魏軍平 晏蔚田

糖尿病(diabetes mellitus, DM)和肥胖是21世紀(jì)兩大嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生事件，據(jù)我國2020年發(fā)布的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，DM患病率高達12.8%[1]。1980～2013年世界范圍內(nèi)超重和肥胖成人總數(shù)增長了27.5%[2]。前瞻性研究表明，長期體重增長不但會升高2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患病率，還會加重多種并發(fā)癥，帶來較高的致殘和死亡風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，威脅其身心健康[3]。近年來，青少年發(fā)病的T2DM正急劇增加，與其他年齡段比較，年輕型T2DM與肥胖的關(guān)系更為密切，大血管及微血管并發(fā)癥的發(fā)展更加迅速，口服降糖藥的耐受性及反應(yīng)性也都較差[4]。因此，如何有效防治肥胖T2DM是亟待解決的全球健康問題。

一、肥胖2型糖尿病病理機制

T2DM合并肥胖的病理機制復(fù)雜，其關(guān)鍵在于由脂肪過剩帶來脂毒性所引起的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和胰島β細胞功能障礙。

1.炎性環(huán)境與脂毒性:低度的慢性炎癥是T2DM、肥胖的病因及癥狀組成部分。當(dāng)肥胖患者體內(nèi)脂質(zhì)超過脂肪細胞的存儲能力時，脂肪細胞的儲脂能力下降，同時過多的脂質(zhì)會抑制胰島素的抗脂解作用，導(dǎo)致血漿中脂質(zhì)尤其是游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FAs)水平的升高[5]。FFAs又通過Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TRL-4)等通路介導(dǎo)的免疫細胞(如巨噬細胞)活躍來促進炎性細胞因子的分泌，進而激活脂肪細胞的脂解作用，產(chǎn)生更多FFAs來進一步活化巨噬細胞，最終機體尤其是脂肪組織長期處于低度炎性狀態(tài)[6]。炎性狀態(tài)下，參與胰島β細胞獲得和維持身份的轉(zhuǎn)錄因子如Ngn3、Pdx1以及信號通路FoxO1、Notch和Wnt會發(fā)生變異，從而誘導(dǎo)β細胞去分化來加重DM[7]。脂毒性還能通過活性氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來影響胰島素的分泌[6]。此外，過多的脂質(zhì)異位堆積在肝臟和骨骼肌當(dāng)中，能增加肝臟糖異生和葡萄糖輸出量，降低骨骼肌對胰島素的敏感度，從而引發(fā)IR和高血糖[8,9]。

2.血糖調(diào)節(jié)紊亂：除胰島素和胰高血糖素能直接調(diào)控血糖外，腸促胰素等物質(zhì)也對血糖具有直接或間接的影響。腸道分泌的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)具有促進胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、增加周圍組織對葡萄糖的利用、抑制胃排空等葡萄糖依賴性降糖作用。但血液中的GLP-1會在短時間內(nèi)被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)分解而喪失降糖活性。研究發(fā)現(xiàn)，消瘦和肥胖健康人群的空腹GLP-1水平?jīng)]有差異，但在口服葡萄糖之后，肥胖人群的GLP-1分泌水平及循環(huán)水平都會下降[10,11]。另一項研究也表明，血清DPP-4水平與內(nèi)臟脂肪含量呈正相關(guān)[12]。提示肥胖能通過升高DPP-4水平的間接方式或抑制餐后GLP-1分泌的直接方式引起血糖水平的升高，從而加速糖尿病的發(fā)生。

二、相關(guān)危險因素

此外，肥胖T2DM還與腸道菌群紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡及遺傳物質(zhì)改變密切相關(guān)。

1.腸道菌群紊亂：腸道菌群平衡協(xié)調(diào)對宿主的健康至關(guān)重要。例如由膳食纖維發(fā)酵所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)和琥珀酸鹽具有保持腸道完整性、調(diào)節(jié)局部或全身免疫系統(tǒng)、保證外周組織器官功能的發(fā)揮、調(diào)節(jié)宿主神經(jīng)心理狀態(tài)等重要作用[13,14]。影響腸道微生物構(gòu)成的因素有很多，除飲食和抗生素外，還會受到運動、睡眠以及精神壓力等方面的影響[15]。與正常人群比較，肥胖T2DM患者的腸道菌群多樣性較低，同時厚壁菌門/擬桿菌門比值較高，放線菌、波多桿菌和其他微生物群落如產(chǎn)甲烷菌的分布也都有所改變[14]。這些變化可引發(fā)能量失衡、內(nèi)毒素血癥、低度炎癥、脂肪水平升高、胰島素和瘦素抵抗、腦-腸軸紊亂等危害。

