王贇，徐昌武，劉根，金星，柳小佩，胡琦，陳靜

急性冠脈綜合征（ACS）是由于冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化斑塊的形成及其破裂、糜爛或出血引起凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活以及血小板黏附、聚集，最終形成冠脈內(nèi)血栓，冠脈狹窄或完全閉塞，導(dǎo)致急性心肌缺血的臨床綜合征[1]。臨床類(lèi)型上包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）已成為目前ACS最有效的治療方式之一，且顯著改善患者預(yù)后。抗凝聯(lián)合抗血小板治療在PCI圍手術(shù)期起輔助作用，可最大程度地降低相關(guān)缺血并發(fā)癥（如支架血栓形成和不同程度的心肌壞死）的風(fēng)險(xiǎn)。不可避免地，出血風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。如何在兩者之間取得平衡，成為臨床持續(xù)爭(zhēng)論的熱點(diǎn)之一。本綜述主要通過(guò)介紹ACS患者在PCI圍手術(shù)期進(jìn)行抗凝治療的必要性以及使用不同抗凝藥物所產(chǎn)生的臨床效果，為在實(shí)際臨床工作中ACS患者PCI圍手術(shù)期抗凝藥物的選擇提供更為可靠的方向。

1 PCI圍手術(shù)期抗凝治療的必要性

凝血系統(tǒng)和血小板在ACS的起始、發(fā)展過(guò)程中均起著關(guān)鍵作用。冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂使受損內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原和組織因子暴露，激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而通過(guò)凝血因子Ⅹa產(chǎn)生凝血酶，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成血栓的框架?？鼓幬锿ㄟ^(guò)抑制與該病理過(guò)程有關(guān)的多種途徑，減少血栓形成。

支架內(nèi)血栓是與PCI中支架植入術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥[2]，原因包括：擴(kuò)張不足的支架或血管長(zhǎng)時(shí)間的病變引起的血液淤滯和湍流；洗脫藥物支架的邊緣剝離或延遲愈合引起的內(nèi)皮損傷或破裂；由先天性或獲得性的血液高凝狀態(tài)。支架內(nèi)血栓與高死亡率相關(guān)，應(yīng)采取多種綜合措施，包括更有效的抗凝及抗血小板藥物的聯(lián)用，盡可能降低其發(fā)生率。

此外，PCI可引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破壞和內(nèi)皮的剝脫，導(dǎo)致血小板聚集的刺激和凝血級(jí)聯(lián)的激活。對(duì)于ACS患者而言，PCI圍手術(shù)期抗凝聯(lián)合抗血小板治療對(duì)于提高PCI的成功率和改善預(yù)后有著巨大價(jià)值。

2 PCI圍手術(shù)期抗凝藥物的選擇

根據(jù)大量臨床試驗(yàn)所公布的結(jié)果和相關(guān)指南，對(duì)于接受PCI的ACS患者，圍手術(shù)期常用抗凝藥物包括：普通肝素（UFH）、依諾肝素、比伐盧定和磺達(dá)肝葵鈉[3,4]。

2.1 普通肝素UFH通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，加速催化滅活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，發(fā)揮其抗凝作用。作為最實(shí)惠和最古老的的抗凝劑，UFH常作為新型抗凝藥物臨床試驗(yàn)的對(duì)照藥物。盡管沒(méi)有評(píng)估STEMI患者中UFH與安慰劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但我國(guó)及歐美指南仍支持在STEMI急性期使用UFH[3,4]，是STEMI患者直接PCI術(shù)中最常用和首選的藥物。在接受了PCI的NSTEMI患者中，UFH仍是術(shù)中最常用的抗凝劑[5]。然而，UFH仍有其局限性，包括：①鏈重和制造特性的高變異性導(dǎo)致UFH的最佳劑量定義不清，激活的凝血時(shí)間經(jīng)常超出治療范圍。這種個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間的變異性直接影響其安全性和有效性；②停藥后，易出現(xiàn)促血栓作用；③肝素誘發(fā)的血小板減少癥是一種嚴(yán)重且危及生命的并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)須立即停藥。隨著新型抗凝藥物不斷出現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，可供選擇的抗凝藥物種類(lèi)增加，傳統(tǒng)抗凝藥與新型抗凝藥的爭(zhēng)論一直持續(xù)。

2.2 依諾肝素依諾肝素是一種低分子量肝素（LMWH），可抑制FⅩa，抑制凝血因子Ⅱa的作用不如UFH。相較于UFH，其優(yōu)勢(shì)在于：其抗凝作用具有可預(yù)測(cè)性，無(wú)需檢測(cè)；停藥后不出現(xiàn)凝血活性的反彈；具有抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化的能力；較少出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）及骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。

