李愛琴，金星，任鑫，黃宗衛(wèi)

（開封市中心醫(yī)院，河南 開封 475000）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）為2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）最常見的慢性并發(fā)癥之一，本病以四肢麻木、刺痛等肢體感覺異常為主要臨床表現(xiàn)，是T2DM 患者致殘的主要原因，可對患者的生活質(zhì)量造成嚴重的影響［1］。根據(jù)DPN 患者的臨床癥狀，本病當屬“消渴”“血痹”“脈痹”的范疇，《臨證指南醫(yī)案》對于本病病機已有論述，認為本病“經(jīng)年宿病，病必在絡(luò)；久痛必入絡(luò)，氣血不行；絡(luò)脈瘀閉，不通則痛”。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中醫(yī)藥辨證治療DPN，能提高臨床治療效果［2-3］。筆者自擬溫經(jīng)活血方應(yīng)用于氣虛血瘀型DPN 患者的治療中，并觀察其對微循環(huán)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取開封市中心醫(yī)院2019年10月—2021年12月收治的120 例符合納入標準的氣虛血瘀型DPN 患者。依據(jù)隨機數(shù)字表將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各60 例。對照組中男38 例，女22 例；年齡（50.98±5.22）歲；T2DM 病程（6.90±3.26）年；DPN 病程（7.23±3.85）個月；空腹血糖（6.23±0.64）mmol/L；餐后2 h血糖（10.34 ± 0.97）mmol/L；糖化血紅蛋白（7.12 ±0.92）%；體質(zhì)量指數(shù)（24.58 ± 1.29）kg/m2。觀察組中男34 例，女26 例；年齡（50.41 ± 5.59）歲；T2DM 病程（6.36 ± 2.17）年；DPN 病程（6.30 ± 2.78）個月；空腹血糖（6.17 ± 0.84）mmol/L；餐后2 h 血糖（10.65 ±0.93）mmol/L；糖化血紅蛋白（7.24±0.76）%；體質(zhì)量指數(shù)（24.88±1.10）kg/m2。兩組患者基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)開封市中心醫(yī)院倫理委員會審核并批準，批準號：2019ks003-01。

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫(yī)診斷標準

符合《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016 版）》［4］中DPN 氣虛血瘀證的診斷標準。肢體無力麻木如有蟻行，肢末時痛，多呈刺痛，下肢為主，入夜痛甚，神疲倦怠，氣短懶言，動輒汗出，腹瀉或便秘；舌質(zhì)淡暗，或有瘀點，苔薄白，脈細澀。

1.2.2 西醫(yī)診斷標準

符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）》［5］中DPN 的診斷標準。明確的糖尿病病史；診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；雙側(cè)遠端對稱性肢體疼痛、麻木、感覺異常。

1.3 納入標準

①符合中、西醫(yī)診斷標準；②年齡18 ～60歲；③簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①診斷為1型糖尿病者；②合并2型糖尿病急性并發(fā)癥者；③存在除周圍神經(jīng)病變外其他2 型糖尿病慢性并發(fā)癥者；④神經(jīng)病變?yōu)槠渌∫蛞鹫?，如嚴重動靜脈血管性病變、維生素B12 缺乏、感染、藥物引起的神經(jīng)毒性作用以及腎功能不全引起的神經(jīng)損傷；⑤存在心腦血管疾病及肺部疾病者；⑥存在免疫系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤者；⑦近3 個月已接受營養(yǎng)周圍神經(jīng)藥物治療者；⑧對治療藥物存在過敏者。

1.5 治療方法

所有患者入組后均給予基礎(chǔ)治療。糖尿病飲食，指導(dǎo)患者適當運動，并給予阿卡波糖片、二甲雙胍片口服及胰島素皮下注射以降糖治療，治療過程中監(jiān)測血糖，并根據(jù)血糖水平及時調(diào)整降糖藥物治療方案。

