吸收障礙，頻繁的禁食以及自身代謝狀態(tài)改變等，可導(dǎo)致肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良。

肝硬化患者因禁食、厭食、惡心、嘔吐和嗅覺(jué)味覺(jué)障礙，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)微量營(yíng)養(yǎng)素的攝入減少；由于小腸細(xì)菌過(guò)度滋生、腸道菌群移位及因慢性酒精性胰腺炎、膽汁淤積和藥物相關(guān)性腹瀉引起的胰腺分泌不足，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)微量營(yíng)養(yǎng)素的消化吸收障礙[2,10]。

糖、蛋白及脂肪等宏量營(yíng)養(yǎng)素代謝狀態(tài)改變是導(dǎo)致肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生和發(fā)展的重要機(jī)制[11]。肝硬化患者肝細(xì)胞儲(chǔ)存、合成和分解糖原的能力下降，蛋白質(zhì)作為替代原料進(jìn)行糖異生，這導(dǎo)致糖異生和蛋白質(zhì)分解增加、肝糖原分解減少，從而使得蛋白質(zhì)和脂肪儲(chǔ)備顯著耗竭[10]。因蛋白質(zhì)分解增加、合成減少以及血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比率(Fischer’s 比率)下降，導(dǎo)致蛋白質(zhì)和氨基酸代謝異常[12]。肝硬化患者發(fā)生脂肪吸收障礙的主要原因是門(mén)體分流和膽汁酸缺乏。門(mén)體分流導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)未經(jīng)吸收代謝便繞過(guò)肝臟[13-14]；膽汁生成能力下降和門(mén)體分流引起的膽汁酸缺乏，可影響乳糜微粒的形成和長(zhǎng)鏈脂肪酸的吸收[12]。

肝硬化患者因神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度激活，加速糖異生，使機(jī)體靜息能量消耗升高，處于高代謝狀態(tài)。而高代謝狀態(tài)引起的心輸出量增加、對(duì)微量和宏量營(yíng)養(yǎng)素的利用增加，也引起對(duì)蛋白質(zhì)的需求和消耗增加[10]。

2.2 衰弱的病因及發(fā)病機(jī)制 多種因素和生理功能紊亂共同導(dǎo)致衰弱，主要包括：(1)營(yíng)養(yǎng)不良；(2)肝硬化相關(guān)因素；(3)其他系統(tǒng)相關(guān)因素；(4)缺乏體能鍛煉；(5)環(huán)境/組織因素[2]。

肝硬化患者普遍存在維生素D缺乏，而維生素D缺乏與肌肉收縮功能受損有關(guān)[15]，這導(dǎo)致在營(yíng)養(yǎng)不良的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步促使衰弱的發(fā)生與發(fā)展。鋅是尿素循環(huán)中的一個(gè)輔助因子，它的缺乏也與肝硬化患者衰弱的發(fā)生有關(guān)[2]。

在肝硬化相關(guān)因素中，分解代謝狀態(tài)改變使蛋白質(zhì)代謝改變、支鏈氨基酸水平下降，引起肌肉分解加速[10]。肝硬化患者氨基酸清除受損，使血氨濃度增加，繼而對(duì)肌肉產(chǎn)生病理作用[2]。門(mén)靜脈高壓的并發(fā)癥如腹水等，導(dǎo)致厭食、早飽、靜息能量消耗的增加，以及體育鍛煉受限[16-17]，從而進(jìn)一步加重肌肉功能紊亂。肝硬化循環(huán)血中睪酮水平的下降，以及生長(zhǎng)激素分泌和敏感性的改變，進(jìn)一步導(dǎo)致了“肝臟-肌肉軸”之間的介質(zhì)異常[2]。

慢性系統(tǒng)性炎癥可通過(guò)減少肌肉蛋白合成和增加蛋白質(zhì)降解而加重衰弱，同時(shí)促進(jìn)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[18-19]。肥胖的肝硬化患者可伴有肌肉量明顯下降，隨著肥胖相關(guān)肝病患病率的升高，其與衰弱間的相關(guān)性也升高[2]。缺乏體育鍛煉、久坐和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素(如健康認(rèn)知能力、經(jīng)濟(jì)壓力和食物安全穩(wěn)定性)與衰弱及病死率相關(guān)[20]。

