龍丹 談天 陳贈思

根據(jù)美國癌癥協(xié)會估計2020年美國乳腺癌新增病例大約有27萬，化療可以顯著降低患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險和死亡率[1]，然而與化療相關(guān)的認知功能障礙已引起患者和臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，包括記憶力減退、執(zhí)行功能下降等癥狀，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。患者化療后認知功能損傷通常被稱為“化學(xué)腦”，盡管人們付出了很大努力，但目前對其潛在神經(jīng)機制仍然知之甚少[3]。筆者對乳腺癌患者“化學(xué)腦”的發(fā)病機制及其結(jié)構(gòu)變化的神經(jīng)影像學(xué)研究進行綜述，旨在總結(jié)化療后認知功能損傷乳腺癌患者大腦的結(jié)構(gòu)變化，希望找到一些潛在的生理學(xué)意義。

1 乳腺癌患者“化學(xué)腦”產(chǎn)生機制

許多因素會增加化療后認知功能障礙風(fēng)險，包括衰老、疲勞和遺傳等[2]?；熕幬锂a(chǎn)生認知功能損傷包括直接效應(yīng)和間接效應(yīng)。直接效應(yīng)就是化療藥物可以穿過血腦屏障產(chǎn)生神經(jīng)損傷?；谡娮影l(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography,PET）的研究表明靜脈內(nèi)給藥后大腦中發(fā)現(xiàn)順鉑[4]、卡氮芥（又稱卡莫司?。5]和紫杉醇[6]。另外一項基于動物的研究表明給小鼠注射常用的化療藥物，這些化療藥物與小鼠細胞死亡增加相關(guān)，與腦室下區(qū)、海馬齒狀回及胼胝體（認知功能重要區(qū)域）細胞分裂減少相關(guān)，停藥后這種情況會持續(xù)數(shù)周[7]。重要的是產(chǎn)生這些結(jié)果的劑量比導(dǎo)致腫瘤細胞死亡更低，這或許可以從側(cè)面解釋為什么通常高度有效的化療藥物對腦腫瘤通常效果不明顯。

直接效應(yīng)的另外一個可能機制是血腦屏障藥物轉(zhuǎn)運蛋白的基因多態(tài)性可能會影響到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)化療藥的劑量。多耐藥基因1（gene multidrug resistance 1,MDR1）編碼 P蛋白（P-gp），其作用是通過將藥物泵出細胞外而保護細胞免受毒性藥物損害。P-gp在大腦毛細血管內(nèi)皮細胞表達。在血腦屏障中P-gp會影響進入大腦的藥物量。大多數(shù)常用的化療藥是P-gp的底物，因此，血腦屏障中的P-gp表達水平和功能能影響進入大腦的化療藥水平。大多情況下，P-gp通過泵出進入腦細胞的化療藥而對大腦進行保護作用。MDR1基因的一些多態(tài)性位點被認為可能影響P-gp功能。其中研究最多的是26外顯子上的C3435T位點。該位點為T等位基因的人表達的P-gp（泵出效率）更低，因此，由于泵出的藥物更少，體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積的藥物更多，濃度更高。研究也表明，T等位基因的人血漿藥物濃度比C等位基因的人更高[8]。動物實驗也表明P-gp缺失的小鼠靜脈注射后，血漿中長春新堿[9]和性激素水平更高[10]。雖然MDR1多態(tài)性對靜脈給藥患者體內(nèi)藥物濃度影響的確切機制還不明確，但很可能這些基因的多態(tài)性會影響進入大腦的藥物劑量水平。由于較低的P-gp表達或功能相關(guān)的基因多態(tài)性患者接觸到更高劑量的化療藥物，研究他們是否更容易出現(xiàn)長期認知不良反應(yīng)仍然是一項非常值得關(guān)注的問題。關(guān)于化療對大腦的直接影響，以及給大腦的藥物劑量與認知功能之間的關(guān)系，仍然存在許多問題。鑒于目前的研究狀況，化療引起認知功能下降的直接機制似乎不是唯一甚至主要的機制。因此，尋找這些變化的其他潛在機制是很重要的。

