姚辛敏，周曉潔，周妍妍，于淼，關(guān)慧波

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040)

《神農(nóng)本草經(jīng)》對遠志的記載為：“味苦，溫。主咳逆?zhèn)?，補不足，除邪氣，利九竅，益智慧，耳目聰明，不忘，強志，倍力。”其性微溫，味苦辛，歸心、腎、肺經(jīng)，具有寧心安神、祛痰開竅、消散臃腫之功效，臨床可用于驚悸、失眠健忘、癲癇、咳嗽痰多、癰疽瘡毒、乳房腫痛等[1]。現(xiàn)代研究從遠志中分離得到140多個化合物，主要包括皂苷類、酮類、寡糖酯類、生物堿等多種有效化學(xué)成分，這些化合物和提取物具有廣泛的藥理活性，如抗衰老、神經(jīng)保護、抗抑郁、催眠鎮(zhèn)靜、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗心律失常等[2-3],其中最主要的藥效成分為三萜皂苷類、酮類以及寡糖酯類[4]。

1 遠志的主要化學(xué)成分

柴士偉等[5]采用超高效液相色譜-電噴霧離子化-四級桿飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC/ESI-Q-TOF MS)法分析遠志中的化學(xué)成分,通過分析、鑒定了遠志中29個化學(xué)成分,主要為酮、低聚糖酯、皂苷類成分。

1.1 皂苷類

遠志皂苷結(jié)構(gòu)復(fù)雜,目前文獻報道的共有百余種,均為五環(huán)三萜類，大多數(shù)遠志皂苷的基本母核為細葉遠志皂苷,其衍生物共有49種[6]。姜艷艷等[7]的研究采用醇提法從遠志中分離鑒定出黃花倒水蓮皂苷A。ZHOU Y H等[8]從長毛籽遠志根中分離鑒定出2個三萜皂苷類化合物，分別為bayogenin-3-O-glucoside和tenufolin。

ZHOU Y H等[8]從長毛籽遠志根中分離鑒定出的化合物中酮類有11個:1,3-二羥基酮,1-羥基-3-甲氧基酮,1,3-二羥基-2-甲氧基酮,1,3,7-三羥基-2-甲氧基酮,1,3,6-三羥基-2,7-二甲氧基酮,1,6,7-三羥基-2,3-二甲氧基酮,1,7-二羥基-2,3-亞甲二氧基酮,1,7-二甲氧基酮,1,2,3-三甲氧基酮,1-甲氧基-2,3-亞甲二氧基酮,6-羥基-1-甲氧基-2,3-亞甲二氧基酮。徐亮亮等[9]從遠志氯仿部位分離并鑒定出8個酮類化合物。

1.3 寡糖酯類

姜艷艷等[7]從遠志乙醇提取物中分離出α-D-(6-O-白芥子?；?-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-D-(3-O-白芥子酰基)-呋喃果糖(3),西伯利亞遠志糖A6,西伯利亞遠志糖A2,3-白芥子?；?6′-對羥基苯甲酸-蔗糖酯,6′-白芥子酰基-3-(3,4,5-三甲氧基肉桂酸)-蔗糖酯。ZHOU Y H等[8]從長毛籽遠志根中分離鑒定出9個糖酯類化合物:3′-O-阿魏?；?6-O-乙酰蔗糖,arillatose B,sibricose A5,sibricose A6,3′,6-二-O-芥子酰基蔗糖,tenufoliside A,3′-O-3,4,5-三甲氧基肉桂?；?6-O-對甲氧基苯甲酰基蔗糖,glomeratose A,1-O-對香豆?；咸烟恰茄┯⒌萚10]從遠志根的乙醇提取物中分離得到蔗糖酯類化合物西伯利亞遠志糖A5(sibiricose A5)、tenuifolioside A、tenuifolioside B、tenuifolioside C、西伯利亞遠志糖A6(sibiricose A6)、球腺糖A(glomeratose A)。

1.4 其他

研究者從遠志醇提物中分離出3,4,5-三甲氧基肉桂酸,3,5-二甲氧基-對羥基肉桂酸甲酯,3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯,鄰羥基苯甲酸[7]。長毛籽遠志根中分離鑒定出苯丙素類—芥子酸[8]。 宋月林等[11]從卵葉遠志Polygala sibirica地上部分的化學(xué)成分中分離出6-羥基-1,2,3,7-四甲氧基酮，1,2,3,6,7-五甲氧基酮，1,7-二羥基-2,3-亞甲二氧基酮，1,7-二羥基-2,3-二甲氧基酮，1,3,7-三羥基-2-甲氧基酮，1,6,7-三羥基-2,3-二甲氧基酮，α-菠甾醇，α-菠甾醇-3-O-βD-葡萄糖苷，角鯊烯和遠志糖醇。