2.神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡：中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是下丘腦，對能量代謝具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。一項對2809例受試者進行為期3年的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抑郁癥會使T2DM的發(fā)生風(fēng)險增加52%，并與肥胖共同作用導(dǎo)致DM的發(fā)生[16]。腦-腸-微生物軸對進食具有重要的調(diào)節(jié)作用，長期的高脂肪、低纖維飲食將會通過影響腦-腸-微生物軸來誘導(dǎo)迷走神經(jīng)和下丘腦飽足機制的解除，從而增加進食量，引起血糖水平的升高[17]。

3.遺傳物質(zhì)改變：T2DM和肥胖都具有明顯的遺傳傾向和家族聚集性。表觀遺傳學(xué)作為一種將環(huán)境和遺傳因素相聯(lián)系的重要機制，對生活方式如飲食、運動習(xí)慣等導(dǎo)致的肥胖型T2DM具有重要的闡釋意義。一項歷時7周的隨機對照試驗分別向受試者提供含過量飽和脂肪酸(saturated fatty acids，SFAs)和過量多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFAs)的飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在體重增加方面相一致，但與高PUFA飲食組比較，高SFA飲食與肝臟和內(nèi)臟脂肪蓄積增加明顯相關(guān)。同時，兩種飲食對于脂肪組織中4875胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤(CpG)位點的DNA甲基化的影響程度也不同。表明過量攝入SFA和過量攝入PUFA會引起人體脂肪組織明顯的表觀遺傳改變[18]。

綜上所述，肥胖T2DM的發(fā)生是先天遺傳因素和后天條件交互作用的結(jié)果，飲食、運動、睡眠等生活習(xí)慣或精神刺激能通過影響腸道菌群、神經(jīng)系統(tǒng)、遺傳物質(zhì)表達等方面而誘發(fā)疾病。在這當(dāng)中，肥胖對于疾病的發(fā)展具有推波助瀾的作用，因而肥胖的防治是重中之重。

三、肥胖2型糖尿病的綜合防治策略

1.生活方式干預(yù)：生活方式應(yīng)當(dāng)作為所有T2DM合并肥胖患者長期堅持的基礎(chǔ)性措施，大量證據(jù)表明，肥胖管理不僅能延緩T2DM前期到T2DM的進展，還有助于T2DM的治療。

(1)膳食策略：2016年我國專家共識推薦肥胖T2DM患者按照(25～30)kcal/(kg標(biāo)準(zhǔn)體重·d)計算攝入熱量[19]。同時，豐富的營養(yǎng)素對保持健康至關(guān)重要。地中海飲食是較為普及的健康飲食方式，許多研究表明它能降低糖化血紅蛋白和甘油三酯水平，減少DM和心血管事件風(fēng)險。地中海飲食強調(diào)攝入較多果蔬、堅果、全谷物以及魚類海鮮，以橄欖油為主要脂肪來源，并控制乳制品、雞蛋和紅肉的攝入。一項長期大規(guī)模的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，地中海飲食對血糖的控制作用相較于低脂飲食為佳[20]。Roager等[21]研究發(fā)現(xiàn)，對比精細糧食，粗糧有助于代謝綜合征高危人群減輕體重和緩解低度炎癥，但對于血糖穩(wěn)態(tài)及糞便微生物改善沒有意義，究其原因可能在于粗糧中成分復(fù)雜，提示特定谷物如燕麥、黑麥或小麥等具有研究潛力。Chang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，將早餐中碳水化合物攝入量控制在早餐總熱量10%以內(nèi)，就足以改善24h的餐后血糖及波動情況。研究表明，膳食纖維能通過短期抑制碳水化合物和脂質(zhì)吸收以及長期影響腸道菌群的方式，對DM和肥胖等疾病起到改善作用[23]。既往研究普遍認為，膳食纖維能在胃中膨脹，增加食物團塊黏度從而減慢胃排空，但Kubota等[24]的研究并未證實存在減慢胃排空或增加GLP-1分泌的降糖機制。其次，還需講究進餐時間和進食順序。間歇性禁食能通過削弱節(jié)食引起的耗能減少來增加減肥效果，實現(xiàn)短期減肥[25]。在碳水化合物前先進食蛋白質(zhì)和脂肪能促進GLP-1分泌并改善餐后血糖[24]。一項研究通過比較輕度低熱量飲食和在相同食物基礎(chǔ)上對進食順序進行調(diào)控后發(fā)現(xiàn)，按照每餐先吃高蛋白、高脂肪，再吃高碳水含量食物的順序進食，可以明顯降低體重、體重指數(shù)、脂肪含量、腰圍以及空腹和餐后血糖水平[26]。李瑤等[27]對“纖維素-蛋白質(zhì)和脂肪-糖類”的進餐順序?qū)μ悄虿∏捌诨颊叩难怯绊戇M行了研究，結(jié)果顯示該順序有助于改善患者血糖，延緩DM進展。

