朱國棟 介評

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

非轉(zhuǎn)移性高危腎細胞癌患者術(shù)后輔助治療一直是一個備受泌尿外科及腫瘤科醫(yī)師關(guān)注的問題。過去，多項基于絡(luò)氨酸激酶抑制劑術(shù)后輔助治療的臨床研究均因無法有效提升患者的無疾病生存期(disease-free survival，DFS)而以失敗告終。只有一項S-TRAC研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼可用于高危腎細胞癌患者的術(shù)后輔助治療，并提升患者的DFS，但該藥并不能提升患者的總生存期(overall survival，OS)，因此舒尼替尼并未獲得歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)以及歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)。免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是近年來興起的惡性腫瘤新型免疫治療藥物，可增強機體對癌細胞的殺傷能力，已在晚期腎細胞癌患者中取得了良好的療效。最新一項針對高危腎細胞癌患者術(shù)后輔助治療的Ⅲ期臨床試驗(Keynote-564研究)證實，程序性死亡受體-1(programmed death receptor-1，PD-1)的特異性抑制劑——帕博利珠單抗，與安慰劑相比，可顯著延長接受根治性腎切除術(shù)后高危透明細胞型腎細胞癌患者的DFS。該文[BEDKE J，ALBIGES L，CAPITANIO U，et al.2021 Updated European Association of Urology Guidelines on the use of adjuvant pembrolizumab for renal cell carcinoma.Eur Urol，2021，14:S0302-2838(21)02198-9.]就研究設(shè)計、初步研究結(jié)果及對臨床診治指南的潛在指導(dǎo)價值進行分析與探討。

Keynote-564研究是一項首次將ICIs用于高危腎細胞癌患者術(shù)后輔助治療的Ⅲ期臨床試驗，該研究對比了帕博利珠單抗(200 mg，靜脈給藥，每3周用藥1次，累計用藥17個周期)與安慰劑對患者術(shù)后DFS及OS的影響。研究共納入994例中、高危腎細胞癌患者，中位隨訪時間為24.1個月。初步研究發(fā)現(xiàn)，接受帕博利株單抗治療患者的DFS明顯高于接受安慰劑治療組的患者，風(fēng)險比為0.68；帕博利珠單抗組患者24個月DFS的生存率為77%，安慰劑組患者的24個月DFS的生存率為68%。目前該研究獲得的OS數(shù)據(jù)也趨向于接受帕博利珠單抗治療組，但與安慰劑相比，兩組間的OS結(jié)果尚無統(tǒng)計學(xué)差異；考慮到隨訪時間較短，因此本研究的OS結(jié)果還有待進一步隨訪、分析。接受帕博利珠單抗治療組與安慰劑治療組患者3～5級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為32.4%vs.17.7%；生活質(zhì)量評分在兩組之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。EAU腎細胞癌指南編寫委員會在認真評估Keynote-564研究的基礎(chǔ)上，進行了指南的更新，建議高危透明細胞型腎細胞癌患者在接受根治性腎切除術(shù)后進行帕博利珠單抗輔助治療，推薦等級為“弱推薦”。

點評：高危透明細胞型腎細胞癌患者，在接受根治性腎切除術(shù)后，是否應(yīng)該接受輔助治療，應(yīng)該接受哪種藥物進行治療，這個話題長期以來困擾泌尿外科及腫瘤科醫(yī)師。在分子靶向藥物治療時代，雖然S-TRAC研究拿到了DFS獲益的陽性結(jié)果，該研究人群的OS并未獲益，因此EAU指南并未進行推薦。隨著免疫治療時代的來臨，特別是Keynote-564研究結(jié)果的問世，EAU腎細胞癌診治指南立即對其進行了更新，推薦對高危透明細胞型腎細胞癌患者在接受根治性腎切除術(shù)后，輔助帕博利珠單抗進行治療。究其原因可能為：①ICIs與絡(luò)氨酸激酶抑制劑的治療機理不同，研究發(fā)現(xiàn)ICIs對于非選擇性轉(zhuǎn)移性腎細胞癌人群進行治療，其完全緩解率可達16%；②Keynote-564研究提示，帕博利珠單抗治療組患者的OS存在獲益趨勢，但S-TRAC研究中并無OS獲益趨勢；③帕博利珠單抗比舒尼替尼治療的耐受性更好，且并不影響患者的生活質(zhì)量。另外，EAU指南之所以進行“弱等級”推薦，可能基于以下幾點考慮：

①這些罹患高危腎細胞癌的人群，很大程度上通過接受手術(shù)治療，就可以獲得臨床治愈，再接受輔助治療，有時并非必要，而且會給患者帶來潛在的毒副作用；②雖然接受帕博利珠單抗輔助治療組患者的耐受性良好，但其3～5級不良反應(yīng)的概率比安慰劑組高出14.7%(32.4%vs.17.7%)；③Keynote-564研究仍未獲得最終的OS結(jié)果，其他ICIs的臨床試驗結(jié)果還不得而知。據(jù)此，EAU腎細胞癌指南編寫委員會“弱推薦”帕博利珠單抗用于高危透明細胞型腎細胞癌患者的術(shù)后輔助治療。