1.5.1 對照組

給予甲鈷胺片（中國衛(wèi)材藥業(yè)有限公司，國藥準字H20030812）口服，每次0.5 g，每日3 次口服。治療時間為12周。

1.5.2 觀察組

在對照組基礎(chǔ)上給予自擬溫經(jīng)活血方口服。組方：黃芪30 g，白芍、熟地黃各15 g，桂枝、當歸、桃仁、紅花、川芎、生姜各10 g，大棗6 g。隨癥加減：上肢麻木重者加桑枝15 g，僵蠶6 g；下肢麻木重者加懷牛膝15 g，僵蠶6 g；四肢疼痛重者加延胡索10 g，地龍、全蝎各6 g；肢體灼熱者加麥冬10 g，知母6 g；心煩失眠重者加酸棗仁20 g，麥冬10 g。每日1劑，水煎300 mL，每次150 mL，分早晚兩次溫服。治療時間為12周。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評分

分別于治療前和治療4、8、12 周后，應(yīng)用中醫(yī)癥狀量化積分量表及多倫多臨床評分系統(tǒng)（toronto clinical scoring system，TCSS）對患者的臨床癥狀進行評價，分析治療過程中的中醫(yī)癥狀量化積分及TCSS 評分變化情況。中醫(yī)癥狀量化積分量表參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定，觀察兩組患者口渴喜飲、多食易饑、小便頻多、肢體麻木、肢體疼痛、心煩失眠及手足心熱的臨床癥狀，嚴重計3 分，中等計2 分，輕微計1 分，無癥狀計0 分。TCSS 評分量表包括癥狀評分、反射評分及感覺檢測評分3 項，總分0 ～19 分，分數(shù)越高表示神經(jīng)損傷越嚴重。

1.6.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

分別于患者治療前和治療4、8、12 周后，應(yīng)用邁康M-800C肌電圖儀對正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的運動及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度進行檢測，分析兩組治療過程中各條神經(jīng)運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）變化情況并進行評價。

1.6.3 微循環(huán)及氧化應(yīng)激因子水平

分別于患者治療前和治療4、8、12 周后，應(yīng)用邁瑞DC-8EXP彩超診斷儀對足背動脈內(nèi)徑及足背動脈流速進行檢查，分析兩組患者治療過程中足背動脈內(nèi)徑及足背動脈流速變化情況。同時抽取空腹靜脈血，應(yīng)用放射免疫法對血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血清血栓素A2水平進行測定，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對血清丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及總抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）進行測定，分析兩組治療過程中ET-1、血栓素A2、SOD、MDA及T-AOC水平變化情況。

1.6.4 不良反應(yīng)

對比兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1.7 臨床療效判定標準

參考《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標準》［6］制定。痊愈：癥狀、體征消失，中醫(yī)癥狀量化積分減少≥90%；顯效：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，70% ≤中醫(yī)癥狀量化積分減少＜90%；有效：癥狀、體征好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)癥狀量化積分減少＜70%；無效：癥狀無改善，中醫(yī)癥狀量化積分減少＜30%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。以均數(shù)±標準差（±s）表示計量數(shù)據(jù)，采用t檢驗進行組間差異分析，以重復(fù)測量方差分析行組內(nèi)變化分析；以［例（%）］表示計數(shù)數(shù)據(jù)，采用卡方檢驗行組間差異分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評分比較

治療過程中，兩組患者中醫(yī)癥狀量化積分及TCSS評分均呈降低趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療8周及12周后，觀察組中醫(yī)癥狀量化積分及TCSS評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者不同時間點中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評分比較（±s，分）

表1 兩組患者不同時間點中醫(yī)癥狀量化積分和TCSS評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組同時間點比較，bP ＜0.05。

TCSS評分12.62±2.82 11.12±2.84 8.37±2.48b 5.03±2.41ab 12.70±3.26 11.28±3.27 9.75±3.20 7.00±2.51a組別觀察組例數(shù)60對照組60時間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后中醫(yī)癥狀量化積分15.07±2.89 13.20±2.22 6.95±2.24b 4.13±2.04ab 14.40±2.79 12.56±2.89 8.68±2.89 5.53±2.19a

2.2 兩組患者不同時間點運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療過程中，兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 水平均呈增快趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療8 周及12 周后，觀察組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者不同時間點MCV比較（±s，m/s）

表2 兩組患者不同時間點MCV比較（±s，m/s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組同時間點比較，bP ＜0.05。

腓腸神經(jīng)37.00±1.88 38.63±1.12 42.33±0.97b 44.89±0.76ab 37.42±1.33 38.54±1.57 39.39±1.25 41.90±0.89a組別觀察組例數(shù)60對照組60時間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后正中神經(jīng)37.40±0.95 38.07±0.91 39.64±1.73b 41.26±1.32ab 37.64±1.00 38.36±1.12 39.00±1.21 39.57±1.03a腓總神經(jīng)32.69±1.60 34.22±0.99 37.18±1.47b 38.20±1.37ab 32.95±1.12 33.95±0.99 35.05±0.86 36.47±0.80a