2 遠志的藥理作用

遠志的藥理作用主要集中于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床多用于失眠、健忘、心悸、癲癇、驚狂、咳嗽、癰疽瘡瘍等病癥的治療，常與石菖蒲、人參、茯苓(神)等藥物進行配伍[12]。

2.1 改善認知障礙、提高學(xué)習(xí)記憶能力、抗衰老

任子顧等[13]的研究證實遠志提取物能夠改善老年大鼠記憶功能,其機制為增強了老年大鼠腦海馬、大腦皮質(zhì)的氧化自由基代謝功能,發(fā)揮了更為有效的抗氧化應(yīng)激損傷和抗衰老功效。

2.1.1 遠志皂苷

柴智等[14]對D-半乳糖致衰老小鼠的實驗研究證實，遠志皂苷可以升高衰老模型小鼠血清的CAT活力、SOD活力及腦組織的MDA水平，對該衰老模型小鼠起到抗衰老作用。方昊等[15]研究遠志皂苷對丙泊酚麻醉所致大鼠認知功能障礙的保護作用及機制,證實遠志皂苷可顯著改善丙泊酚麻醉大鼠的認知功能,其機制與抑制海馬神經(jīng)細胞凋亡和減弱氧化損傷有關(guān)。

鄭璐等[16]將遠志皂苷作用于快速腦老化鼠，應(yīng)用Morris水迷宮、高效液相法評估，檢測模型鼠給藥前后的學(xué)習(xí)記憶能力及腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、多巴胺(DA)及去甲腎上腺素(NE)的含量變化，實驗結(jié)果表明遠志皂苷可以改善快速腦老化鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,推測其作用可能與遠志皂苷調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量有關(guān)。王哲[17]的研究將遠志皂苷作用于APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠，結(jié)果表明遠志皂苷對APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠的認知損傷起到了一定的改善作用。

錢闊等[18]的研究針對2型糖尿病(T2DM)+AD模型大鼠,通過對PI3K/GSK-3β/Nrf2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、對Aβ生成及線粒體功能調(diào)節(jié)的檢測，闡釋了遠志皂苷對T2DM+AD大鼠的降糖益智作用機制為調(diào)控PI3K/GSK-3β/Nrf2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,減少腦內(nèi)Aβ生成,改善線粒體功能,抑制腦組織氧化應(yīng)激，從而實現(xiàn)遠志皂苷對APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠記憶障礙的改善及對T2DM小鼠血糖和血脂的調(diào)控。

梁麗英等[19]的研究采用體外模型人神經(jīng)母細胞瘤細胞SH-SY5Y，篩選受遠志皂苷調(diào)節(jié)并在防治阿爾茨海默病(AD)中具有保護神經(jīng)細胞功能的熱休克蛋白(HSPs)和HSPs基因，應(yīng)用熒光定量PCR檢測遠志皂苷作用后SH-SY5Y細胞中的候選HSPsmRNA水平，結(jié)果表明遠志皂苷誘導(dǎo)了多個HSPs分子(HSP27、HSPB5、Grp78、Grp75、Hsc70、HSP70)的mRNA表達上調(diào),推測這一機制與遠志調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞內(nèi)Aβ代謝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)密切相關(guān)，也是遠志預(yù)防和治療老年癡呆藥理作用的重要基礎(chǔ)。

2.1.2 細葉遠志皂苷

胡燕和倪杰等[20-21]采用Morris水迷宮、Real-time PCR、Western blotting及免疫熒光檢測，觀察β淀粉樣蛋白1-40(Aβ1-40)誘導(dǎo)的AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力和海馬內(nèi)LRP1 mRNA及其蛋白的表達變化、海馬區(qū)LRP1陽性神經(jīng)元的變化，結(jié)果表明細葉遠志皂苷可能通過提高肝組織內(nèi)和大腦海馬區(qū)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP1)的含量,從而改善AD模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

王立琴等[22]的研究證實細葉遠志皂苷對癡呆小鼠認知功能有明顯的改善作用,其機制可能與細葉遠志皂苷提高海馬膽堿能系統(tǒng)功能、對抗氧自由基氧化損傷、減少腦組織Aβ42表達及上調(diào)sAPPα濃度有關(guān)。