間接效應(yīng)與免疫系統(tǒng)的放松調(diào)節(jié)和細胞因子釋放、激素變化相關(guān)[3，11-12]，例如過早絕經(jīng)會導(dǎo)致雌激素和孕酮水平降低[13]，氧化應(yīng)激和加速DNA端?？s短[3，11]。目前已經(jīng)明確年齡是認知功能下降的風(fēng)險因素,研究人員推測老年人可能更容易受到癌癥治療認知不良反應(yīng)的影響。認知儲備代表先天和發(fā)達的認知能力（受教育程度，職業(yè)素養(yǎng)和生活方式的影響），也與各種腦損傷后認知功能下降速度有關(guān)。有研究報道年齡、認知儲備、化療方式與認知功能下降有關(guān)[14]；治療前認知水平低下的老年患者在治療后會顯著降低。Schilder等[15]研究顯示老年乳腺癌患者（年齡＞65歲）服用他莫昔芬會對認知產(chǎn)生更多影響，這表明他莫昔芬對認知能力的影響具有年齡依賴性。此外，血管危險因素也與“化學(xué)腦”的嚴重程度相關(guān)[13]。

一些患者的認知功能障礙具有遺傳傾向[13，16]。遺傳多態(tài)性可能與血腦屏障的有效性（如編碼P-糖蛋白的多藥耐藥基因的不同表達）、細胞因子的功能（如IL-6細胞因子基因的多態(tài)性）、神經(jīng)遞質(zhì)[如兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT）]基因的多態(tài)性和DNA修復(fù)機制（如X線修復(fù)交叉互補蛋白基因的多態(tài)性）有關(guān)[3]。有研究表明載脂蛋白ε（apolipoprotein E,APOE）基因的等位基因ε4與先前治療過乳腺癌或淋巴瘤患者的認知功能惡化有關(guān)聯(lián)，APOE是一個復(fù)合的糖脂蛋白，有利于脂類的吸收、運輸和分布，對損傷后神經(jīng)元修復(fù)和重塑起作用。與沒有攜帶ε4等位基因患者相比，接受過化療長期癌癥幸存者在多種認知功能評分顯著降低[17]。另外研究表明具有COMT-Val基因型的人群更容易受到化療對認知功能的負面影響[18]。

2 乳腺癌化療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)變化

2.1 對“化學(xué)腦”結(jié)構(gòu)的研究方法 基于體素的形態(tài)計量學(xué)分析（voxel-based morphometry,VBM）是一種對全腦結(jié)構(gòu)圖像進行全面、綜合、客觀的分析技術(shù)。有研究采用基于VBM來比較大腦區(qū)域的體積、灰質(zhì)和白質(zhì)的密度變化[19-29]，也有研究采用擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）測量全腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)完整性[24，30-37]。除了 Yoshikawa 等[38]和 Apple 等[39]手動勾畫海馬區(qū)域以外，大部分文獻均使用自動分割程序來劃定腦區(qū)邊界。8 項研究采用縱向設(shè)計[23，30，32，35-37，40-41]。已有的文獻中納入受試者主要包含6種：標準劑量化療的乳腺癌患者，高劑量化療的乳腺癌患者,沒有化療的癌癥患者（非乳腺癌），乳腺癌患者，已經(jīng)出院的乳腺癌幸存者，正常對照。有7項研究納入新輔助化療的患者[24-25，28-29，33-34，42]。

2.2 化療會造成大腦灰質(zhì)和白質(zhì)持續(xù)改變 利用MRI檢查對大腦的解剖特性進行評估，可以得到隨時間發(fā)生結(jié)構(gòu)變化的信息，并使人們能夠區(qū)分不同群體之間的差異。筆者重點研究了腦組織結(jié)構(gòu)的神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后大腦灰質(zhì)密度、白質(zhì)完整性和多個腦區(qū)體積減少?；熐叭橄侔┗颊叽竽X體積相比正常人沒有變化，但是白質(zhì)完整性降低[28]，這表明癌癥可能會導(dǎo)致大腦微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，但是腦皮質(zhì)的改變無法顯露出來；化療后1年內(nèi)是腦結(jié)構(gòu)損傷的急性期，額葉[19，21，27]、顳葉[23，27，42]和扣帶回[21]體積變小，后扣帶回各項異性分數(shù)下降[43]；化療后2年內(nèi)雙側(cè)額葉和顳葉體積下降[27]，基于DTI的研究表明胼胝體各項異性分數(shù)下降[31]；化療后10年內(nèi)，小腦體積仍然下降，全腦白質(zhì)完整性降低[24]；10年以上的患者全腦體積和灰質(zhì)體積下降[25]。使用的化療方案中，AC相關(guān)（環(huán)磷酰胺、阿霉素）的化療方案出現(xiàn)頻次最高[22-23，29，38]，其次是多西他賽加環(huán)磷酰胺相關(guān)化療方案[29]。除了少數(shù)研究以外[21，25，33]，大部分研究都缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，所獲得的結(jié)果需要進一步確認。

