田文得，張 賀，鞠建慶，徐 浩

心力衰竭是由多種原因導致的由心臟結構和(或)功能異常改變、心室收縮和(或)舒張功能障礙引起的一組復雜臨床綜合征，臨床表現為呼吸困難、疲乏、液體潴留等，是高血壓、冠心病、心肌病等多種疾病的晚期階段。據統(tǒng)計，全球約6 430萬例心力衰竭病人；《中國心血管健康與疾病報告2020》指出，我國心力衰竭病人約890萬例，因心力衰竭發(fā)病率和死亡率較高，病人經濟負擔較重，因而成為引起廣泛關注的健康問題[1-2]。

2017年，治療射血分數降低心力衰竭的新型藥物沙庫巴曲纈沙坦鈉在我國上市，該藥是首個上市的血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor inhibitor，ARNI)，與傳統(tǒng)藥物相比，ARNI通過抑制腦啡肽酶(neprilysin，NEP)活性，抑制利鈉肽(natriuretic peptide system，NPs)分解，從而增強NPs，拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)，抑制血管平滑肌增生，改善心臟重構等。有研究顯示，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉可降低心力衰竭病人風險，同時改善病人心力衰竭癥狀和體力受限等[3]。

NPs主要是由心房利鈉肽(atrial natriuretic peptide，ANP)、B型利尿鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)和C型利尿鈉肽(C-type natriuretic peptide，CNP)等組成，由心臟、脈管系統(tǒng)、腎臟和中樞神經系統(tǒng)受到壓力性牽張或其他刺激時產生，通過自分泌、旁分泌和內分泌方式與顆粒狀鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl-cyclase，GC)受體結合，激活第二信使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)及效應分子蛋白激酶G，發(fā)揮保護心臟，改善心力衰竭的作用，包括利尿、舒張血管、減緩心肌重構等[4]。陳可冀院士提出：“在深入了解心力衰竭的病因、發(fā)病機制及病理基礎上，從中西醫(yī)理論入手進行分析探討，尋求互補或結合點，從而指導用藥，才能取得更好的療效”[5]?，F基于“精”“氣”“神”理論，探討NPs與心力衰竭的關系，為NPs注入中醫(yī)理念，對心力衰竭的中西醫(yī)結合治療進行深度理論解析。

1 似精，心之泌也

精是關于生命本原的基本認識，《素問·金匱真言論》記載：“夫精者，身之本也?！比梭w之精，指藏于臟腑之中或流動于臟腑之間的液態(tài)精華物質，由先天之精和后天之精構成。臟腑之精是指藏于各臟腑的液態(tài)精華物質，可滋養(yǎng)、濡潤本臟及其所屬的形體官竅，推動并維持臟腑的正常生理功能[6]。著眼于心，心所藏之精，化陰化陽，化氣化血，使得陰平陽秘，氣足血充，心神安寧，不受邪擾?，F代醫(yī)學中，心臟由心房、心室組成，特殊心肌細胞發(fā)出沖動，從而引起心房肌、心室肌興奮，使心臟有節(jié)律地收縮、舒張，維持正常的生理功能。主要由心房肌細胞、心室肌細胞分泌的NPs也在維持心臟功能過程中發(fā)揮著重要的作用。

NPs似精，原因有三。其一，NPs為心臟等器官分泌的激素[4]，為液態(tài)物質，而精是人體內一切有形液體的總稱[7]，故其似精。其二，NPs主要由心肌細胞分泌，是調節(jié)自身和其他細胞生命活動的化學物質，通過與GC結合，激活第二信使cGMP及效應分子蛋白激酶G，發(fā)揮排鈉利尿、舒張血管、抑制SNS及RAAS等作用，從而改善心力衰竭，預防心臟重構。馬迎民等[8]研究顯示，“臟腑之精”與現代醫(yī)學組織器官中的細胞間信號分子密切相關。NPs作為細胞間信號分子，通過與相應受體結合，激活細胞內信號傳導通路，從而調節(jié)細胞的生命活動，因此NPs具有“臟腑之精”的本質屬性。其三，在人類基因中，NPs系統(tǒng)的3個成員均有專屬的編碼基因，具有遺傳變異性[4]，可見其稟受于父母，與生俱來，與先天之精不謀而合。

2 似氣，心之本也

“氣者，人之根本也?！睔馐菢嫵珊途S持人體生命活動的基礎，是體內活性較強，運動不息的極細微物質，以升、降、出、入的運動形式，流行全身，推動人體的各項生理活動?！端貑枴ち⒅即笳摗酚涊d：“出入廢則神機化滅，升降息則氣立孤危，故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏，是以升降出入，無器不有”?！额惤洝z生類》云：“人之有生，全賴此氣。”可見，氣在人體中至關重要，發(fā)揮著推動、溫煦、防御、固攝及中介等作用[9]。

