宋艷華 來春林 楊五小

(山西醫(yī)科大學第五臨床醫(yī)學院心血管內科，山西 太原 030012)

冠狀動脈樹由心外膜大動脈和微循環(huán)(直徑<500 μm)組成，前者作為容量血管發(fā)揮作用，后者作為阻力血管，負責冠狀動脈血流的代謝調節(jié)。因此，即使心外膜動脈通暢，但冠狀動脈微血管功能障礙(microvascular dysfunction，MVD)仍可影響心肌灌注。冠狀動脈MVD越來越被認為在心肌缺血的發(fā)病機制中起著至關重要的作用，且MVD的存在預示著不良的預后[1]。

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者急診經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)成功再灌注后，28 d的絕對死亡率風險仍為12%～18%，5年的絕對死亡率風險甚至為53%～58%[2]。因為盡管成功恢復了心外膜大動脈的通暢，但部分患者由于MVD，其血管通暢并不對應于實際的最佳心肌再灌注。廣泛的MVD導致次優(yōu)再灌注，這預示著更大的梗死面積和不良重塑風險[3]。識別、減少和潛在逆轉STEMI中的MVD是一項尚未滿足的臨床需求。在應對這一挑戰(zhàn)時，評估冠狀動脈微血管的狀態(tài)是至關重要的，因為它很有可能使接受額外治療的患者受益。

1 預測STEMI后MVD的新方法

MVD是STEMI患者再灌注治療后的一種重要病理改變，總是與不良預后相關[4-5]。然而，精確和簡化的MVD評估是困難的，尤其是在STEMI急性期[6]。利用壓力線和溫度線計算的微循環(huán)阻力指數(index of microcirculatory resistance，IMR)在STEMI新療法的分類中具有潛在的療效[7]，但其在臨床實踐中的應用仍非常有限，可能原因包括額外的操作時間及復雜性、增加的操作成本以及STEMI患者梗死相關動脈(infarct related artery，IRA)中壓力線操作的潛在挑戰(zhàn)[8]。為應對這一挑戰(zhàn)，嘗試了其他預測MVD的方法。

1.1 對比流量定量血流分數與固定流量定量血流分數差值以及轉換充血流速預測PCI后的MVD

定量血流分數(quantitative flow ratio，QFR)是一種基于三維定量冠狀動脈造影(three dimensional-quantitative coronary angiography，3D-QCA)和對比幀計數評價冠狀動脈狹窄程度的新方法[9]。計算QFR，可使用兩種不同的流量模型獲得：固定流量QFR(fixed-flow QFR，fQFR)和對比流量QFR(contrast-flow QFR，cQFR)，分別由經驗充血流速(hyperemic flow velocity，HFV)和冠狀動脈造影獲得的HFV得出[10-11]。由于fQFR是基于3D-QCA獲得的解剖信息，因此不能反映微循環(huán)功能的影響。cQFR包含解剖信息和心外膜冠狀動脈血流分級計數，與血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)有更好的相關性[6]。Sheng等[6]的研究表明：(1)血流速度間接反映了病變動脈供血心肌區(qū)的冠狀動脈微血管灌注水平，模型HFV可作為預測MVD的指標。(2)存在MVD時，cQFR>fQFR。(3)cQFR與fQFR差值(即cQFR-fQFR值)可作為預測MVD的潛在指標。當cQFR-fQFR的截止值為0.07，HFV的截止值為0.1 m/s時，cQFR-fQFR值和HFV對預測MVD具有較高的特異性(分別為90.7%和92.6%)。cQFR-fQFR值以及HFV可用于預測PCI后的MVD[6]。當高cQFR-fQFR值(>0.07)或低HFV(<0.1 m/s)時，PCI術后可能出現MVD，這可能意味著需及時的治療[6]。

1.2 血管造影衍生IMR評估STEMI患者的MVD

通過測量STEMI患者IRA中的QFR，可推導和驗證一種新的指數，即血管造影衍生IMR(angiography-derived IMR，IMRangio)。IMRangio為IMR的無壓力線替代物，是一種很有前途的冠狀動脈微循環(huán)評估工具[8]。它是通過計算IMR的公式推導出來的。IMR=Pd(充血)×tTmean(充血)，其中Pd(充血)是充血時的遠端壓力，tTmean(充血)是充血時的平均轉運時間。當乘以再除以充血時主動脈壓即Pa(充血)時，公式為：IMR=Pa(充血)×[Pd(充血)/Pa(充血)]×tTmean(充血)，由于QFR是Pd(充血)/Pa(充血)比率的替代物，QFR可用于替代公式中的Pd(充血)/Pa(充血)。另外，tTmean(充血)可表示為充血期間造影劑從引導導管到遠端(對應于壓力線遠端標記物的位置)移動的幀數(Nframes)與采集率(fps)之間的比率。即公式變?yōu)镮MRangio=Pa(充血)×QFR×Nframes(充血)/fps，對于QFR測量，fps設置為15幀/s[8]。