3 營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱的評(píng)估方法

3.1 營(yíng)養(yǎng)不良的評(píng)估方法 人體測(cè)量指標(biāo)，主要包括BMI、上臂肌圍(mid-arm muscle circumference,MAMC)、上臂圍(arm circumference,AC)及肱三頭肌皮褶厚度(triceps skinfold,TSF)等。BMI是評(píng)估營(yíng)養(yǎng)不良的重要指標(biāo)且是最直接的指標(biāo)[21]，但由于很難準(zhǔn)確評(píng)估存在液體負(fù)荷患者的干體質(zhì)量，因此BMI結(jié)果存在一定誤差。MAMC、AC、TSF是反映肝硬化患者脂肪和肌肉儲(chǔ)存情況的指標(biāo)。因體液潴留時(shí)較少累及上肢，故TSF不受外周體液積聚和腹水的影響，是比較可靠的測(cè)量指標(biāo)。MAMC=AC-3.14×TSF，其亦不受體液潴留影響，對(duì)肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良有良好的評(píng)價(jià)結(jié)果。二者最大的影響因素可能是測(cè)量?jī)x器的誤差，但這種誤差幾乎可以忽略[22]。

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，主要包括Alb、轉(zhuǎn)鐵蛋白、肌酐身高指數(shù)及免疫相關(guān)指標(biāo)(如CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+)。有學(xué)者認(rèn)為，Alb只能反映肝功能，并不能代表營(yíng)養(yǎng)狀況[23]。肌酐身高指數(shù)是反映肌肉蛋白質(zhì)儲(chǔ)備的指標(biāo)，可用于評(píng)估肌肉消耗，但其易受飲食、腎功能等因素的影響[24]。而免疫相關(guān)指標(biāo)，易受肝功能不全、脾功能亢進(jìn)等因素影響，從而影響其靈敏度、準(zhǔn)確度[25]。

量表類(lèi)綜合營(yíng)養(yǎng)評(píng)估工具，主要包括主觀(guān)全面評(píng)估工具(SGA)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具2002(NRS-2002)及英國(guó)皇家自由醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)優(yōu)先排序工具(RFH-NPT)。SGA包含詢(xún)問(wèn)患者相關(guān)病史、臨床主觀(guān)體格檢查等主觀(guān)指標(biāo)較多，缺乏客觀(guān)指標(biāo)等相關(guān)依據(jù)，因此其臨床應(yīng)用價(jià)值有限[26]。NRS-2002對(duì)長(zhǎng)期臥床、意識(shí)不清、存在嚴(yán)重液體負(fù)荷的患者，應(yīng)用也受到限制[27]。

RFH-NPT作為與肝硬化營(yíng)養(yǎng)不良聯(lián)系最密切的工具[2]，其評(píng)分基于：(1)有無(wú)急性肝炎或是否需腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持；(2)是否有低BMI、無(wú)法解釋的體質(zhì)量下降、保持自愿的營(yíng)養(yǎng)攝入；(3)液體負(fù)荷過(guò)重是否影響進(jìn)食。RFH-NPT將患者分為低、中、高3個(gè)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，其評(píng)分的改善與生存率改善相關(guān)[28]。RFH-NPT對(duì)于肝硬化早期患者營(yíng)養(yǎng)不良有較好的評(píng)估能力，也是肝硬化患者病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但對(duì)肝移植術(shù)后的評(píng)估能力尚需進(jìn)一步研究[28-29]。

3.2 衰弱的評(píng)估方法 主要包括：CFS、FFI、肝臟衰弱指數(shù)(liver frailty index,LFI)、卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(karnofsky performance status，KPS)和日常生活活動(dòng)能力(activities of daily living，ADL)。

有研究[30]表明，與LFI<4.5分的患者相比，LFI≥4.5分的患者在肝移植術(shù)后更容易出現(xiàn)急性免疫排斥反應(yīng)，因此LFI在肝移植術(shù)后管理中有一定指導(dǎo)意義。根據(jù)CFS量表，可簡(jiǎn)單快速地將患者分為9個(gè)等級(jí)，1級(jí)為非常健康，>4級(jí)為衰弱，5級(jí)為輕度衰弱，9級(jí)為臨終狀態(tài)(終末期疾病)[2]。FFI由5個(gè)部分組成：體質(zhì)量下降、疲勞、行走緩慢、抓握力下降和少體育鍛煉；該方法易受液體負(fù)荷增多及主觀(guān)意識(shí)(特別是肝性腦病時(shí))等影響[31]。

KPS和ADL突出強(qiáng)調(diào)在伴有急性肝硬化并發(fā)癥患者中對(duì)衰弱評(píng)估的價(jià)值，有較高的預(yù)后價(jià)值。根據(jù)KPS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，10～40、50～70和80～100分別對(duì)應(yīng)低、中和高功能狀態(tài)。KPS和LFI是評(píng)估肝硬化患者縱向評(píng)估與臨床結(jié)局之間相關(guān)性的唯一工具。當(dāng)使用ADL來(lái)評(píng)估時(shí)，合并肝性腦病的肝硬化患者衰弱的發(fā)病率高達(dá)38%[2]。

4 肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱的臨床干預(yù)