張錫純在《大氣詮》記載：“元氣者，稟受先天，為胚胎之根基；大氣肇始于先天，而培養(yǎng)于后天，為身體之楨干?！笨梢?，居于胸中之大氣與根源于腎中之元氣對人體至關重要，二者在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。心力衰竭的病機演變規(guī)律，初起為心，日久及腎，心氣根植于腎氣，心之氣陽虧虛日久，窮必及腎，后期而成陽氣虛竭、元氣虛脫之證[10]。因此，心力衰竭初期責之于宗氣，后期責之于元氣。

張錫純認為大氣即為宗氣[11]?！端貑枴て饺藲庀笳摗酚涊d：“胃之大絡，名曰虛里，出于左乳下，其動應衣，脈宗氣也?！薄鹅`樞·邪客篇》云：“宗氣積于胸中，出于喉嚨，以貫心脈而行呼吸焉。”心之為病，不可忽視宗氣之盛衰。心力衰竭病人常因心之氣陽不足出現乏力、畏寒、舌質紫暗、脈澀等癥狀；因肺主氣、宣發(fā)肅降功能失職而出現喘咳、胸悶、不能平臥、液體潴留等。心力衰竭常由外感誘發(fā)恰與肺衛(wèi)不固相通[12]。宗氣貫心脈以行氣血，走息道以司呼吸，是推動心肺功能的原動力，可撐持全身，振作精神，心思腦力[13]。NPs保護心臟，舒張血管，改善心力衰竭癥狀，猶如宗氣之功。

元氣，《難經》稱為“原氣”，根源于腎，是人體中最根本、最重要的氣。根據性質不同分為推動、溫煦、興奮之元陽及寧靜、涼潤、抑制之元陰。氣行則血行，津液行；氣滯則血滯，津液滯。NPs利尿，可將體內代謝廢物和多余的液體排出；NPs抗炎、降脂[14]、舒張血管，調節(jié)血液有形成分，使血液運行通暢，如元陽推動之功，促進機體津液及血液的運行及輸布。Knowles等[15]研究顯示，A型利鈉肽受體(natriuretic peptide receptor-A，NPR-A)缺陷的小鼠心臟肥大程度高于NPR-A正常的其他遺傳模型。Barbee等[16-17]研究顯示，缺乏ANP的小鼠心臟較大，基因過度表達ANP的小鼠心臟較小。Tamura等[18-19]研究顯示，BNP缺失的小鼠心室纖維化程度增加，CNP可減輕心肌梗死引起的心臟重構?？梢?，NPs通過特定通路，產生心臟生長抑制信號[20]，從而減緩心臟重構，使心臟發(fā)揮正常的生理功能。因此，NPs的負向調控作用與元陰抑制之效類似。

當容量及壓力超負荷時，ANP和BNP由心室及心房牽拉產生[4]，并釋放到血液中，發(fā)揮利尿、排鈉、誘導血管舒張的作用，從而降低心臟前后負荷，達到保護心臟的目的，該作用類似氣具有防御之能。NPs作為信號分子，不僅在體內作為載體感應傳導信息，同時也是診斷心力衰竭的生物標記物，正如氣一般，發(fā)揮中介作用，是生命信息的載體。

3 似神，心之使也

人體之神有廣義和狹義之分，廣義之神指人體生命活動的主宰及其外在總體表現的統(tǒng)稱，狹義之神指意識、思維、情志等精神活動[9]。神對人體生命活動具有重要的調節(jié)作用，《素問·移精變氣論》記載：“得神者昌，失神者亡?！毙呐c神的關系密不可分，《素問·靈蘭秘典論》記載：“心者，君主之官也，神明出焉”；《素問·六節(jié)臟象論》云：“心者，生之本，神之變也”；《靈樞·邪客》曰：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也，其臟堅固，邪弗能客也?？椭畡t心傷，心傷則神去，神去則死矣”。由此可知，神藏于心，從生理看，心為神之主；從病理看，心得神則生，失神則死[21]。NPs受心臟功能的影響，也為心神之佐使。

“血-脈-心-神”一體觀是常用的心力衰竭辨證及治療理念，其中，“神”作為統(tǒng)領，可作用于血、脈、心的病變階段[22]。NPs似神，通過“神經-內分泌”調控心力衰竭的各個階段。SNS與NPs可調節(jié)心血管，二者相互作用。有研究顯示，心臟交感神經刺激可促進ANP和BNP釋放，ANP與BNP同時可抑制交感神經興奮，從而保護心臟，改善心力衰竭癥狀[23]。伴隨心力衰竭的焦慮、抑郁狀態(tài)是治療的難點，隨著兼顧心臟與心理治療模式雙心醫(yī)學的提出，心理治療成為心力衰竭治療中的重要部分。