2.3 “化學(xué)腦”是一個先損傷再恢復(fù)的過程 Wefel等[44]2010年通過神經(jīng)心理學(xué)測試發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療后認知功能改變是一個先急性下降然后再緩慢恢復(fù)的過程，從上述研究中可以看出結(jié)構(gòu)變化與這種認知變化呈現(xiàn)很好的一致性。有文獻報道化療前乳腺癌患者與正常人之間腦結(jié)構(gòu)沒有差異[45-47]；化療結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)急性損傷，額葉、頂葉、顳葉和枕葉等很多腦區(qū)都出現(xiàn)不同程度的萎縮[3，16，43，45，48-50]，皮層下的結(jié)構(gòu)會出現(xiàn)白質(zhì)增強[17]，這可能是大腦的一種應(yīng)激反應(yīng)。化療后1～2年內(nèi)大腦額葉、顳葉和小腦灰質(zhì)密度開始慢慢恢復(fù)，但是整個大腦老化程度增加[51]，表明此時仍然沒有恢復(fù)到正常水平。化療結(jié)束后2～10年是一個更漫長的恢復(fù)過程，額葉、顳葉和楔前葉體積達到正常水平[45]，但是大腦網(wǎng)絡(luò)中額頂功能連接下降，網(wǎng)絡(luò)中一些中心節(jié)點消失，白質(zhì)完整性下降，這表明即使某些結(jié)構(gòu)變化沒有探測得到，此時大腦網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生更高層次的改變。即使化療10年以后白質(zhì)體積恢復(fù)到正常水平，但是灰質(zhì)體積仍然無法完全回到正常狀態(tài)。

綜上所述，化療藥物對大腦損傷是一個持續(xù)、長期的過程，持續(xù)時間可長達 10年甚至更長，患者化療后1年內(nèi)各種認知功能會快速下降，部分腦區(qū)萎縮，然后再緩慢回升，最后恢復(fù)到一個低于原來水平。這表明化療會對大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響，這種影響會從認知狀態(tài)改變體現(xiàn)出來，即使在停藥后這種結(jié)構(gòu)改變也無法完全恢復(fù)，是一個不可逆的過程。

3 小結(jié)和展望

“化學(xué)腦”產(chǎn)生的機制與衰老、疲勞和遺傳有關(guān)。當(dāng)血腦屏障發(fā)生改變時，大腦對化療藥物通透性增加，這樣會造成大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化；年齡是一個已經(jīng)確立的“化學(xué)腦”產(chǎn)生的獨立風(fēng)險因素，年齡越大產(chǎn)生化療后認知功能損傷概率越高；一些共同遺傳危險因素同樣也會影響“化學(xué)腦”的產(chǎn)生。目前對“化學(xué)腦”結(jié)構(gòu)變化的研究都以全腦為主，受損傷的腦區(qū)集中在額葉、小腦和枕葉，這個過程是個長期持續(xù)不可逆的過程，即使10年以上的受試者也能檢測到這種改變。除了 3 項研究以外[21，25，33]，剩余所有研究樣本量均不足100，如此少的樣本數(shù)很容易以偏概全，造成不同研究結(jié)果不一致[43，52]；未來需要大樣本、多中心的研究來進一步證實現(xiàn)在的結(jié)果。大部分研究忽略不同化療方案對大腦結(jié)構(gòu)的影響，不同化療藥物進入大腦的濃度可能會不同，未來的研究可以對比不同化療方案對腦結(jié)構(gòu)損傷的差異。