應(yīng)在肝硬化病因及相關(guān)并發(fā)癥治療的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)狀況的監(jiān)測(cè)和評(píng)估，并及時(shí)進(jìn)行綜合干預(yù)。

4.1 營(yíng)養(yǎng)干預(yù) 肝硬化患者應(yīng)盡可能從不同來(lái)源獲取蛋白質(zhì)，包括蔬菜和奶制品。原則上，慢性肝病患者能量攝入應(yīng)至少每日35 kcal/kg；BMI 30～40 kg/m2的患者，則每日25～35 kcal/kg；BMI ≥40 kg/m2的患者，則每日20～25 kcal/kg[2,32]。成年肝硬化患者每日蛋白攝入量應(yīng)在1.2～1.5 g/kg，對(duì)于危重癥肝硬化患者推薦每日1.2～2.0 g/kg，這個(gè)劑量并不會(huì)加重肝性腦病[2]。一項(xiàng)薈萃分析[33]表明，對(duì)于肝硬化合并肝性腦病的患者來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充支鏈氨基酸并不會(huì)改善其病死率、生活質(zhì)量和營(yíng)養(yǎng)狀況。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)建議，肝硬化患者應(yīng)早吃早餐和/或晚吃晚飯，白天清醒時(shí)攝取營(yíng)養(yǎng)最多間隔3～4 h，對(duì)于合并肝性腦病的肝硬化患者，其蛋白攝入量不應(yīng)被限制[2]。

4.2 肝硬化相關(guān)并發(fā)癥干預(yù) 當(dāng)肝硬化患者合并肝性腦病時(shí)，常出現(xiàn)厭食、體育鍛煉減少以及頻繁住院的情況，合并腹水時(shí)，常出現(xiàn)早飽、厭食以及體育鍛煉受限等情況，因此治療肝硬化相關(guān)并發(fā)癥亦可改善患者營(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)一步改善衰弱狀態(tài)[2]。一項(xiàng)動(dòng)物研究[34]表明，利福昔明聯(lián)合L-鳥(niǎo)氨酸-L-天冬氨酸，可降低血漿和肌肉中氨的濃度，并提高肌肉質(zhì)量和功能。腹腔穿刺術(shù)也許可改善厭食、早飽及活動(dòng)受限的癥狀。目前僅有一篇報(bào)道[35]提出袢利尿劑會(huì)導(dǎo)致肝硬化并腹水患者肌肉含量下降，該結(jié)論尚需進(jìn)一步探討。肝移植術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)，也許對(duì)改善衰弱提供間接益處[2]。

4.3 體育鍛煉 增加體育鍛煉可提升肝硬化患者的肌肉收縮功能、肌肉質(zhì)量、心肺功能和生活質(zhì)量。針對(duì)肝硬化患者的體育鍛煉的干預(yù)，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)提出3個(gè)基本原則：(1)使用標(biāo)準(zhǔn)工具評(píng)估衰弱和少肌癥；(2)有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)相結(jié)合；(3)基于體能評(píng)估和再評(píng)估的個(gè)性化推薦方案[2]。在一項(xiàng)對(duì)等待肝移植候選人和陪護(hù)者的研究中，只有60%的患者和陪護(hù)者記得醫(yī)生曾鼓勵(lì)鍛煉[2]，這表明醫(yī)患之間可能沒(méi)有針對(duì)體育鍛煉的益處進(jìn)行充分的溝通，因此應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)患在這方面的溝通。

4.4 藥物治療 睪酮替代治療可增加肝硬化患者的肌肉質(zhì)量、葡萄糖代謝以及降低其脂肪含量[36]。睪酮對(duì)肌肉的正面影響可能與其抑制肌細(xì)胞凋亡和降低肌肉生長(zhǎng)抑制素的產(chǎn)生有關(guān)[37]。但外源補(bǔ)充睪酮與肝細(xì)胞癌和血栓生成風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)，長(zhǎng)期使用還可能增加前列腺癌、紅細(xì)胞增多癥和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[38]，因此睪酮替代治療可能適用于部分男性肝硬化患者，同時(shí)需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-收益的個(gè)體化分析。

5 總結(jié)

綜上所述，營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱是相互聯(lián)系的和多維度的問(wèn)題，是肝硬化患者常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)與機(jī)能相關(guān)的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量、臨床結(jié)局和預(yù)后。因此應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確評(píng)估并積極治療。應(yīng)在積極治療肝硬化病因及其并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)及對(duì)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥干預(yù)、適當(dāng)增加運(yùn)動(dòng)；睪酮替代治療的臨床療效值得進(jìn)一步深入研究。

利益沖突說(shuō)明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張一駿負(fù)責(zé)撰寫(xiě)文章；張茜參與修改文章內(nèi)容；羅新華參與文章的最終定稿。