既往依諾肝素有益于STEMI患者PCI圍手術(shù)期抗凝治療的循證依據(jù)主要來(lái)自ATOLL試驗(yàn)[6]。該研究將910例接受了PCI的STEMI患者隨機(jī)分為依諾肝素組或UFH組，結(jié)果顯示依諾肝素的30 d死亡率、心肌梗死并發(fā)癥或大出血較UFH顯著降低。但該研究結(jié)果可能不適于當(dāng)前臨床，因該研究所有納入患者均接受了氯吡格雷治療，而未引入替格瑞洛或普拉格雷等新型P2Y12受體拮抗劑。在替格瑞洛廣泛使用的今天，這一結(jié)果存在局限。

在使用阿片類(lèi)藥物進(jìn)行了預(yù)治療的患者中，替格瑞洛的起效可能會(huì)延遲[7]。這種負(fù)面作用可能會(huì)增加急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此有必要早期進(jìn)行其他抗血栓治療以抵消替格瑞洛延遲起效帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。最近PENNY PCI研究結(jié)果發(fā)表[8]，該試驗(yàn)中以0.75 mg/kg劑量的依諾肝素推注，然后每6 h輸注依諾肝素0.75 mg/kg。在PCI前、中、后的時(shí)間點(diǎn)測(cè)量抗FⅩa水平，發(fā)現(xiàn)依諾肝素在輸注期間可維持一定的抗Ⅹa水平，且未觀察到出血并發(fā)癥。因此，依諾肝素在接受PCI的患者中可能是UFH的有效替代品；不僅如此它還可能是GPI的替代品，以解決口服P2Y12抑制劑的延遲吸收。但由于PENNY PCI研究的樣本僅19例，這一結(jié)論需要更大型、多中心、雙盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

對(duì)于依諾肝素和UFH在NSTEMI患者PCI術(shù)中使用的安全性和有效性的比較，SYNERGY臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)子研究提供了循證依據(jù)[9]。該研究將4687例擬行PCI的NSTEMI患者隨機(jī)分為依諾肝素組和UFH組，在術(shù)前分別給予依諾肝素和UFH，PCI術(shù)后比較兩組30 d內(nèi)的死亡率和非致死性心肌梗死的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但依諾肝素組的TIMI主要出血事件發(fā)生率較肝素組顯著增高。由此得出結(jié)論，對(duì)于計(jì)劃進(jìn)行PCI的NSTEMI患者，依諾肝素能夠作為UFH的替代方案，但需承擔(dān)更高出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 比伐盧定比伐盧定是一種多肽，是一種直接的凝血酶抑制劑，可識(shí)別凝血酶的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)并抑制凝血酶的活性位點(diǎn)。與肝素相比，比伐盧定具有更多的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樗鼘?duì)腎臟功能的依賴(lài)性較小，且過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較低，不會(huì)被血小板釋放反應(yīng)的成分（如血小板因子4）滅活，并能夠抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶。

世界范圍內(nèi)已有多項(xiàng)與比伐盧定相關(guān)的臨床試驗(yàn)。2003年，REPLACE-2試驗(yàn)是第一個(gè)在PCI圍手術(shù)期比較比伐盧定與UFH聯(lián)合運(yùn)用糖蛋白血小板抑制劑（GPI）的試驗(yàn)。該試驗(yàn)結(jié)果顯示比伐盧定組在30 d時(shí)出血量較UFH+GPI組明顯減少[10]。隨后進(jìn)行的HORIZONS-AMI試驗(yàn)結(jié)果同樣顯示比伐盧定組相較于UFH或UFH+GPI組出血事件顯著減少，然而急性支架內(nèi)血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[11]。韓雅玲院士牽頭的BRIGHT試驗(yàn)中，將2400例患者隨機(jī)分為比伐盧定組、單獨(dú)使用肝素組及肝素加替羅非班組，結(jié)果顯示比伐盧定組的凈不良事件（NACE）發(fā)生率較低，主要由于出血事件減少所致。與前面試驗(yàn)不同，該項(xiàng)研究中，比伐盧定組的患者急性支架血栓形成并未增加，可能是試驗(yàn)中采取了延長(zhǎng)注射比伐盧定至PCI術(shù)后3～4 h[12]。

