韓 瑞, 張繚云
山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 感染病科, 太原 030001
隱源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis,CC)由于病因不詳,無法針對(duì)病因進(jìn)行治療,直接影響患者的預(yù)后。近年來,隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)、檢測(cè)手段和臨床水平的進(jìn)步,對(duì)CC的認(rèn)識(shí)和診斷思路也取得了積極進(jìn)展,現(xiàn)分述如下。
1.1 CC的病因 導(dǎo)致肝硬化的病因有10余種,我國(guó)目前仍以HBV為主;在歐美國(guó)家,酒精及HCV為多見病因;在日本部分地區(qū),酒精性肝病或CC是導(dǎo)致肝硬化的主要原因[1]。據(jù)報(bào)道[2],我國(guó)南方地區(qū)8080例住院肝硬化患者中,CC占2.93%;針對(duì)我國(guó)溫嶺地區(qū)2041例肝硬化患者病因的研究[3]發(fā)現(xiàn),CC患者55例,占2.69%。
根據(jù)患者的臨床特征,有針對(duì)性地開展血液檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查及基因檢測(cè)等,多數(shù)CC最終能夠得以確診,病因大多為肝炎病毒感染、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)、自身免疫性疾病、藥物或化學(xué)毒物、膽汁淤積、循環(huán)障礙、寄生蟲感染、遺傳和代謝性疾病等[4]。國(guó)外研究[5-6]發(fā)現(xiàn)NAFLD是CC的最主要病因之一。美國(guó)一項(xiàng)研究[7]調(diào)查了多種族隊(duì)列中非裔美國(guó)人、夏威夷原住民、日裔美國(guó)人、拉丁裔和白人中慢性肝病和肝硬化的患病率,NAFLD是整個(gè)隊(duì)列中最常見的CC病因。日本一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究[1]顯示,100例CC患者中NAFLD約占50%,且占比呈上升趨勢(shì)。另有研究[8]表明,非肝硬化門靜脈高壓由于病因眾多且多變,往往被納入CC。為了確定與代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病的診斷,國(guó)際專家建議將NAFLD重新命名為MAFLD,新定義建議脂肪變性程度較低或無法檢測(cè)到的肝硬化患者不再歸類為CC,如果符合MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)被視為MAFLD相關(guān)肝硬化[9]。
總體上,不同國(guó)家、不同地區(qū)CC病因構(gòu)成以NAFLD/MAFLD為主,其他因素仍待進(jìn)一步研究。
1.2 CC的臨床特征 CC的概念已經(jīng)存在了幾十年,隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和致病機(jī)制的闡明,其臨床特征也不斷發(fā)生變化[10]。
1.2.1 成人CC的臨床特征 NAFLD曾被認(rèn)為是最有可能導(dǎo)致不明原因肝硬化的原因[11]。NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn),因此通常與其他疾病有關(guān),即2型糖尿病、高血壓、血脂異常,甚至冠心病。因此,CC被預(yù)計(jì)可能有更高的發(fā)病率,甚至肝外并發(fā)癥相關(guān)病死率,但目前尚未得到證實(shí)。馬來西亞的一項(xiàng)為期5年的回顧性隊(duì)列研究[12]比較了CC和非CC的臨床結(jié)果,與非CC相比,CC患者在初診時(shí)年齡較大,女性較多,病情嚴(yán)重程度較輕,代謝綜合征患病率較高,包括代謝綜合征的各種疾病成分,如2型糖尿病、高脂血癥和高血壓。美國(guó)一項(xiàng)研究[13]顯示,與HCV相關(guān)肝硬化患者相比,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相關(guān)肝硬化和CC患者年齡更大,女性更多,BMI更高,糖尿病和高血壓的患病率更高,但兩組的MELD評(píng)分相似。美國(guó)另一項(xiàng)研究[14]比較了CC患者和病例對(duì)照組中糖尿病和肥胖癥的患病率,與年齡和性別匹配的病例對(duì)照組相比,CC患者的肥胖和糖尿病患病率更高。