(2)運動策略：運動療法能有效改善患者的代謝性指標(biāo)，增加胰島素敏感度，調(diào)節(jié)情緒，提高其生活質(zhì)量。對于肥胖T2DM患者，推薦的運動類型包括有氧運動和抗阻運動。有研究顯示，有氧運動聯(lián)合抗阻運動能有效控制T2DM患者血糖、血脂水平，改善患者糖脂代謝和氧化應(yīng)激，其效果優(yōu)于單純的有氧運動[28]。在項目的選擇上，最為推薦的有氧運動是快走，其次太極拳、八段錦、五禽戲和易筋經(jīng)等傳統(tǒng)功法也是不錯的選擇。肥胖患者在運動過程中應(yīng)當(dāng)注意關(guān)節(jié)的保護。有研究表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物會對糖尿病前期個體的運動效果產(chǎn)生影響，提示明確患者的腸道菌群將有助于糖尿病個性化運動方案的實施，從而有效改善葡萄糖代謝和胰島素敏感度[29]。

(3)益生菌和益生元：腸道菌群失衡是代謝紊亂的重要因素之一，如何通過改善腸道菌群來治療代謝性疾病是全球研究熱點。乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬等傳統(tǒng)益生菌大都安全且有效，但缺乏疾病針對性。嗜黏蛋白-艾克曼菌是一種定植在腸道黏膜層的共生菌，在改善宿主代謝和免疫應(yīng)答方面具有重要價值[30]。既往研究多集中在實驗室。2019年Depommier等[31]開展的臨床實驗結(jié)果顯示，每日口服1010個滅活嗜黏蛋白-艾克曼菌能提高胰島素敏感度，減輕胰島素血癥和血清總膽固醇(P<0.05)，對體重、脂肪含量和臀圍也有輕微的緩解作用(P>0.05)，還能改善肝功能障礙，降低炎癥相關(guān)血液標(biāo)志物水平，為嗜黏蛋白-艾克曼菌用于代謝性疾病的治療提供了證據(jù)。除益生菌外，益生元對減重過程也有至關(guān)重要的作用。高蛋白低碳水的減肥飲食會誘發(fā)腸道中蛋白水解發(fā)酵，合成促進肥胖和代謝綜合征的有害化合物，甚至有研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖人群中，雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量的增加與肥胖發(fā)生相關(guān)[32]。因此，Sergeev等[33]采用了在益生菌基礎(chǔ)上添加益生元(反式低聚半乳糖混合物)的合生元，通過與僅以高蛋白低碳水飲食的對照組比較，探究合生元的價值。研究發(fā)現(xiàn)，在減重方面兩組沒有明顯差別，但合生元的添入能夠增加腸道微生物的豐度及有益菌，回歸分析顯示，隨著時間的推移血糖下降和乳酸桿菌豐度增加相關(guān)，尤其是在共生組中。而體重、BMI、腰圍和體脂質(zhì)量的減少與雙歧桿菌豐度的減少有關(guān)。提示使用合生元能通過增加潛在有益菌群種類來調(diào)節(jié)腸道微生物群，起到治病、防病的作用。