2014年進(jìn)行的HEAT-PPCI試驗(yàn)是第一個(gè)報(bào)道UFH的NACE發(fā)生率較比伐盧定低，且缺血事件少而出血事件相似的研究[13]。該項(xiàng)研究中，研究人員分配了1800例患者接受比伐盧定或UFH治療，兩組均可選擇或不選擇GPI（比伐盧定組13%選擇了GPI，而UFH組為15%）。主要療效終點(diǎn)是主要不良心血管事件的比例，主要安全性終點(diǎn)是28 d時(shí)的大出血率。接受比伐盧定治療的患者發(fā)生缺血性事件的比率增加（RR=1.52，95%CI：1.09～2.13），主要由于再發(fā)心肌梗死的顯著增加以及支架內(nèi)血栓形成的比率增加所致。在MATRIX試驗(yàn)中，將7213例ACS患者隨機(jī)分為UFH組或比伐盧定組[14]。比伐盧定組與UFH組相比，兩個(gè)主要結(jié)局（主要的不良心血管事件和NACE）沒(méi)有變化，使用比伐盧定的患者次要終點(diǎn)為主要出血和死亡率降低。VALIDATESWEDEHEART試驗(yàn)評(píng)估了比伐盧定與UFH相比在急性心肌梗死患者中的療效和安全性[15]。該試驗(yàn)表明比伐盧定和單用肝素在180 d的缺血或出血事件無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些矛盾的結(jié)果導(dǎo)致在最新版的ESC STEMI指南中將比伐盧定推薦級(jí)別降為Ⅱb[3]。

ACUITY試驗(yàn)對(duì)比伐盧定在NSTEMI患者PCI圍手術(shù)期的安全性和有效性進(jìn)行了研究，將13 813例NSTEMI患者隨機(jī)分為：比伐盧定單藥治療組、比伐盧定+GPI治療組和UFH+GPI治療組。這三組患者的缺血性結(jié)局發(fā)生率相似，盡管比伐盧定組的主要出血減少（RR=0.52，95%CI：0.40～0.66），但比伐盧定30 d不良事件并無(wú)顯著減少（RR=0.87，95%CI：0.75～1.00）[16]。目前最新的AHA NSTEMI指南和ESC NSTEMI指南中比伐盧定分別為ⅠB類(lèi)推薦和ⅡB類(lèi)推薦[5,17]。

此外，PCI入路的選擇對(duì)于ACS患者近期和遠(yuǎn)期后果均有重要影響，需在選擇抗凝藥物時(shí)引起注意。在總共24項(xiàng)試驗(yàn)和22 843例接受PCI及所有不同抗凝藥物治療的薈萃分析中，得出的結(jié)論包括：相比于股動(dòng)脈入路，橈動(dòng)脈入路可明顯降低全因死亡率和MACE發(fā)生率[18]。根據(jù)另一項(xiàng)薈萃分析，8項(xiàng)試驗(yàn)共27 491例患者中分為比伐盧定組（13 364例）和UFH伴或不伴GPI組（14 127例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)通過(guò)股動(dòng)脈入徑行PCI時(shí)，比伐盧定可抵消過(guò)多的出血風(fēng)險(xiǎn)。相反，當(dāng)使用橈動(dòng)脈入徑或不使用GPI時(shí)，比伐盧定對(duì)減少出血事件的益處則不明顯[19]。不同抗凝藥物在橈動(dòng)脈入徑和股動(dòng)脈入徑的作用還需更大樣本和更多臨床研究予以驗(yàn)證。

2.4 磺達(dá)肝葵鈉選擇性Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝葵鈉被認(rèn)為是在NSTEMI抗凝治療中兼顧療效和安全性最佳的胃腸外抗凝藥物，無(wú)需立即接受PCI的NSTEMI患者均建議使用[5]。OASIS-5試驗(yàn)是一項(xiàng)直接比較依諾肝素和磺達(dá)肝葵鈉對(duì)于NSTEMI患者安全性和有效性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，研究者報(bào)告，在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉可減少NSTE-ACS患者的總出血事件發(fā)生率和死亡率[20]。但在該試驗(yàn)的PCI亞組中，使用磺達(dá)肝癸鈉的患者相比單獨(dú)使用依諾肝素的患者更易發(fā)生導(dǎo)管血栓，因此在PCI時(shí)使用UFH時(shí)，需防止導(dǎo)管血栓的形成。

