楊勇江 靳春榮

近年來伴隨社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，缺血性心臟病的發(fā)生率日益增高，發(fā)病年齡逐漸年輕化，成為導(dǎo)致人類死亡的重要疾病之一。根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020概要》，我國心血管病患病人數(shù)約3.3億人，其中冠心病患者1139萬人，給居民和社會帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。如果冠心病患者能夠做到早期診斷、早期治療，將明顯延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量。隨著介入心臟病學(xué)的飛速發(fā)展，對于缺血相關(guān)的心外膜冠狀動脈病變的介入治療技術(shù)已經(jīng)非常成熟，而關(guān)于冠狀動脈微血管疾病的治療效果和預(yù)后卻不如人意，它日益受到臨床醫(yī)生的高度重視。冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)是目前評估整個冠狀動脈循環(huán)系統(tǒng)的良好標(biāo)志物，一項納入79項研究的Meta分析表明CFR降低與全因病死率和主要不良心血管事件的風(fēng)險增加密切相關(guān)[2]?，F(xiàn)對冠狀動脈血流儲備在缺血性心臟病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

一、冠狀動脈血流儲備定義

CFR 是指冠狀動脈接近最大程度擴(kuò)張時的血流量(coronary blood flow，CBF)或心肌血流量(myocardial blood flow，MBF)與靜息狀態(tài)下相應(yīng)指標(biāo)的比值，心肌負(fù)荷狀態(tài)下冠狀動脈系統(tǒng)血流量越大相應(yīng)CFR值越大。CFR是反映整個冠狀動脈系統(tǒng)的綜合指標(biāo)，也是評價冠狀動脈微血管功能良好的影像學(xué)指標(biāo)。任何冠狀動脈系統(tǒng)疾病包括心外膜冠狀動脈狹窄程度、彌漫性動脈粥樣硬化和微血管擴(kuò)張功能受損均會影響CFR值的大小。CFR的降低被認(rèn)為是心血管病病死率的強(qiáng)預(yù)測因子[3]。

二、冠狀動脈血流儲備測量技術(shù)

目前冠狀動脈儲備測量技術(shù)包括正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)、經(jīng)胸超聲冠狀動脈血流顯像、單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描、心血管磁共振成像、冠狀動脈內(nèi)多普勒超聲、溫度稀釋法等。正電子發(fā)射斷層掃描目前被國內(nèi)專家認(rèn)為是測量CFR的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。

正電子發(fā)射斷層掃描是通過靜脈注射放射性核素標(biāo)記的示蹤劑，然后持續(xù)監(jiān)測示蹤劑在心肌內(nèi)的放射活性及其分布情況，記錄心肌攝取核素動態(tài)變化的左心室腔和心肌的時間-放射活性曲線，然后準(zhǔn)確計算出每克心肌每分鐘單位體積的血流量 [MBF，ml/(min·g)]。通過靜脈使用血管擴(kuò)張劑分別測量負(fù)荷狀態(tài)下和靜息狀態(tài)下 MBF，兩者的比值即為 CFR，這些參數(shù)是通過心肌灌注PET圖像的常規(guī)后處理來測量的[5]。與其他測量技術(shù)比較它可精確測量靜息和充血狀態(tài)下的 MBF，準(zhǔn)確評價心肌微血管功能狀態(tài)、心肌灌注和左心室功能。

常用于CFR測定的負(fù)荷藥物包括正性肌力藥物(多巴酚丁胺)和血管擴(kuò)張劑(如腺苷、雙嘧達(dá)莫、瑞加諾生、乙酰膽堿)。腺苷、雙嘧達(dá)莫和瑞加諾生屬于內(nèi)皮非依賴性血管擴(kuò)張劑，主要作用于血管平滑肌細(xì)胞。乙酰膽堿需要冠狀動脈內(nèi)注射，既能通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放一氧化氮擴(kuò)張血管，也能通過結(jié)合毒蕈堿樣乙酰膽堿受體刺激平滑肌細(xì)胞收縮血管。在內(nèi)皮功能正常的情況下，乙酰膽堿主要使血管擴(kuò)張，內(nèi)皮功能異常時，乙酰膽堿的血管收縮作用占優(yōu)勢。目前臨床上腺苷使用較多，腺苷半衰期極短，只要終止注射不良反應(yīng)會很快消失。即使出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯或竇房阻滯導(dǎo)致的心動過緩及支氣管痙攣等不良反應(yīng)，靜脈使用氨茶堿也能很快解救。瑞加諾生是新型腺苷A2a受體激動藥，較腺苷不良反應(yīng)更低，研究發(fā)現(xiàn)瑞加諾生作為心臟負(fù)荷試驗藥物用于MPI診斷冠心病與腺苷注射液比較具有相似的有效性及安全性[6]。而且瑞加諾生較腺苷可降低 PET/CT 掃描中運動偽影的發(fā)生率[7]。