2.3 兩組患者不同時間點感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

治療過程中，兩組患者正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)SCV 水平均呈增快趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療8 周及12 周后，觀察組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)SCV 水平高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者不同時間點SCV比較（±s，m/s）

表3 兩組患者不同時間點SCV比較（±s，m/s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組同時間點比較，bP ＜0.05。

腓腸神經(jīng)31.59±0.32 32.58±0.20 36.11±0.24b 38.01±0.16ab 31.59±0.25 32.61±0.19 35.17±0.27 36.87±0.08a組別觀察組例數(shù)60對照組60時間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后正中神經(jīng)35.09±0.41 36.60±0.68 39.41±0.27b 41.28±1.00ab 35.17±0.50 36.67±0.59 38.17±0.44 39.65±0.57a腓總神經(jīng)26.41±0.52 28.28±0.31 30.88±0.26b 34.93±0.41ab 26.51±0.47 28.38±0.59 30.24±0.52 32.34±0.40a

2.4 兩組患者不同時間點微循環(huán)指標比較

治療過程中，兩組患者足背動脈內(nèi)徑及足背動脈流速均呈升高趨勢，ET-1 及血栓素A2 水平均呈降低趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療8 周及12周后，觀察組足背動脈內(nèi)徑及足背動脈流速高于對照組，ET-1 及血栓素A2 水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者不同時間點微循環(huán)指標比較（±s）

表4 兩組患者不同時間點微循環(huán)指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組同時間點比較，bP ＜0.05。

組別觀察組血栓素A2（ug/L）230.94±33.81 222.61±30.97 164.65±19.23b 144.78±17.33ab 233.61±40.66 217.47±15.29 173.13±20.19 156.81±24.43a例數(shù)60對照組60時間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后足背動脈內(nèi)徑（mm）1.53±0.14 1.56±0.13 1.66±0.13b 1.76±0.16ab 1.55±0.15 1.58±0.14 1.61±0.13 1.66±0.15a足背動脈流速（cm/s）24.73±1.17 25.34±1.27 31.09±1.52b 33.73±3.33ab 24.47±1.18 25.03±1.10 26.49±0.69 28.61±0.68a ET-1（ng/L）192.60±13.54 178.48±13.76 130.61±14.73b 95.64±10.17ab 194.11±15.75 176.05±15.29 146.40±14.89 125.81±14.99a

2.5 兩組患者不同時間點氧化應(yīng)激指標比較

治療過程中，兩組患者SOD 及T-AOC 水平均呈升高趨勢，MOD 水平均呈降低趨勢，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。在完成8 周及12 周治療后，觀察組SOD 及T-AOC 水平高于對照組，MOD 水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者不同時間點氧化應(yīng)激指標比較（±s）

表5 兩組患者不同時間點氧化應(yīng)激指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP ＜0.05；與對照組同時間點比較，bP ＜0.05。

SOD（U/g）61.57±3.28 63.18±1.66 73.44±2.83b 81.09±2.73ab 60.74±1.33 63.07±1.06 68.31±1.68 72.96±2.54a T-AOC（U/mL）8.82±1.99 9.28±2.10 11.02±1.80b 13.15±1.88ab 8.53±1.65 8.89±1.59 10.09±2.15 11.48±1.84a組別觀察組例數(shù)60對照組60時間治療前治療4周后治療8周后治療12周后治療前治療4周后治療8周后治療12周后MOD（μmol/L）21.57±1.79 20.59±2.04 15.63±2.94b 11.11±2.83ab 21.81±2.01 20.82±1.73 17.57±2.39 15.34±1.75a

2.6 兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組臨床痊愈7 例，顯效24 例，有效26例，無效3例；對照組臨床痊愈0 例，顯效18例，有效32 例，無效10 例；觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較

2.7 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組治療期間出現(xiàn)惡心5 例，腹瀉3 例，失眠2 例；對照組治療期間出現(xiàn)惡心4 例，腹瀉4 例，失眠1 例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