吳桓宇等[23]的研究也證實了細葉遠志皂苷改善了血管性癡呆(VD)小鼠認知功能障礙，其機制為細葉遠志皂苷調(diào)控膽堿能神經(jīng)環(huán)路改善VD小鼠認知功能障礙的作用，通過上調(diào)VD小鼠膽堿能神經(jīng)環(huán)路中ChAT蛋白水平的表達,改善其學(xué)習(xí)和記憶能力。

以上在體和離體實驗研究，注射和手術(shù)動物模型及轉(zhuǎn)基因動物和轉(zhuǎn)基因細胞模型中都分別證實了遠志皂苷、細葉遠志皂苷都具有改善學(xué)習(xí)記憶認知能力、抗衰老的作用，此外張娟娟[24]的研究還證實遠志糖蛋白可以干預(yù)衰老小鼠的嘧啶代謝、抗壞血酸代謝、半乳糖代謝,分別涉及核苷酸代謝、碳水化合物合成代謝及糖代謝，從而發(fā)揮其抗衰老的作用。

2.2 神經(jīng)保護作用

李穎等[25]的研究發(fā)現(xiàn)遠志可對DPN大鼠背根節(jié)神經(jīng)元胞體Bcl-2的表達上調(diào),并減少其Bax的表達,從而抑制背根節(jié)神經(jīng)元凋亡,預(yù)防胞體損傷，證實了遠志對神經(jīng)細胞的保護作用。其發(fā)揮作用的主要成分為遠志皂苷、細葉遠志皂苷、遠志寡糖酯。

2.2.1 遠志皂苷

陳勤等[26]的研究以Aβ1-40引起的原代培養(yǎng)神經(jīng)細胞為模型，證實遠志皂苷通過降低神經(jīng)細胞的壞死百分率,減少LDH的釋放,提高神經(jīng)細胞的存活率，對神經(jīng)細胞毒性起到明顯的保護作用。張榮[27]以神經(jīng)干細胞(NSCs)為研究對象，觀察到遠志皂苷可激活Wnt信號通路從而促進NSCs的增殖和分化。胡莉蕓等[28]的研究證實遠志皂苷(Senegenin)對急性腦出血(Intracerebral hemorrhage,ICH)大鼠海馬神經(jīng)元的保護作用及其機制，可能與減輕腦水腫和調(diào)控Bax、Bcl-2、TGF-β1、VEGF蛋白表達水平有關(guān)。李巧等[29]的研究以β淀粉樣蛋白25-35(Aβ25-35)誘導(dǎo)SH-SY5Y細胞作為老化細胞模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)遠志皂苷抑制老化細胞活力降低和凋亡，減少Aβ25-35誘導(dǎo)的自噬體增加,顯著降低自噬蛋白LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達水平,從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。尤付玲[30]的研究以Aβ誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞為模型，發(fā)現(xiàn)細葉遠志皂苷通過調(diào)控線粒體自噬、抑制線粒體凋亡途徑發(fā)揮抗Aβ誘導(dǎo)的凋亡機制,闡釋了細葉遠志皂苷在抗Aβ神經(jīng)毒性及神經(jīng)細胞保護中的作用。

劉瑩等[31]的研究結(jié)果證實遠志皂苷可提高果蠅的攀爬能力,提高果蠅運動能力,改善果蠅神經(jīng)系統(tǒng)功能,提高果蠅的存活時間。廖丹瓊等[32]的研究表明遠志皂苷對氧糖剝奪/再復(fù)氧誘導(dǎo)大鼠海馬神經(jīng)干細胞的損傷具有改善作用。

2.2.2 細葉遠志皂苷

吳雨桐等[33-34]對細葉遠志皂苷的研究結(jié)果表明，其對APP神經(jīng)干細胞(APP-NSCs)和對Aβ25-35誘導(dǎo)的SH-SH5Y細胞都具有神經(jīng)保護作用，可以改善APP-NSCs的線粒體功能，通過調(diào)控SH-SH5Y細胞的AMPK/mTOR/ULK1通路,增加Beclin-1及LC3-II/I蛋白水平激活自噬,進而改善細胞形態(tài)損傷和細胞活力下降,提高細胞抗氧化應(yīng)激能力,發(fā)揮神經(jīng)保護作用。