對(duì)于磺達(dá)肝葵鈉在STEMI患者PCI圍手術(shù)期使用安全性和有效性的研究已在OASIS-6試驗(yàn)中被證實(shí)：盡管磺達(dá)肝癸鈉降低了整個(gè)研究人群的死亡率和出血率，但術(shù)中導(dǎo)管周?chē)ㄐ纬傻陌l(fā)生率、新發(fā)急性血栓形成及無(wú)復(fù)流的冠脈并發(fā)癥發(fā)生率均較對(duì)照組顯著提高[21]。由此得出結(jié)論，磺達(dá)肝癸鈉在STEMI患者PCI圍手術(shù)期不應(yīng)使用。

3 PCI術(shù)后是否延長(zhǎng)抗凝

不同抗凝藥在PCI術(shù)后延長(zhǎng)使用的安全性和有效性存在爭(zhēng)議。BRIGHT臨床試驗(yàn)通過(guò)PCI術(shù)后延長(zhǎng)注射比伐盧定3～4 h的方法，減少了急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[12]。然而MATRIX臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PCI術(shù)后繼續(xù)接受比伐蘆定治療，未能減少主要不良心血管事件的發(fā)生率[14]。2016年在一項(xiàng)總共6個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)共16 842例患者的薈萃分析中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與UFH相比，PCI術(shù)后延長(zhǎng)抗凝使用常規(guī)劑量（1.75 mg/kg·h）比伐盧定組的NACE發(fā)生率降低46%，全因死亡率降低47%，而使用低劑量（0.25 mg/kg·h）比伐盧定組及不使用比伐盧定組均未出現(xiàn)上述效應(yīng)[22]。目前，由北京安貞醫(yī)院牽頭的一項(xiàng)比較UFH、依諾肝素及比伐盧定在PCI術(shù)后延長(zhǎng)使用的RIGHT臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

4 PCI圍手術(shù)期抗凝治療新藥的研發(fā)進(jìn)展

對(duì)于PCI圍手術(shù)期抗凝治療的新藥研發(fā)，減少血栓形成的同時(shí)降低出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)疑是最終目標(biāo)。過(guò)去許多研究都集中在特定的凝血因子上，原因是在臨床中發(fā)現(xiàn)分別缺乏FⅪ或FⅫ的患者出血事件未增加或僅輕度增加，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，缺乏FⅪ或FⅫ似乎可免受血栓形成并發(fā)癥的影響[23]。目前正在進(jìn)行多個(gè)Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)，F(xiàn)Ⅺ可能是兩者中最有希望的目標(biāo)。對(duì)于新開(kāi)發(fā)的FⅪ的抑制劑的靶標(biāo)包括FⅪ在肝臟的合成、結(jié)合FⅪ或FⅪa使其失活或阻斷其活性位點(diǎn)。這些藥物目前僅處于Ⅱ期開(kāi)發(fā)階段，且研究多集中于靜脈血栓栓塞的治療，這些藥物能否在ACS患者PCI圍手術(shù)期治療中發(fā)揮作用，尚需未來(lái)研究證實(shí)。

5 結(jié)論

在STEMI患者PCI圍手術(shù)期的治療中，普通肝素、依諾肝素和比伐盧定均是常用抗凝藥，UFH的推薦級(jí)別更高。在NSTEMI治療中，磺達(dá)肝葵鈉提供了另一種選擇，但在PCI圍手術(shù)期需聯(lián)合UFH的使用。一些臨床試驗(yàn)觀察得到比伐盧定相比對(duì)照組可減少出血事件的結(jié)論可能與對(duì)照組使用GPI有關(guān)，在單藥使用UFH或不聯(lián)用GPI的試驗(yàn)中，比伐盧定治療組并未觀察到出血事件的減少。

此外，非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOACs）運(yùn)用在ACS治療中的相關(guān)臨床試驗(yàn)，除利伐沙班外均未觀察到陽(yáng)性結(jié)果[24]，利伐沙班被證實(shí)可降低ACS患者的缺血事件和死亡率，ESC指南表明，如果使用阿司匹林和氯吡格雷治療的患者缺血風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)出血風(fēng)險(xiǎn)，可考慮使用低劑量利伐沙班2.5 mg bid（Ⅱb類(lèi)推薦）。阿加曲班可以直接抑制凝血酶活性，目前主要用于預(yù)防或治療HIT患者的血栓形成，并用于HIT接受PCI的成年患者的抗凝[25]，阿加曲班在非HIT患者的PCI圍手術(shù)期治療中能否替代其他抗凝藥尚需臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)?？傊鼓幵赑CI圍手術(shù)期治療中運(yùn)用和新型抗凝藥物的研發(fā)，均是為了在減少缺血事件和增加出血風(fēng)險(xiǎn)間找到最佳平衡，從而使ACS患者得到最大獲益。