三、冠狀動脈血流儲備臨床應(yīng)用

1.阻塞性冠狀動脈性心臟病：冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease，CHD) 是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧甚至壞死的疾病。不加特殊說明冠心病一般指心外膜冠狀動脈阻塞性心臟病。

冠心病影像學(xué)診斷技術(shù)包括冠狀動脈造影有創(chuàng)檢查和冠狀動脈CT血管成像、心肌核素顯像、心臟磁共振成像等無創(chuàng)檢查。目前研究表明CFR有助于冠心病的診斷。一項研究表明，通過正電子發(fā)射斷層心肌血流定量檢查得出的CFR為冠心病(冠狀動脈腔狹窄≥50%)的檢測提供了實質(zhì)性的附加診斷價值[8]。特別是在心肌灌注顯像結(jié)果正常的患者中，CFR的量化有助于揭示臨床上有意義的冠心病。在冠狀動脈CT血管成像中，聯(lián)合CFR值也有助于冠狀動脈高危病變?nèi)缜敖抵ИM窄或三支病變的識別[9]。CFR值可以評估在沒有梗死但冠狀動脈完全閉塞的患者中側(cè)支循環(huán)的發(fā)育程度，閉塞遠(yuǎn)端的心肌完全依賴于側(cè)支供血，當(dāng)側(cè)支經(jīng)過充分發(fā)育和成熟后，側(cè)支循環(huán)可以提供相當(dāng)大的灌注儲備，從而幫助醫(yī)生為患者制定診療策略。

CFR也可以評估血管重建后的療效。在有癥狀的冠心病患者中，冠狀動脈旁路移植血運重建術(shù)或經(jīng)皮血運重建術(shù)后益處包括減輕癥狀、提高生活質(zhì)量和延長生存期等，這些益處是通過恢復(fù)正常灌注儲備來實現(xiàn)的。冠狀動脈血運重建有助于阻塞性冠心病患者降低的CFR恢復(fù)。血運重建后對CFR進(jìn)行定期測定，發(fā)現(xiàn)CFR會逐漸恢復(fù)正常值，恢復(fù)過程可能需要3～6個月。一項前瞻性、多中心觀察性研究對藥物治療、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術(shù)對冠心病患者6個月內(nèi)CFR進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血運重建改善了阻塞性冠心病患者的CFR，而且血管重建對冠狀動脈造影顯示的斑塊負(fù)荷的改善程度與CFR的改善程度相關(guān)，這種現(xiàn)象為更完全的血運重建與更好的預(yù)后相關(guān)的潛在病理生理學(xué)機(jī)制提供一種解釋。而且該研究表明基線CFR有助于阻塞性冠心病患者選擇血管重建治療策略[10]。在CFR嚴(yán)重降低的患者中，冠狀動脈旁路移植術(shù)可能比經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)更有益，這種現(xiàn)象提示冠狀動脈旁路移植術(shù)對于嚴(yán)重彌漫性動脈粥樣硬化和微血管功能障礙患者更接近“完全血運重建”。

冠狀動脈血流儲備是冠心病的一個強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，CFR與冠狀動脈造影顯示血管病變嚴(yán)重程度僅適度相關(guān)，但CFR降低與不良臨床事件獨立相關(guān)，CFR降低的患者才能從血運重建中獲益[3]。一項研究表明，CFR<1.8的患者在早期血運重建中都有生存獲益，與血運重建的類型或缺血程度無關(guān)[12]。一項由4029例已知或疑似冠心病患者組成的中位隨訪時間為5.6年的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，CFR是比負(fù)荷MBF更強(qiáng)的心血管病死率獨立預(yù)測因子[13]。在CFR和負(fù)荷MBF值都降低組中心血管病病率最高(每年3.3%)。CFR正常且負(fù)荷MBF值最高的組心血管病死風(fēng)險最低(每年為0.4%)，不太可能出現(xiàn)限流性冠心病，因此很少需要冠狀動脈造影。CFR降低且負(fù)荷MBF值正常的患者心血管病死率風(fēng)險每年增加1.7%，在校正心率和壓力乘積后，這些患者的心血管病死率風(fēng)險仍持續(xù)升高，這表明該風(fēng)險不僅僅依賴于心肌負(fù)荷增加的血液動力學(xué)效應(yīng)。CFR正常但負(fù)荷MBF降低的患者心血管死亡風(fēng)險較低(每年為0.9%)，該組中潛在的阻塞性冠心病患病率較高。CFR聯(lián)合MBF可能比CFR更加能精確挑選出從冠狀動脈血運重建中獲益的患者[14]。

