仲蘇月，譚秋龍，姚炫豹，楊佳穎，肖時(shí)鋒

(深圳大學(xué)生命與海洋科學(xué)學(xué)院,廣東 深圳 518060)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知損傷為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病比例隨著年齡的增長而增加。2018年全球AD患者大約有4 800萬人，隨著全球老齡化程度加重，患病人數(shù)將會(huì)不斷增加。AD患者的記憶力減退、主觀認(rèn)知能力下降，導(dǎo)致其正常生活受到嚴(yán)重困擾。AD已成為一種常見的老年人死亡病因[1]。90%以上AD為散發(fā)性病例，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，以β淀粉樣蛋白(amyloid-β protein，Aβ)級(jí)聯(lián)假說和tau蛋白假說為主。近年來，以Aβ或淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)剪切酶為靶點(diǎn)的藥物在臨床試驗(yàn)中效果均不理想，促使更多研究者將目光轉(zhuǎn)向tau蛋白在AD發(fā)病中的作用和分子機(jī)制[2]。與Aβ相比，tau蛋白的聚集水平與認(rèn)知功能障礙之間具有更為密切的正相關(guān)性[3]。目前，進(jìn)入臨床研究的tau病理靶向藥物大多通過免疫療法促進(jìn)tau蛋白清除。AADvac1是第一個(gè)進(jìn)入臨床的tau蛋白疫苗，2021年6月，AADvac1在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)[4]。由AC Immune公司開發(fā)的抗p-tau疫苗ACI-35.030目前正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。除了免疫療法之外，LMTM是一種基于抑制tau蛋白聚集開發(fā)的藥物，目前Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行[5]。本綜述總結(jié)了基于tau蛋白的藥物研究所常用的方法和模型，以供科研工作者參考。

1 Tau蛋白

Tau蛋白是一種在神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)的微管結(jié)合蛋白，其編碼基因位于人類17號(hào)染色體上，經(jīng)選擇性剪接后，在人腦內(nèi)可以產(chǎn)生6種異構(gòu)體。生理狀態(tài)下，tau蛋白與微管結(jié)合，協(xié)助微管組裝并穩(wěn)定微管，對(duì)神經(jīng)元細(xì)胞骨架的維持、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要作用[6]。病理狀態(tài)下，tau蛋白在胞內(nèi)異常聚集形成雙螺旋絲，并進(jìn)一步折疊形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)。1986年，Grundke-lqbal等[7-8]發(fā)現(xiàn)AD患者NFTs中的主要成分是tau蛋白，并于同年發(fā)現(xiàn)AD患者腦中的tau蛋白呈現(xiàn)高度磷酸化狀態(tài)。目前對(duì)tau聚集較為合理的解釋是，tau蛋白上的異常翻譯后修飾(主要是過度磷酸化)導(dǎo)致其與微管的結(jié)合能力減弱，tau從微管上脫落，從而聚集形成寡聚體，并進(jìn)一步形成原纖維絲，最終形成NFTs。此過程中產(chǎn)生的tau蛋白寡聚體被認(rèn)為是最具神經(jīng)毒性的形式，并且其能夠在神經(jīng)元之間或腦區(qū)之間傳播，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)正常的tau蛋白病變[9]。因此抑制tau蛋白過度磷酸化、阻斷tau蛋白聚集、穩(wěn)定微管、清除tau寡聚體等成為針對(duì)tau病理靶向藥物研發(fā)的主要策略[10]。

2 常用研究模型及評(píng)價(jià)方法

2.1 體外分子水平研究方法 體外分子研究主要利用肝素、磷脂酰等試劑，在體外將人工合成的tau蛋白(全長型、突變型、截短型等)誘導(dǎo)形成寡聚體或纖維，其主要優(yōu)勢(shì)是可以快速、高通量地篩選有可能抑制tau蛋白聚集或過度磷酸化的小分子或化合物。Tau蛋白的聚集與其蛋白序列中兩段易于聚集的六肽片段具有高度相關(guān)性，分別是位于微管結(jié)合區(qū)第二和第三重復(fù)序列的275VQIINK280(PHF6*)和306VQIVYK311(PHF6)[11]。PHF6在高度有序的反平行β片層結(jié)構(gòu)中形成立體拉鏈，有很強(qiáng)的自聚集傾向，在體外形成類似全長tau的纖維絲。因此PHF6片段作為一種體外模型被廣泛地用于高通量篩選tau蛋白聚集抑制劑的候選藥物[12-14]。除了全長tau蛋白和這兩種六肽段，含PHF6*的第二重復(fù)序列(R2)、含PHF6的第三重復(fù)序列(R3)、包含4個(gè)重復(fù)序列的K18片段以及由第一、三、四重復(fù)序列組成的K19片段也是體外研究的常用模型[15-16]。上述tau蛋白的截短片段在一定條件下確實(shí)可以幫助研究者更快地進(jìn)行相關(guān)藥物研究，但是利用截短片段得到的結(jié)果未必能真實(shí)地反映人體內(nèi)存在的tau蛋白聚集特性。而且以不同類型的截短片段進(jìn)行實(shí)驗(yàn)可能得到相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，2008年發(fā)表在Science期刊的一項(xiàng)關(guān)于tau蛋白與馬達(dá)蛋白研究中，較短的tau23與較長的tau40表現(xiàn)出了截然相反的結(jié)果[17]。