在STEMI患者的IRA和非IRA中，IMRangio與IMR均顯著相關，IRA中的IMRangio和IMR均顯著高于非IRA患者[8]。初次PCI前后測量IMRangio和IMR時，其相關性保持不變，且PCI結束時測量的IMRangio在有顯著微血管阻塞(microvascular obstruction，MVO)的患者中更高，可預測顯著MVO的發(fā)生[8]。IMRangio預測異常IMR(≥40 U)的最佳閾值是40 U，當IMR<75 U時，IMRangio和IMR在數值上無差異，當IMR≥75 U時，IMRangio可高于或低于IMR，提示在嚴重(非常高的IMR)MVD的情況下，兩個變量的絕對數值相關性較小，且在嚴重MVD的情況下，IMR和IMRangio測量值均在“不利”范圍內(>40 U)[8]。IMR和IMRangio值之間的差異會隨著微血管損傷(microvascular injury，MVI)的嚴重程度而擴大，但這兩種測量方法之間仍具有臨床意義的一致性[8]。它可能在STEMI急診情況下提供更簡單、常規(guī)的冠狀動脈微循環(huán)評估[8]。

2 MVD對QFR診斷性能的影響

在評估基于FFR功能性狹窄的嚴重程度時，QFR的最佳標準值為≤0.80。QFR用于確定基于FFR的功能性狹窄嚴重程度的敏感性和特異性分別為89%和87%，它們之間的相關性和一致性很高[12]。MVD的存在是QFR和FFR之間差異的主要驅動因素。在FFR和QFR不一致的病例中，54%存在微循環(huán)障礙。這種不一致的主要影響是QFR的陽性預測值降低：68%的假陽性QFR結果具有較高的IMR值，而這發(fā)生在33%的假陰性QFR病例中。換句話說，如果QFR用于決定冠狀動脈血運重建，MVD的存在將導致6.7%的病例進行不必要的血運重建(即當FFR>0.80時進行)，MVD降低了QFR的診斷性能[12]。然而，即使存在MVD，根據FFR判斷，QFR在確定功能性狹窄嚴重程度方面仍優(yōu)于血管造影評估[12]。另外，高IMR值和急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是QFR和FFR之間不一致的獨立預測因子[12]。這些研究結果為冠狀動脈微循環(huán)狀態(tài)與基于血管造影診斷性能的相關性提供了新的見解[12]。

3 藥物對微血管功能的影響

3.1 阿替普酶對急性STEMI患者微血管功能的影響

Maznyczka等[13]的研究表明：在缺血時間<2 h的急性STEMI患者中，冠狀動脈內阿替普酶可改善微血管舒張功能，在缺血時間≥4 h的患者中，阿替普酶與更多的MVO相關[13]。這可解釋為那些短暫缺血且微循環(huán)完整的患者，可通過治療來改變，而缺血時間較長的患者可能有不可逆的MVI，阿替普酶可能對心肌再灌注產生不利影響。其機制可能涉及阿替普酶在長時間缺血的情況下促進心肌出血，其特征是毛細血管降解[14]和心肌細胞壞死[13]。血液外滲到梗死核心間質導致毛細血管的外部受壓，微血管阻力也相應增加。這會導致更多的MVO，并加劇心肌出血的進展。這些發(fā)現支持了限制短缺血時間(如<4 h)的基本原理[13]。另外，缺血時間和阿替普酶與IMR之間缺乏相互作用，其原因可能是：與微血管舒張功能相比，冠狀動脈內阿替普酶更難改變IMR所測量的最大充血時的微血管阻力[13]。

3.2 替羅非班對急性STEMI患者延遲PCI治療期間微循環(huán)障礙的影響

急診PCI可改善心肌梗死患者的預后，但有相當一部分患者會錯過急診PCI的最佳窗口期，轉而接受延遲PCI。微血栓是最有可能在急性心肌梗死患者延遲PCI期間損害微循環(huán)的物質。急性STEMI患者延遲PCI后IMR值明顯高于延遲PCI前，冠狀動脈內注射替羅非班可顯著預防急性STEMI延遲PCI時IMR值的異常升高[15]，因此在延遲PCI前預防性冠狀動脈內注射替羅非班以減少MVD是合理的[15]。然而，IMR是一個動態(tài)指標，因此在延遲PCI前使用替羅非班對微循環(huán)的有益作用是否會長期存在尚不清楚，且延遲PCI前預防性服用替羅非班是否會降低主要不良心血管事件風險也不清楚。這兩個問題都需后續(xù)長期跟進。