2.冠狀動脈微血管疾?。汗跔顒用}微血管疾病(coronary microvascular disease， CMVD)是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動脈和小動脈的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致的穩(wěn)定型心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征。冠狀動脈包括3個節(jié)段：心外膜下冠狀動脈、前小動脈和小動脈。心外膜下冠狀動脈血管內(nèi)徑為0.5～5.0mm，負(fù)責(zé)主動脈對心臟血流傳導(dǎo)。前小動脈血管內(nèi)徑為0.1～0.5mm，前小動脈通過血管舒縮調(diào)節(jié)冠狀小動脈的壓力，緩沖心外膜冠狀動脈灌注壓或血流量發(fā)生改變對冠狀小動脈影響，近端前小動脈對于壓力的變化敏感、而遠(yuǎn)端前小動脈對于流量的變化敏感。小動脈血管內(nèi)徑<0.1mm，根據(jù)心肌代謝的需求調(diào)節(jié)血管張力和血流量。前小動脈和小動脈構(gòu)成了冠狀動脈微血管，又稱冠狀動脈微循環(huán)，是冠狀動脈阻力形成的主要部位。CMVD可以合并阻塞性冠狀動脈疾病，也可以不合并阻塞性冠狀動脈疾病。近年來研究證明，除了心外膜冠狀動脈狹窄的冠狀動脈疾病，冠狀動脈微循環(huán)功能障礙也是心血管疾病發(fā)生率和病死率增加的重要原因[15]。女性較男性更有可能患有不合并阻塞性冠心病的CMVD，而患有CMVD的男性大多有冠狀動脈血管重建病史[16]。CMVD的預(yù)后同阻塞性冠心病一樣不佳，但與性別無關(guān)[17]。CMVD越來越受到臨床心血管病醫(yī)生的重視[18]。

CFR是目前冠狀動脈微血管疾病主要的診斷方式。心外膜冠狀動脈的明顯狹窄可導(dǎo)致 CFR 下降，但如冠狀動脈造影未見明顯狹窄或未顯示有意義的狹窄病變，CFR 減少則反映了冠狀動脈微循環(huán)功能異常，從而引起患者的心絞痛癥狀。目前PET測量的CFR<2 可以作為CMVD判定標(biāo)準(zhǔn)，且 CFR<2 是CMVD患者不良心血管事件的獨立預(yù)測因素[17]。而且研究發(fā)現(xiàn)PET/CT CFR檢查結(jié)合生物學(xué)標(biāo)志物如高密度脂蛋白、紅細(xì)胞分布寬度、糖化血紅蛋白和腦鈉肽的評估有助于確診CMVD[19]。

在應(yīng)激性心肌病、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、心肌炎、主動脈瓣狹窄等心臟疾病患者中也存在著 CMVD 的臨床表現(xiàn)和實驗室證據(jù)。CMVD在心臟淀粉樣變患者中非常普遍，可能是心臟淀粉樣變患者出現(xiàn)勞力性心絞痛的原因[20]。多種危險因素如肥胖、吸煙、高血壓、血脂異常、血糖控制不佳、慢性炎癥都會導(dǎo)致CMVD。眾所周知肥胖患者人群心血管事件風(fēng)險明顯升高，CMVD與體重指數(shù)(BMI)升高和不良結(jié)局獨立相關(guān)，并且比BMI更能鑒別心血管風(fēng)險。肥胖患者行CFR檢查可獨立于傳統(tǒng)的危險因素識別有不良事件風(fēng)險的患者，有利于肥胖患者的風(fēng)險管理[21]。高血壓患者人群中隱蔽性高血壓和持續(xù)性高血壓患者CFR明顯減低，CFR是靶器官損害的一個替代指標(biāo)[22]。血糖控制不佳與冠狀動脈微血管功能障礙有關(guān)，CFR是2型糖尿病患者冠狀動脈微循環(huán)內(nèi)皮功能的替代標(biāo)志物，并且與不良心血管事件有關(guān)[23]。CFR降低在2型糖尿病患者中很普遍，并與蛋白尿的程度密切相關(guān)，這可能是由于糖尿病對冠狀動脈微血管和腎臟微血管床的損害導(dǎo)致[24]。有研究顯示，慢性低度血管炎癥在CMVD背后的潛在機(jī)制中起著重要作用[25]。炎癥性腸病和風(fēng)濕免疫疾病患者均有一定程度的慢性低度血管炎癥，對這類患者定期行CFR可以及時發(fā)現(xiàn) CMVD并進(jìn)行風(fēng)險因素積極管理，改善患者預(yù)后[26, 27]。

綜上所述，近年來CFR在發(fā)現(xiàn)早期冠心病、診斷冠狀動脈微血管疾病、預(yù)測主要不良心血管事件、指導(dǎo)臨床實踐等方面的作用備受關(guān)注，將心血管醫(yī)生的視野從心外膜下的冠狀動脈擴(kuò)展到全冠狀動脈系統(tǒng)。伴隨檢查技術(shù)尤其是核心臟病學(xué)的快速發(fā)展，冠狀動脈血流儲備無創(chuàng)測定技術(shù)在臨床上應(yīng)用會越來越廣，幫助廣大缺血性心臟病患者做好風(fēng)險管理和實現(xiàn)精準(zhǔn)治療，避免浪費不必要的醫(yī)療資源。