王 濤，曾海平，陳其城，蔣 志，肖英超，曹立幸，賴海標(biāo)，鐘 喨

當(dāng)前手術(shù)治療后為追求患者更好更快地恢復(fù)，在“快速康復(fù)外科理念”指導(dǎo)下，通過(guò)圍手術(shù)期階段包括手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后一系列有效措施的聯(lián)合應(yīng)用，可以促進(jìn)患者的快速康復(fù)。而這其中，術(shù)后胃腸動(dòng)力的康復(fù)是關(guān)鍵一環(huán)[1]。胃腸動(dòng)力障礙是圍手術(shù)期術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括惡心、嘔吐、腹脹等，直接關(guān)系患者的術(shù)后整體康復(fù)情況[2]。而Cajal間質(zhì)細(xì)胞（interstitial cells of Cajal，ICC）是胃腸運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞，也是各種調(diào)控因子干預(yù)平滑肌運(yùn)動(dòng)的重要靶點(diǎn)，主要接受興奮性神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)傳遞，以促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)[3]。由此看來(lái)，圍手術(shù)期術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙必然與ICC有著直接關(guān)系，并且作用機(jī)制與內(nèi)科胃腸功能障礙性疾病不完全相同。因此，探討ICC與圍手術(shù)期術(shù)后胃腸動(dòng)力的關(guān)系顯得很有意義。

1 圍手術(shù)期術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙

術(shù)后胃腸動(dòng)力恢復(fù)延遲可引起機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂并誘發(fā)相關(guān)并發(fā)癥。術(shù)后胃腸蠕動(dòng)改變或缺乏協(xié)調(diào)性，臨床可出現(xiàn)惡心、嘔吐，或陣發(fā)性腹痛、進(jìn)行性腹脹、無(wú)排氣排便等癥狀[4]。在禁食時(shí)，胃和小腸的蠕動(dòng)是緩慢的、不規(guī)律的收縮波，而進(jìn)食狀態(tài)是有力的、頻繁有規(guī)律的收縮波。如何在術(shù)后盡早恢復(fù)正?？诜嬍呈鞘中g(shù)患者快速康復(fù)計(jì)劃中的重要環(huán)節(jié)[5]。進(jìn)食障礙導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不足使機(jī)體免疫力下降也會(huì)影響術(shù)后整體康復(fù)。胃腸功能抑制時(shí)間越長(zhǎng)，胃腸運(yùn)動(dòng)減弱甚至消失，管腔內(nèi)積氣和積液越多，越容易引起腸管擴(kuò)張、菌群失調(diào)。輕者可引起腹脹、腹痛，甚至還可引起腸粘連、傷口愈合不良、傷口裂開、切口疝等并發(fā)癥[6]。行腹部手術(shù)后約有60%～70%發(fā)生腸粘連，是急慢性腸梗阻的主要原因[7]。

2 Cajal間質(zhì)細(xì)胞

ICC是由西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Cajal于1889年首次發(fā)現(xiàn)。ICC表現(xiàn)為特異性c-Kit免疫染色陽(yáng)性，多突起，核大，胞質(zhì)內(nèi)富含線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體及沿細(xì)胞膜核樣內(nèi)陷小窩。c-Kit是由c-Kit原癌基因編碼、ICC特異性表達(dá)的蛋白，介導(dǎo)干細(xì)胞生長(zhǎng)因子（stem cell factor, SCF）信號(hào)通路，調(diào)控ICC的增殖與發(fā)育。c-Kit是ICC存活、表型發(fā)育與維持功能所必需的[8]。c-Kit蛋白表達(dá)減少可使ICC數(shù)量減少，破壞腸神經(jīng)—SIP合胞體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，引起胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)功能障礙。其中腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元末端形成許多膨大的曲張?bào)w，與ICC和PDGFRα+細(xì)胞形成突觸樣結(jié)構(gòu)[9]。平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell，SMC）與ICC和PDGFRα+細(xì)胞間分別通過(guò)縫隙連接形成電偶聯(lián)，構(gòu)成了功能性合胞體，稱為SMC/ICC/PDGFRα+（SIP）合胞體[10]。腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元曲張?bào)w釋放的神經(jīng)遞質(zhì)擴(kuò)散到周圍，作用于SIP合胞體的三種細(xì)胞而發(fā)揮調(diào)控作用。