3.3 替卡格雷、普拉格雷和氯吡格雷對急性STEMI患者MVI的影響

腺苷通過鈉非依賴性平衡核苷轉運體2/3家族和鈉依賴性濃縮核苷轉運體1/2家族被細胞快速吸收[16]。腺苷是一種微血管擴張劑，其介導的冠狀動脈微血管舒張和反應性充血是通過復雜機制實現的，主要涉及內皮細胞和平滑肌細胞的A2A受體(一種腺苷受體亞型)激活，但也涉及其他不同腺苷受體的相互作用[17]。

替卡格雷通過平衡核苷轉運體1抑制腺苷的攝取，有效延長腺苷的半衰期，從而增加細胞外腺苷的水平。另外，替卡格雷可增強腺苷誘導的冠狀動脈血流，并改善外周微血管功能，而在普拉格雷或氯吡格雷中無法觀察到這一點[18]。因此，替卡格雷介導的血漿腺苷水平升高可能會減少STEMI患者血管重建后再灌注損傷引起的冠狀動脈MVI[19]。在一項氯吡格雷與替卡格雷對STEMI患者冠狀動脈MVD的對比試驗中，在預防急性MVD方面，STEMI患者的替卡格雷負荷比氯吡格雷負荷更有效[20]。產生這種結果的原因可能為：與氯吡格雷不同，替卡格雷不需代謝活化，能產生更快、更穩(wěn)定的血小板抑制作用[21-22]。然而，在隨訪期間替卡格雷對MVD的影響尚未明確。Park等[23]的研究顯示，與氯吡格雷相比，在ACS支架植入患者中，6個月的替卡格雷治療可顯著改善微血管功能。與之不同的是，van Leeuwen等[24]的研究顯示，經IMR評估，替卡格雷未降低MVI，在維持治療期間，替卡格雷也未增加血漿腺苷水平。且在血運重建后1個月，替卡格雷和普拉格雷兩個治療組的梗死面積和左心室功能并無差異。另外，在隨機接受普拉格雷治療的患者中，輕微出血和心肌內出血的發(fā)生率略高。這是首個比較替卡格雷和普拉格雷維持治療對STEMI患者成功PCI后冠狀動脈MVI影響。

4 MVD對預后的影響

MVD對預后產生不利影響的病理生理機制可能是多因素的。MVD限制了負責梗死后重塑的內源性啟動子的傳遞和轉運，以及吞噬最佳梗死愈合所需細胞碎片的巨噬細胞[25-26]。因此，MVD可能損害左心室重塑，易誘發(fā)心力衰竭和致死性室性心律失常[27-29]。另外，在急性STEMI后的幾個月內，MVO與心室壁變薄增加和壁增厚改善較少相關，但與心肌壞死程度和梗死透壁程度無關[29]。

MVD的缺失已被證明是左心室恢復的獨立預測因子，反映在左室射血分數隨時間的改善[27-28]。IMR升高與MVD[30-31]、心肌出血[30]、梗死面積恢復不良[32]，以及不良的左心室重塑和功能相關[33]。在急性STEMI中，PCI術后IMR≤31 U預測左心室功能恢復，而IMR>31 U預測心力衰竭的全因死亡或再住院[31]。初次PCI后IMR>40 U與全因死亡、心力衰竭再入院和主要不良心血管事件相關[31-33]。de Waha等[3]報告，在1 688例STEMI患者初次PCI后接受心血管磁共振成像的集合隊列中，MVO與1年時較高的死亡率和心力衰竭相關。在初次PCI后7 d內測量的MVD與全因死亡率和1年內心力衰竭住院密切相關，MVD范圍每增加1%，1年全因死亡率相對增加14%，1年心力衰竭住院率增加8%。然而，目前的研究只能證明關聯，而不能證明因果關系。因此，MVD可為STEMI患者提供相關的預后信息，并可作為未來臨床試驗的終點[3]。

5 結論和前景

MVD在有心血管危險因素的患者中普遍存在，廣泛的MVD導致次優(yōu)再灌注，這預示著更大的梗死面積和更高的不良重塑風險，識別、減少和潛在逆轉STEMI中的MVD是相當重要的。迄今為止，藥物治療一直是大多數研究的重點，不過，在替卡格雷被確定為針對CMD的潛在維持療法之前，還需更多的數據支持。關于非藥物治療，壓力控制間歇性冠狀竇閉塞是一種新的治療方法，在非隨機研究中顯示出了希望，這是一個未來需進一步評估的領域。此外，使用生理參數來確定高風險隊列可能會有助于MVD治療方案的發(fā)展。鑒于目前急性STEMI患者MVD的研究進展，不僅為MVD的評估和治療提供新的見解，而且可預見，在不久的將來，針對這一重要疾病的最佳治療將變得更加明確。然而，目前有關MVD的新興治療手段尚未得到有力的循證證據支持，仍需進一步探索和研究。