NPs似神，主宰焦慮、抑郁情緒。一項納入36項研究的薈萃分析顯示，21.5%的心力衰竭病人有明顯的抑郁癥狀，30.0%在問卷中提示抑郁癥狀較治療前有加重趨勢，19.0%符合抑郁的診斷標準，13.0%符合焦慮的診斷標準[24]。焦慮、抑郁可能增加心力衰竭的發(fā)生風險。一項前瞻性觀察研究顯示，診斷為抑郁障礙的病人，即使控制了其他心血管風險因素，7年內心力衰竭發(fā)生風險增加了18%[25]。可見，心力衰竭與焦慮、抑郁狀態(tài)關系密切。

有研究顯示，ANP及其受體異常是焦慮發(fā)生的重要原因[26]。促皮質素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)可誘發(fā)焦慮、抑郁等不良情緒，是下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenocortical，HPA)軸的重要調節(jié)肽[27]。HPA軸功能亢進導致焦慮、抑郁發(fā)生。有研究顯示，ANP通過阻斷促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)和催乳素釋放，導致皮質醇分泌延遲，同時減少血管升壓素釋放，進而抑制CRH釋放，且對HPA軸有抑制作用，從而改善病人焦慮、抑郁狀態(tài)[28]。CNP與ANP作用相反，有研究顯示，在健康志愿者體內施行CRH刺激期間，CNP通過增加CRH誘導的皮質醇和催乳素釋放，從而增強HPA軸的功能，發(fā)揮與ANP相反的作用[29]?！鹅`樞·本神》云：“心藏脈，脈舍神”，心通過血脈及神明調控臟腑機能及精神活動。NPs是由心所泌，為心所使，行于脈內，功用似神，在心力衰竭伴抑郁、焦慮狀態(tài)中發(fā)揮著重要的作用。NPs與“神”相關理論的提出為疏肝解郁、養(yǎng)心安神等形神共治法在心力衰竭診治中的運用提供了理論依據。

4 基于“精”“氣”“神”理論對NPs治療心力衰竭的思考

中醫(yī)藥對心力衰竭的研究歷史悠久，《黃帝內經》中有“心脹”“心痹”等類似心力衰竭的病名，并提出“思慮而心虛”“陽明不足”“病久而不去”“復感外邪”等病機[30]；張仲景《金匱要略》中提出“心水”病名，沿用至今，《水氣病脈證并治》記載：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫[31]?！碧谱诤ＵJ為心力衰竭應責之于瘀血，認為“血積既久，其水乃成”[32]；郭維琴教授認為，氣虛血瘀、陽虛水泛是心力衰竭主要病機[33]；陳可冀院士將病機概括為“虛”“瘀”“水”3個方面，心氣心陽虧虛，日久運血無力，瘀血內停，累及肺、脾、腎三臟，水液運化失常，水飲泛濫[34]。

NPs似精、似氣、似神，心力衰竭病人NPs受體下調，腎臟對NPs反應減弱，從而導致精氣神功能受損，精氣轉化失職，神明失主。腎主納氣，藏精，肺主氣，散精，《靈樞·決氣》云：“腎為髓之下源，而肺為髓之上源也?！狈文I陽氣充足可使精氣周流暢達全身，二者與精氣化生關系密切[35]。一項關于證型與BNP相關性的研究顯示，腎精虧損證病人BNP水平及再住院率高于氣陰兩虛、陽氣虧虛等證型[30，36-37]。多項臨床研究顯示，提升宗氣法可有效改善心力衰竭病人BNP水平及臨床癥狀[38-40]。焦慮與失眠是加重心力衰竭的重要因素，張伯禮院士提出治療心力衰竭應重視調節(jié)病人神志，治心不忘調神[41]。目前治療心力衰竭多以益氣活血利水為大法，兼以溫陽或養(yǎng)陰，治則治法局限。以ARNI在現代醫(yī)學心力衰竭治療中的進展為契機，結合“精”“氣”“神”與NPs的理論探討，在慢性心力衰竭、重癥心力衰竭治療中探討補腎益精、益氣升陷、養(yǎng)心安神等治法，深入研究代表方藥、臨床表現、作用機制、適用人群，對進一步提高心力衰竭中醫(yī)治療效果具有重要的意義。

5 小 結

在傳統(tǒng)臨床發(fā)展過程中，中醫(yī)理論的每一次發(fā)展和創(chuàng)新，均帶來治療方法的改變和相應疾病防治療效的進步。NPs在心力衰竭的診治中至關重要，發(fā)揮著擴張血管、拮抗RAAS、抗心肌肥厚、抗心肌纖維化的作用，同時主宰焦慮、抑郁情緒。將現代醫(yī)學與傳統(tǒng)中醫(yī)學理論結合，基于“精”“氣”“神”理論將NPs在心力衰竭疾病中的作用進行闡述，可見其在人體中充當著似精、似氣、似神的重要角色，同時提示治療中不可忽視對腎精、宗氣、心神的調治，值得進一步深入研究。