ICC是胃腸運(yùn)動(dòng)的起搏細(xì)胞，其自發(fā)產(chǎn)生的節(jié)律活動(dòng)驅(qū)動(dòng)SMC產(chǎn)生快波和慢波，引起平滑肌節(jié)律性運(yùn)動(dòng)。關(guān)于產(chǎn)生起搏電流的機(jī)制，有研究認(rèn)為1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上IP3R介導(dǎo)的ICC胞內(nèi)鈣震蕩，激活膜上鈣激活的氯離子通道ANO1，產(chǎn)生自發(fā)性瞬間內(nèi)向電流（STICs），引起ICC自發(fā)瞬間去極化（STD）[11]。STD激活T型電壓依賴性Ca2+通道（VDCC），進(jìn)入胞漿的Ca2+與質(zhì)膜其他區(qū)域同步釋放Ca2+，導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞膜上ANO1的開放，產(chǎn)生慢波電流。肌內(nèi)ICC（ICC-IM）和深肌叢ICC（ICC-DMP）網(wǎng)絡(luò)將慢波電流通過(guò)縫隙連接傳遞給SMC，使其發(fā)生去極化并產(chǎn)生慢波，激活平滑肌細(xì)胞膜上的L型電壓依賴性Ca2+通道，使Ca2+內(nèi)流誘發(fā)快波，引起平滑肌收縮[12]。ICC也是各種調(diào)控因子干預(yù)平滑肌運(yùn)動(dòng)的重要靶點(diǎn)，主要接受興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿（acetylcholine，ACh），促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)。此外，ICC還表達(dá)一氧化氮（nitric oxide，NO）—鳥苷酸環(huán)化酶（solubleguanylate cyclase，sGC），可介導(dǎo)NO激活的硝基能抑制性神經(jīng)通路[13]。因較早發(fā)現(xiàn)了ICC的特異性標(biāo)記c-Kit，其生理作用及產(chǎn)生機(jī)制的研究已比較清楚，尤其在關(guān)于內(nèi)科胃腸功能障礙性疾病方面已有大量的系統(tǒng)研究，但目前關(guān)于其在圍手術(shù)期術(shù)后胃腸動(dòng)力方面的研究和關(guān)注卻相對(duì)很少。

3 Cajal間質(zhì)細(xì)胞與圍手術(shù)期術(shù)后胃腸動(dòng)力的關(guān)系

ICC在胃腸運(yùn)動(dòng)調(diào)控中起著重要作用，在很多內(nèi)科胃腸功能障礙性疾病如慢性傳輸性便秘、糖尿病胃輕癱、腸梗阻等，均存在ICC數(shù)量和功能的異常改變[14-15]。但目前關(guān)于ICC在外科術(shù)后胃腸動(dòng)力方面的研究卻極少，與內(nèi)科胃腸功能障礙性疾病不同的是，外科的手術(shù)影響、麻醉因素等對(duì)ICC造成的破壞是明顯的關(guān)鍵點(diǎn)和區(qū)別點(diǎn)。

3.1 外科手術(shù)對(duì)ICC的影響 結(jié)合近20年的國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：在成年豚鼠斷腸吻合術(shù)后，ICC的數(shù)量減少，結(jié)構(gòu)萎縮，功能下降[16]。在行結(jié)腸吻合術(shù)的SD大鼠模型中，術(shù)后結(jié)腸組織中的ICC數(shù)量顯著下降，超微結(jié)構(gòu)損傷，與神經(jīng)纖維間的突觸樣連接缺如，間距增大，而在遠(yuǎn)離手術(shù)部位的胃起搏區(qū)ICC則無(wú)明顯變化；同時(shí)胃動(dòng)素水平也顯著下降，并存在明顯的炎癥反應(yīng)[17-18]。提示手術(shù)創(chuàng)傷可能引起神經(jīng)反射進(jìn)而降低胃動(dòng)素水平，并使胃動(dòng)素的起效途徑ICC遭到破壞，從而抑制胃腸動(dòng)力。另外，外科手術(shù)對(duì)腸道的操作，也會(huì)觸發(fā)肌層的炎癥反應(yīng)[19-20]，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β等的分泌，使組織進(jìn)入細(xì)胞炎癥期。有研究報(bào)道，小腸部分切除術(shù)后5 h，吻合口處的ICC超微結(jié)構(gòu)嚴(yán)重?fù)p傷，白細(xì)胞大量聚集；離吻合口距離越遠(yuǎn)，ICC超微結(jié)構(gòu)損傷程度越輕，肌層炎癥反應(yīng)也越輕[21]。術(shù)后腸梗阻（postoperative ileus，POI）是腹部手術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，它延緩了患者的術(shù)后康復(fù)速度，目前是臨床上比較棘手的難題之一。在SD大鼠的POI模型中，術(shù)后24 h小腸組織ICC特異性蛋白c-Kit表達(dá)變?nèi)?，且c-Kit陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量減少，分布稀疏，甚至缺失；小腸黏膜絨毛間質(zhì)充血水腫，廣泛炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。研究認(rèn)為POI患者胃腸道肌層的白細(xì)胞大量聚集和巨噬細(xì)胞的激活增加了誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，進(jìn)而引起NO的大量釋放[22]。而NO是已知重要的腸神經(jīng)抑制性遞質(zhì)，其主要作用靶點(diǎn)是sGC，能夠抑制平滑肌興奮，導(dǎo)致胃腸道平滑肌松弛，動(dòng)力減弱[23]。NO發(fā)揮抑制性作用的主要靶點(diǎn)是ICC[24]，提示手術(shù)后大量的炎癥反應(yīng)會(huì)增加NO的表達(dá)，通過(guò)ICC介導(dǎo)NO激活的硝基能抑制性神經(jīng)通路抑制平滑肌興奮，從而抑制胃腸動(dòng)力。最近的研究在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)術(shù)后過(guò)量產(chǎn)生的NO會(huì)破壞ICC的慢波電位、影響ICC的起搏活性，進(jìn)而抑制術(shù)后胃腸道運(yùn)動(dòng)[25]。先前有研究者對(duì)野生型成年BALB/c小鼠進(jìn)行腸道手術(shù)后，發(fā)現(xiàn)離手術(shù)吻合口5 cm處的ICC數(shù)量和起搏活性顯著降低，但I(xiàn)CC網(wǎng)絡(luò)和起搏活性在iNOS-/-小鼠中受到了保護(hù)；在術(shù)前應(yīng)用iNOS抑制劑治療的小鼠中，其起搏活性僅在手術(shù)吻合口部位受到了抑制；而利用COX-2基因敲除小鼠研究也表明COX-2的缺乏能夠減輕術(shù)后起搏活性的抑制；在沒(méi)有來(lái)自iNOS誘導(dǎo)NO大量釋放的情況下，對(duì)ICC和起搏活性的損害會(huì)大大減輕[26]。此外，有研究者通過(guò)POI模型小鼠發(fā)現(xiàn)，胃腸道手術(shù)期間引起巨噬細(xì)胞釋放的IL-6能夠上調(diào)miR-19a，從而下調(diào)ICC中c-Kit蛋白的表達(dá)，并抑制ANO1離子通道開放，最終導(dǎo)致POI的發(fā)生[27]。他們隨后的研究還發(fā)現(xiàn)，在POI模型大鼠結(jié)腸組織中，c-Kit mRNA和其蛋白的表達(dá)量以及內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）mRNA的表達(dá)水平均降低，而miR-222的表達(dá)水平升高；miR-222與c-Kit的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)[28]。