在一項(xiàng)墨西哥梅斯蒂索混血人群134例CC患者的病例對(duì)照研究[15]中,CC組代謝綜合征、肥胖和2型糖尿病患病率高于疾病對(duì)照組(包括81例慢性丙型肝炎患者,33例酗酒患者和20例自身免疫性肝病患者);在性別、年齡或肝功能檢查方面,兩組無顯著差異;CC患者組代謝綜合征、肥胖和2型糖尿病患病率高于其他原因繼發(fā)肝硬化患者。此外,與其他原因繼發(fā)肝硬化患者相比,CC組高尿酸血癥患病率更高。意大利一項(xiàng)超過42個(gè)月的隨訪研究[15]評(píng)估了CC與年齡和Child-Pugh分級(jí)相匹配的HCV相關(guān)肝硬化的特征和結(jié)果,確診時(shí)CC的中位年齡為66歲,Child-Pugh A、B、C級(jí)分別為47%、31%和22%;CC患者中代謝綜合征、超重/肥胖、高BMI、糖代謝異常、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥、心血管疾病、肝外癌、膽結(jié)石患病率較高。以上研究結(jié)果均支持NAFLD可能是某些CC患者病因的假設(shè)。
但也有數(shù)據(jù)[16]表明,CC和NASH在風(fēng)險(xiǎn)角度上是不同的,不能假設(shè)目前被診斷為CC的患者是從NASH進(jìn)化而來的。此外,不能假設(shè)肥胖或2型糖尿病合并CC的患者存在NASH相關(guān)肝硬化。另有研究發(fā)現(xiàn),一些罕為人知的情況也與CC的發(fā)展有關(guān),例如,CC可見于被稱為線粒體病的原發(fā)性神經(jīng)肌肉疾病組[17];家族性地中海熱也被報(bào)道與CC有關(guān)[18];CC可見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡,推測(cè)與自身免疫過程有關(guān)[19];CC更罕見合并阿爾斯特倫綜合征[20-21]。因此,與非CC患者相比,臨床上成人CC患者多為年齡較大的女性,合并癥患病率也更高。綜合上述研究結(jié)果,CC患者的合并癥可能包括代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖和高脂血癥,高尿酸血癥是否為CC患者的合并癥仍有待進(jìn)一步研究。此外,CC也可見于某些罕見病。
1.2.2 兒童和青少年CC的臨床特征 肝硬化在兒科人群中較少見,兒童肝硬化的病因與成人不同。據(jù)估計(jì),5%~15%的兒童肝硬化病例被歸類為CC[22]。肝豆?fàn)詈俗冃?、膽道閉鎖、CC和自身免疫性肝炎是兒童肝硬化最常見的原因,其他少見的原因包括酪氨酸血癥、糖原儲(chǔ)存疾病、囊性纖維化、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥和心臟病因等[23]。兒童和青少年的肝硬化癥狀、并發(fā)癥與成人相似,最常見的臨床表現(xiàn)是黃疸(67.9%)、腹水(44.3%),常見并發(fā)癥包括食管胃底靜脈曲張出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎。然而,兒科患者肝硬化的首發(fā)癥狀往往是體質(zhì)量增長(zhǎng)較慢[24]。針對(duì)兒童CC潛在病因的研究較少,肝豆?fàn)詈俗冃?、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、乳糜瀉和溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥是許多已知病因中的一部分,該人群在接受高通量基因檢測(cè)前均被歸類為CC[22,25-27]。
1.3 CC的臨床結(jié)局 據(jù)報(bào)道[28-29],CC占終末期肝病患者的3%~31%。CC占肝移植患者的7%~14%,是原位肝移植的常見5種適應(yīng)證之一[30]。
馬來西亞的一項(xiàng)研究[31]顯示,在疾病早期,與非CC患者相比,CC患者的住院時(shí)間較長(zhǎng),可能與CC非肝臟相關(guān)的發(fā)病率有關(guān),導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)的非肝臟相關(guān)疾病可能包括中風(fēng)和心血管疾病,這兩種疾病都與NAFLD相關(guān)。由于CC患者合并疾病的比例更高,治療相關(guān)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大,患者接受肝移植的依從性更低。然而,CC患者的存活率與非CC患者相比無顯著差異[12]。