2.中醫(yī)藥治療:中醫(yī)認為，肥胖T2DM的發(fā)生與稟賦不足、飲食失節(jié)、情志不調(diào)等相關(guān)，病機核心為中焦壅塞、氣機郁阻，從而化生邪熱、痰濕、瘀血等病理因素。治療方面，尚未統(tǒng)一對肥胖T2DM的辨證分型，眾醫(yī)家也因辨證方式不同則治法各異，多采用健脾、疏肝、溫腎、清熱、利濕、活血等治法，常與西藥配合應(yīng)用。

(1)中藥復(fù)方：醫(yī)家多從肝臟、脾臟、腎臟、三焦等臟腑論治。例如張彤等[34]在清暑益氣湯的基礎(chǔ)上加活血藥構(gòu)成運脾活血湯來治療脾虛濕阻型肥胖T2DM患者，研究顯示該方在改善癥狀、降糖和降BMI的效果與二甲雙胍相當(dāng)，并具有更強的降脂、逆轉(zhuǎn)IR、調(diào)控脂肪激素和胃腸激素的功能。王正環(huán)[35]在大柴胡湯基礎(chǔ)上增加黃連和瓜蔞組成經(jīng)驗方，共同發(fā)揮疏肝清胃、化痰降濁的作用，通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯加味聯(lián)合西藥治療肥胖T2DM能明顯改善血糖和胰島功能。研究表明，由真武湯、理中湯化裁而成的溫陽益氣活血方加減聯(lián)合二甲雙胍治療能顯著改善肥胖T2DM患者癥狀、糖脂代謝及腸道菌群，與西藥對照組比較具有優(yōu)勢[36]。鄧小敏等[37]對三仁湯改善肥胖T2DM合并糖尿病腎病的作用進行了研究，結(jié)果表明三仁湯加減方的臨床療效顯著且安全。也有醫(yī)家從氣血津液的角度進行論治。葉麗芳等[38]運用清熱解毒的三黃湯聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖T2DM，結(jié)果表明三黃湯在改善癥狀、糖脂水平及IR方面的作用優(yōu)于單純西藥，對炎性細胞因子也有一定的降低作用。此外，還有醫(yī)家分期治療肥胖T2DM。早期以胰島素過多、脂肪代謝紊亂、肝功能受損為特征，證屬胃火熾盛、脾失健運，治以清泄肝胃、健脾助運，選擇三黃石膏湯合大柴胡湯加減或半夏瀉心湯加減；中期多血管性病變，證屬痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛，治以健脾化痰、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰，痰為主者采用黃連溫膽湯加減，瘀血為主者用血府逐瘀湯加減，氣陰兩虛為主者以參芪地黃湯加減；末期 “神經(jīng)-內(nèi)分泌”功能受損，辨證陰陽不調(diào)，治以調(diào)補陰陽，采用金匱地黃湯加減[39]。

(2)單味藥：齊剛等[40]以利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療作為對照，觀察桑葉提取物聯(lián)合有氧運動對肥胖T2DM的療效，結(jié)果顯示觀察組在改善血糖、血脂、中醫(yī)證候積分、體重等指標(biāo)方面優(yōu)勢突出。有研究以蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)對胰島素信號級聯(lián)反應(yīng)的負調(diào)節(jié)作為切入點來探索遠志提取物的降糖作用，發(fā)現(xiàn)遠志氯仿提取物具有較好的PTP1B抑制活性，推測其將來有望成為治療肥胖及T2DM的創(chuàng)新藥物。人參皂苷Rg3能通過調(diào)節(jié)腸道菌群、降低炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)脂代謝等途徑治療肥胖誘導(dǎo)的T2DM。

(3)針?biāo)幣浜现委煟豪钕冗M等[41]通過隨機對照研究的方法來觀察體針配合葛根芩連湯治療肥胖T2DM濕熱困脾證的療效，結(jié)果表明該療法能明顯緩解癥狀，提高患者生活質(zhì)量，并改善血糖、血脂等生化指標(biāo)。韓笑等[42]采用疏壅通絡(luò)方聯(lián)合腹針治療，通過局部針刺，疏通經(jīng)絡(luò)氣血，調(diào)整脾胃腸功能，從而增加方藥療效。臨床研究結(jié)果顯示針?biāo)幗M在改善癥狀、指標(biāo)方面均優(yōu)于中藥組。