3.2 麻醉劑對(duì)ICC的影響 術(shù)后胃腸動(dòng)力障礙是硬膜外應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外輸注嗎啡鎮(zhèn)痛可抑制家兔的胃腸運(yùn)動(dòng)功能，其作用機(jī)制與降低近端結(jié)腸的ICC數(shù)量有關(guān)；而小劑量的納洛酮可能逆轉(zhuǎn)嗎啡誘導(dǎo)的ICC變化，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果并降低不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[29-30]。還有研究表明，嗎啡誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸慢傳輸運(yùn)動(dòng)的機(jī)制與近端結(jié)腸ICC數(shù)量減少有關(guān)，并且納洛酮可阻斷ICC特異性蛋白c-Kit的mRNA和蛋白表達(dá)，進(jìn)而改善家兔的腸運(yùn)動(dòng)功能[31-32]。

4 小結(jié)

目前，ICC在圍手術(shù)期術(shù)后胃腸動(dòng)力方面的研究極少，與其在內(nèi)科胃腸功能障礙性疾病的作用機(jī)制不完全相同。其中最主要的區(qū)別是手術(shù)帶來(lái)的影響，以及多種麻醉劑對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的抑制等因素。綜合已有的研究來(lái)看，外科手術(shù)和麻醉等因素主要通過(guò)以下3個(gè)方面影響ICC的作用抑制胃腸動(dòng)力：1）手術(shù)和麻醉能引起術(shù)后神經(jīng)反射，降低包括促動(dòng)力作用的胃動(dòng)素等胃腸道激素的水平，而ICC通常是這些神經(jīng)激素的終末作用靶點(diǎn)；2）手術(shù)操作刺激觸發(fā)短期內(nèi)胃腸道肌層大量的炎癥反應(yīng)，使包括iNOS和NO等物質(zhì)大量釋放，通過(guò)ICC介導(dǎo)NO激活的硝基能抑制性神經(jīng)通路等抑制平滑肌興奮；3）手術(shù)會(huì)使ICC本身受到大量破壞，導(dǎo)致其數(shù)量減少、結(jié)構(gòu)損傷以及功能下降等。但手術(shù)和麻醉等因素帶來(lái)的影響和具體作用機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究。另外，由于外科疾病研究的局限性，一般很難獲得術(shù)后短期內(nèi)的臨床樣本，所以目前ICC在外科術(shù)后胃腸動(dòng)力方面的研究仍主要集中于動(dòng)物模型水平上的研究，這可能也是目前研究開展較少的原因之一。相信隨著研究技術(shù)的不斷提高，未來(lái)這一現(xiàn)象會(huì)逐漸得到改觀。