隨著臨床認(rèn)識(shí)的不斷提升,在既往10年中,美國(guó)地區(qū)NASH相關(guān)肝硬化作為肝移植的適應(yīng)證顯著增加,NASH相關(guān)肝硬化和CC已成為肝移植的第二常見適應(yīng)證[32]。由于NAFLD目前尚無特異性治療方法,因此NASH或進(jìn)展型NAFLD在不久的將來可能成為肝移植最常見的適應(yīng)證[33]。美國(guó)一項(xiàng)研究[13]表明,與HCV相關(guān)肝硬化患者相比,NASH相關(guān)肝硬化和CC患者以及低MELD評(píng)分患者的疾病進(jìn)展較慢,接受肝移植的可能性較小,死亡或因病情太重而被從肝移植等待名單中刪除的可能性更大。在NASH相關(guān)肝硬化和CC患者中,每年有2.7%發(fā)生肝細(xì)胞癌,而在HCV相關(guān)肝硬化患者中,該占比為4.7%。美國(guó)另一項(xiàng)大數(shù)據(jù)研究[34]中提出,盡管NASH和CC都是在代謝異常的背景下發(fā)生的,但CC的發(fā)病機(jī)制可能主要是由更強(qiáng)烈的纖維化過程而非炎癥過程推動(dòng)的。NASH和CC患者有相似的人口學(xué)特征,但CC患者有更活躍的纖維化和發(fā)生更高的肝臟相關(guān)臨床事件風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[35]發(fā)現(xiàn),酒精性肝硬化患者的總體長(zhǎng)期存活率與CC無明顯差異,二者中大多數(shù)死亡患者主要與肝病有關(guān),并可以根據(jù)確診時(shí)的年齡和Child-Pugh分級(jí)來預(yù)測(cè)。
可見,CC的結(jié)局多表現(xiàn)為疾病進(jìn)展較慢、合并癥比例高、住院時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大、接受肝移植的可能性小,CC患者有更高的肝臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但是CC患者與非CC患者之間的病死率無顯著差異。
CC至今尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),是經(jīng)廣泛的評(píng)估排除當(dāng)時(shí)已知或可識(shí)別的病因后做出的診斷。肝穿刺活組織檢查有助于CC患者病因的明確診斷[27]。研究[36]表明,5%~15%的NASH患者將在5~15年內(nèi)發(fā)展為肝硬化,流行病學(xué)數(shù)據(jù)支持NASH的進(jìn)展是肝硬化更常見的原因之一,在組織學(xué)上表現(xiàn)為非特異性,臨床上往往表現(xiàn)為“不明原因”[1]。NAFLD及NASH具有典型的組織學(xué)特征,包括肝細(xì)胞脂肪變性、氣球樣變性及Mallory-Denk小體形成,肝細(xì)胞損傷、小葉炎癥和/或竇周纖維化[37]。然而,這些組織學(xué)特征通常在進(jìn)展至肝硬化后消失,從而無法診斷肝硬化病因。因此,當(dāng)此類患者進(jìn)展至肝硬化時(shí),往往不可能準(zhǔn)確地做出NASH的診斷[14]。通常情況下,僅根據(jù)臨床特征診斷CC是不夠的,仍需要詳細(xì)的癥狀、體征和血清學(xué)指標(biāo)等臨床資料作為診斷依據(jù),盡管如此,仍然有少部分肝硬化患者病因不清。
有研究[38-39]報(bào)道,CC患者的肝組織學(xué)檢查未見有過度脂肪堆積(脂肪變性),缺少特征性組織學(xué)來區(qū)分肥胖和非肥胖的CC,可能是由于肝脂肪變通常隨著NASH進(jìn)展到肝硬化而消失。在NASH患者中,門靜脈血液分流、腸道吸收的脂肪向肝臟輸送減少、熱量攝入減少以及肝竇毛細(xì)血管化是脂肪變性隨著肝病進(jìn)展而消失的可能機(jī)制[14]。
美國(guó)一項(xiàng)研究[37]回顧了表現(xiàn)為肝硬化且缺少足夠的組織學(xué)特征來診斷NASH,但先前有組織學(xué)結(jié)果證實(shí)的非肝硬化NASH患者的活組織檢查結(jié)果,顯示大塊脂肪變性雖然在非肝硬化NASH標(biāo)本中均勻存在,但在晚期NASH相關(guān)肝硬化標(biāo)本中呈下降趨勢(shì),對(duì)晚期NASH相關(guān)肝硬化與病毒性肝炎相關(guān)肝硬化的鑒別診斷無益。然而,晚期NASH相關(guān)肝硬化中氣球樣細(xì)胞、Mallory-Denk小體和巨線粒體的存在以及凋亡小體的缺失與HCV相關(guān)肝硬化相比有顯著不同。其研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的組織學(xué)證據(jù)來支持NASH發(fā)展到晚期這一階段,NASH的診斷特征缺失導(dǎo)致組織學(xué)診斷為非特異性肝硬化,臨床診斷為CC,這是部分肝硬化不能明確病因的原因。提示有必要進(jìn)行進(jìn)一步的研究,以了解隨著疾病的進(jìn)展脂肪變性丟失的機(jī)制,并開發(fā)先前脂質(zhì)誘導(dǎo)的氧化損傷的其他組織學(xué)標(biāo)志物。