DPN 是以糖代謝紊亂為病理基礎(chǔ)的周圍神經(jīng)疾病，長期的糖代謝紊亂可誘發(fā)機體出現(xiàn)維生素缺乏、代謝障礙及微循環(huán)障礙，導(dǎo)致周圍神經(jīng)變性、神經(jīng)節(jié)段脫髓鞘、甚至軸索變性，最終導(dǎo)致DPN 的發(fā)生［7］。西醫(yī)治療可在一定程度上改善DPN 患者的臨床癥狀，但因DPN 的發(fā)病機制復(fù)雜，其治療效果存在一定的局限性［8］。

根據(jù)DPN 患者的臨床表現(xiàn)，可歸為“消渴”“痹癥”等范疇，《備急千金要方》云：“消渴之人……心煩熱，兩腳酸”，認為本病的發(fā)生與“氣血不榮四末”有關(guān)。DPN的病機主要為氣陰兩虛、血行不暢、血瘀內(nèi)生、閉阻絡(luò)脈，以致四末失養(yǎng)，不榮則痛，故發(fā)為肢體癢、麻、涼、痛等癥，本病當屬本虛標實之證，以氣血兩虛為本，以血瘀內(nèi)停為標，故治療中常以益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)為基本治療原則。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療方案可有效改善DPN患者的臨床癥狀與預(yù)后［9-10］。

本研究結(jié)果顯示，治療過程中，接受不同治療方案的兩組患者中醫(yī)癥狀量化積分、TCSS 評分、ET-1、血栓素A2 及MOD 均呈降低趨勢，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 及SCV 均呈增快趨勢，足背動脈內(nèi)徑、足背動脈流速、SOD 及T-AOC 均呈升高趨勢；且治療8 周及12 周后，觀察組中醫(yī)癥狀量化積分、TCSS 評分、ET-1、血栓素A2及MOD低于對照組，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、腓腸神經(jīng)MCV 及SCV 快于對照組，足背動脈內(nèi)徑、足背動脈流速、SOD 及T-AOC 均高于對照組?？梢?，在甲鈷胺片治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合自擬溫經(jīng)活血方可有效改善DPN 患者的病情、改善外周微循環(huán)障礙。SOD、T-AOC 及MOD 均為臨床評估氧化應(yīng)激程度的重要指標［11-12］，故自擬溫經(jīng)活血方治療DPN 的作用機制可能與調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。

溫經(jīng)活血方是黃芪桂枝五物湯與桃花四物湯的合方，其中以黃芪為君，以達益氣、健脾、補中、固表之效；臣以當歸、熟地黃、桂枝、白芍，當歸、熟地黃可益氣養(yǎng)血，助黃芪達補中益氣之功，桂枝可溫經(jīng)通脈，白芍可養(yǎng)陰生津、和絡(luò)止痛，桂枝與白芍合用，具調(diào)和營衛(wèi)之能，善療血痹；同時以生姜、桃仁、紅花、川芎為佐，生姜可佐助桂枝溫經(jīng)，桃仁、紅花、川芎可活血通絡(luò)，與生姜合用，可佐助桂枝溫經(jīng)活血通絡(luò)之效；最后以大棗為使，既具有補益氣血之效，又善調(diào)和諸藥。全方諸藥合用，可達益氣養(yǎng)血、溫陽助衛(wèi)、活血通絡(luò)之效。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪不僅有清除氧自由基的作用，同時還具有著增強免疫力的功能［13］；當歸與黃芪配伍，其藥物有效成分則可通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)及低氧誘導(dǎo)通路等多種途徑，達到改善血管低氧狀態(tài)的作用［14］；桂枝中所含有的桂皮醛等成分，具有著抗炎及調(diào)節(jié)免疫的雙重作用［15］；而桃仁所含有的杏仁苷、紅花所含有的紅花黃色素均具有著改善血流動力學(xué)及微循環(huán)障礙的作用［16-17］；同時川芎與黃芪，川芎與芍藥均可有效改善患者的炎性反應(yīng)及外周循環(huán)狀態(tài)［18-20］。

綜上所述，溫經(jīng)活血方聯(lián)合甲鈷胺片不僅可提高DPN 患者的治療效果，同時對患者的微循環(huán)障礙有著顯著的改善作用。但因本研究的隨訪時間較短，尚無法對患者的遠期預(yù)后進行評價，今后可延長隨訪時間，進一步評價本療法的遠期療效。