綜上所述，中西醫(yī)聯(lián)合療法在綜合改善癥狀、降低指標(biāo)等方面具備一定優(yōu)勢，且同時具有改善不良反應(yīng)的效果，值得推廣于臨床。然而，目前學(xué)術(shù)界對肥胖T2DM的辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；治療方式以藥物為主，導(dǎo)引、熏蒸等中醫(yī)特色非藥物治療手段的效驗較少，且缺乏深層次的機制探究，都會對中醫(yī)藥優(yōu)勢的發(fā)揮產(chǎn)生阻力。

3.西醫(yī)治療：當(dāng)前西醫(yī)治療較為統(tǒng)一規(guī)范。在選擇降糖藥物時，首先考慮有利于減重或不增加體重的藥物，適合的降糖藥主要有二甲雙胍、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2)、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑和α-糖苷酶抑制劑。目前已在美國獲批上市的減肥藥物包括芬特明、芬特明/托吡酯緩釋、羅卡西林、納曲酮緩釋/安非他酮緩釋、利拉魯肽、奧利司他及美曲普汀[43]。此外，對于經(jīng)生活方式干預(yù)和藥物治療后HbA1c仍高于7%的T2DM或BMI≥32.5kg/m2的患者應(yīng)當(dāng)采取積極的手術(shù)措施。指南推薦的手術(shù)方式包括袖狀胃切除術(shù)、胃旁路術(shù)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)和膽胰旁路術(shù)。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖不伴T2DM患者在行袖狀胃切除術(shù)1年后體重減輕達基線水平的27%，而那些在手術(shù)前有T2DM的患者1年后體重下降程度為基線水平的21%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，并且這個差異在手術(shù)前血糖控制較差的患者中更加突出。這提示在袖狀胃切除術(shù)之前就需要重視對患者血糖的調(diào)控[44]。

四、展 望

肥胖和T2DM是當(dāng)今全球兩大代謝性疾病，嚴(yán)重危害人類健康。肥胖T2DM的發(fā)生是遺傳因素和飲食、運動、環(huán)境條件等共同導(dǎo)致的結(jié)果。盡管西醫(yī)療法起效迅速，但往往存在不良反應(yīng)明顯、患者耐受性和依從性差、醫(yī)療費用較為昂貴等缺點。因此，對于肥胖T2DM患者而言，積極有效的預(yù)防比治療顯得更加重要。在防治方面，主張采取綜合管理的措施，通過減肥來有效緩解IR并保護胰島細胞功能，從而減慢T2DM進展。首先要重視生活方式的改善，患者除了需要均衡膳食、控制熱量外，對進餐順序和禁食時間的安排也有助于改善糖脂代謝，較為推薦的飲食方式為地中海飲食，并建議患者每餐按照先吃纖維素，再吃蛋白質(zhì)和脂肪，最后攝入碳水化合物的順序進食；運動方式以有氧結(jié)合抗阻力訓(xùn)練為佳；此外，還能通過補充益生菌或合生元來調(diào)節(jié)腸道菌群達到防病治病的目的。其次，中醫(yī)藥在肥胖T2DM的病機認識和治療上都取得了一定的成就，病機核心可概括為中焦壅塞、氣機郁阻，具體治法包括健脾、疏肝、溫腎、清熱、利濕、活血等，臨床上中西醫(yī)聯(lián)合療法在改善癥狀、降低指標(biāo)等方面較單純西醫(yī)優(yōu)勢突出。但目前研究仍然存在一些亟待解決的問題：①學(xué)術(shù)思想眾多，對于肥胖T2DM的辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；②缺乏大樣本量、多中心的臨床研究以及深層次的基礎(chǔ)研究；③治療方式以藥物為主，缺乏對針灸、推拿、導(dǎo)引、熏蒸等中醫(yī)特色非藥物治療手段的效果觀察。今后亟需開展大樣本量、多中心的臨床研究，積極探索療效機制，尋找疾病的關(guān)鍵性突破口，從而更好地發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”的優(yōu)勢。