Nalbantoglu 等[40]回顧了病理學(xué)檢查在CC診斷中的作用,CC主要包括4種組織學(xué)類型:肝炎型、脂肪型、膽汁型和無模式。(1)肝炎型:部分CC明顯表現(xiàn)為慢性病毒性肝炎樣型,而病原學(xué)檢查結(jié)果為陰性。其組織學(xué)特征包括以匯管區(qū)為基礎(chǔ)的炎癥,有時(shí)伴有淋巴細(xì)胞聚集、膽管損傷、界面炎以及不同程度的小葉炎癥并伴有嗜酸性細(xì)胞壞死。隱匿性HBV、HCV、HEV感染、臨床無癥狀性自身免疫性肝炎、乳糜瀉、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、肝豆?fàn)詈俗冃院图易逍缘刂泻峋鶠樵撔偷目紤]因素。(2)脂肪型:隨著疾病的進(jìn)展,NASH的活動(dòng)性病變可能會(huì)消失,發(fā)生肝硬化后NAFLD的組織學(xué)變化可能很小或沒有,其組織學(xué)包括小簇脂肪、糖原核、氣球樣肝細(xì)胞和Mallory-Denk小體、巨線粒體以及肝細(xì)胞凋亡[35,41]。該型考慮因素還包括酒精性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃院腿苊阁w酸性脂肪酶缺乏癥。(3)膽汁型:一般來說,肝硬化的膽道類型主要以匯管區(qū)為基礎(chǔ),典型特征包括明顯的細(xì)膽管反應(yīng)伴隨炎癥,匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞內(nèi)膽鹽淤積在肝硬化結(jié)節(jié)周圍產(chǎn)生“暈征”效應(yīng)。該型最常見的病因包括原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎和膽道梗阻引起的繼發(fā)性膽汁性肝硬化。此外,臨床表現(xiàn)不典型的“抗線粒體抗體陰性原發(fā)性膽汁性膽管炎”或小膽管原發(fā)性硬化性膽管炎、膽汁酸合成缺陷也應(yīng)考慮在內(nèi)。(4)無模式:一些非特異性組織學(xué)特征包括小葉和間隔內(nèi)的輕度炎癥、糖原核、少量脂肪和輕度的細(xì)膽管反應(yīng),部分NASH、酒精性肝病和肝豆?fàn)詈俗冃钥赡鼙憩F(xiàn)為該型中的一種[35]。
總而言之,CC盡管臨床上病因不明,但組織學(xué)在某些情況下可以顯示出細(xì)微的特征,指向可能的病因。
隨著診斷技術(shù)的不斷提高,以往被認(rèn)為是CC的患者,其病因?qū)⒅饾u被明確。不同國(guó)家、地區(qū)、人群的CC病因構(gòu)成有所不同,成人CC患者多為年齡較大的女性,其合并癥患病率更高,合并癥可能包括代謝綜合征、2型糖尿病、肥胖和高脂血癥,高尿酸血癥是否為CC患者的合并癥仍有待進(jìn)一步研究。隨著MAFLD這一新概念被廣泛認(rèn)知并排除在CC之外,CC的病因排查需側(cè)重于某些罕見病。兒童肝硬化患者中,CC占5%~15%。CC的結(jié)局多表現(xiàn)為疾病進(jìn)展較慢、合并癥比例高、住院時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更大,CC患者有更高的肝臟并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。典型的CC包括4種病理組織類型,當(dāng)NASH患者出現(xiàn)晚期肝硬化時(shí),其典型的組織學(xué)特征也隨之消失,此時(shí)應(yīng)注意仔細(xì)詢問病史,謹(jǐn)慎診斷。確定CC的病因?qū)τ诰珳?zhǔn)治療十分重要,未來應(yīng)繼續(xù)探索其他迄今尚未認(rèn)識(shí)到的肝硬化原因。
利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:韓瑞負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查找,資料分析,撰寫論文;張繚云負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章,修改論文并最后定稿。