2.2.3 遠志寡糖酯

鐘晶[35]的研究表明遠志多糖通過調(diào)節(jié)TLR4-My D88/NF-κB信號通路來發(fā)揮抗神經(jīng)炎作用，吳雨桐等[33]和桑旭星等[36]的研究均證實了遠志寡糖酯對神經(jīng)細胞的保護作用。遠志寡糖酯通過提高受損SH-SY5Y細胞的存活率,降低細胞凋亡率,減少細胞LDH釋放,增加胞內(nèi)SOD活性并降低MDA含量,增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達,降低凋亡蛋白Bax的表達等，從而對抗細胞損傷,與抗氧化損傷和減少細胞凋亡有關(guān)。黃志雄[37]的研究采用MTT法和BrdU標記法,也證實遠志中寡糖酯類化合物對體外皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的SH-SY5Y神經(jīng)細胞損傷有神經(jīng)保護作用。

2.3 抗抑郁、抗驚厥

研究顯示遠志提取物改善了慢性皮質(zhì)酮處理小鼠的抑郁樣行為，改善了小鼠海馬和伏隔核中樹突棘成熟障礙，降低了膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)的mRNA表達[37]。

遠志三萜皂苷通過抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取過程發(fā)揮抗抑郁作用;遠志寡糖酯類化合物可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、細胞保護、增加神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF表達,改善單胺類神經(jīng)元可塑性以及影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取過程，從而起到抗抑郁的作用[38]。

謝婷婷[39]的研究結(jié)果表明，遠志活性部位通過影響單胺類神經(jīng)功能、拮抗HPA軸功能亢進、促進抑凋亡因子Bcl-2表達，同時減少促凋亡因子Bax的表達以減少神經(jīng)元凋亡、上調(diào)BDNF和TrkB的表達、加強神經(jīng)元營養(yǎng)等途徑，發(fā)揮抗抑郁作用，改善抑郁狀態(tài)，抗抑郁的活性物質(zhì)基礎(chǔ)主要是寡糖酯類成分。

文莉等[40]的研究發(fā)現(xiàn)遠志各提取部位中遠志醋酸乙酯部位對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，其與戊巴比妥鈉的協(xié)同作用使抑郁模型小鼠入睡個數(shù)、入睡時間均有增加,爬梯數(shù)和站立數(shù)減少。

景瑋等[41]的研究表明遠志總皂苷(Tenuigenin,TEN)能夠顯著提高癲癇模型大鼠海馬CA1區(qū)nAChRα7表達,并推測由此改善癲癇繼發(fā)的認知障礙。

2.4 其他作用

研究顯示，除了對神經(jīng)系統(tǒng)的作用外，遠志還有一定的抗腫瘤、抑制炎癥反應(yīng)、修復(fù)軟骨損傷、保護肝細胞的作用。宋路路等[42]的研究結(jié)果證實遠志活性成分優(yōu)呫噸酮銅(Ⅱ)配合物以插入方式與DNA結(jié)合,可能引起腫瘤細胞的DNA損傷,進而抑制細胞生長。余莎莎[43]的研究證實遠志的多糖類活性成分具有顯著的抗腫瘤和抗氧化生物活性。李海艷等[44]研究結(jié)果表明遠志皂苷有保護大鼠心肌缺血再灌注損傷的作用,其機制可能與減少炎癥反應(yīng)及抑制高遷移率族蛋白B1(HMGB1)表達有關(guān)。柴智等[14]的研究也證實遠志皂苷可以顯著升高環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù),提高血清細胞因子IL-2和IL-6的含量，說明遠志皂苷具有增強免疫功能。徐凱[45]的研究證實遠志酸可顯著降低IL-1 β誘導(dǎo)下大鼠軟骨細胞MMPs和COX-2的過表達。同時,遠志酸可修復(fù)大鼠OA模型的軟骨損傷,實驗結(jié)果表明遠志酸抑制了IL-1β誘導(dǎo)下大鼠軟骨細胞Wnt/β-catenin的激活和MAPK信號通路的激活。這些結(jié)果提示遠志酸可能對OA患者具有治療作用。此外，遠志醇提物對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的張氏肝細胞DNA損傷和凋亡也具有保護作用[46]。

3 結(jié)論與討論

通過總結(jié)現(xiàn)有研究成果可見，遠志的藥理作用主要以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主，其對神經(jīng)的保護作用、抗衰老、改善認知障礙、提高學(xué)習(xí)記憶能力尤為突出；其次，遠志的抗癲癇、抗抑郁的作用也較為明確，其抗腫瘤、抑制炎癥反應(yīng)、軟骨損傷的修復(fù)及肝細胞的保護作用有待進一步深入研究。綜上，遠志的藥用價值豐富，進一步系統(tǒng)深入地研究，可以豐富臨床應(yīng)用思路，開拓研究視野，也必將為遠志的綜合開發(fā)應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。