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Tau蛋白的微管結(jié)合域富含帶正電荷的賴氨酸殘基，在生理?xiàng)l件下具有高溶解度。故而在體外實(shí)驗(yàn)中通常采用陰離子輔助劑誘導(dǎo)其聚集。用于誘導(dǎo)tau蛋白體外聚集的誘導(dǎo)劑主要可以分為聚陰離子(如肝素)和脂肪酸(如花生四烯酸)兩大類。1996年，Goedert等[18]發(fā)現(xiàn)未過度磷酸化的tau蛋白在體外與硫酸化的糖胺聚糖一起孵育時(shí)，會(huì)形成成對(duì)的螺旋狀細(xì)絲。1997年，Wilson等[19]發(fā)現(xiàn)游離脂肪酸在體外可以誘導(dǎo)tau蛋白和Aβ聚集。此后，肝素和花生四烯酸誘導(dǎo)的聚集模型被廣泛應(yīng)用于tau蛋白的體外聚集研究。在沒有誘導(dǎo)劑的情況下，tau蛋白在體外的聚合能量屏障極高，誘導(dǎo)劑有效地降低了這種能量屏障。需要引起注意的是，大多數(shù)tau蛋白或其截短片段聚集的體外誘導(dǎo)只模擬了聚集的終點(diǎn)事件，而缺少對(duì)聚集動(dòng)力學(xué)過程的模擬。在生理狀況下，tau蛋白的聚集存在一個(gè)起始的“成核”過程。Van Ameijde等[20]對(duì)以往的體外tau聚集模型進(jìn)行了優(yōu)化，他們?cè)谌Ltau蛋白中引入了C291A和C322A突變，并且對(duì)tau和肝素的比例進(jìn)行優(yōu)化，在他們的體外誘導(dǎo)tau聚集實(shí)驗(yàn)中，成功模擬了蛋白聚集的成核階段，并隨后驗(yàn)證了抗體對(duì)tau聚合早期階段的干擾作用。但是最近的研究顯示，使用肝素誘導(dǎo)的tau細(xì)絲與AD患者腦中的細(xì)絲在結(jié)構(gòu)上存在很大的差異[21]。Zhang等[22]通過冷凍電鏡和免疫電鏡觀察也得出了類似的結(jié)論。因此，在tau蛋白聚集抑制劑的體外篩選中，研究者在解釋試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)將上述差異充分考慮在內(nèi)。盡管如此，用肝素等聚陰離子或花生四烯酸誘導(dǎo)仍是目前常用的誘導(dǎo)tau蛋白體外聚集的方法之一[23]。

隨著近年來誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell，iPSC)技術(shù)的發(fā)展，利用其構(gòu)建疾病細(xì)胞模型來也被廣泛地用于人類疾病研究和藥物篩選。傳統(tǒng)的2D細(xì)胞培養(yǎng)由于間質(zhì)區(qū)室的缺乏，難以概括神經(jīng)組織的復(fù)雜性，3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在一定程度上彌補(bǔ)了2D細(xì)胞培養(yǎng)這方面的缺陷。2014年，Choi等[30]首次用3D細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)在人神經(jīng)干細(xì)胞中同時(shí)重現(xiàn)了Aβ病理和tau病理。2018年，Gonzalez等[31]采用額顳葉癡呆患者來源的iPSC誘導(dǎo)出類腦器官，觀察到了Aβ和tau蛋白聚集，以及與病理蛋白聚集程度成正比的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象。同年Yan等[32]使用患者來源的iPSC構(gòu)建了3D類皮層組織模型，發(fā)現(xiàn)了Aβ分泌增多、tau蛋白過度磷酸化以及神經(jīng)細(xì)胞死亡等典型的AD病理特征。這些細(xì)胞模型均有望后續(xù)能夠用于AD的藥物設(shè)計(jì)和篩選。

2.2 細(xì)胞水平研究方法 細(xì)胞水平研究主要采用以已建立的細(xì)胞系或者原代神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等為研究對(duì)象，在機(jī)制研究及藥物篩選中是不可或缺的重要組成部分。常用于構(gòu)建tau病理細(xì)胞模型的細(xì)胞系有人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SH-SY5Y、小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞Neuro-2a(N2a)、大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤PC-12、人胚胎腎細(xì)胞293(human embryonic kidney cell 293,HEK293)、人髓核細(xì)胞(human nucleus pulposus cell,hNPC)和小鼠或大鼠的原代海馬神經(jīng)元等[24]。主要技術(shù)方法是通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)染tau、瞬時(shí)轉(zhuǎn)染tau或采用誘導(dǎo)劑處理，從而在一定程度上模擬AD患者腦內(nèi)tau蛋白的聚集狀態(tài)，進(jìn)而用于研究藥物對(duì)于抑制tau聚集的相關(guān)效果。如在穩(wěn)定表達(dá)tau441的HEK293細(xì)胞中觀察到了tau聚集體，用漆黃素處理后這些胞內(nèi)的聚集體消失[25]。誘導(dǎo)細(xì)胞tau病理常用的誘導(dǎo)劑有剛果紅、多西環(huán)素、岡田酸、甲醛和外源性淀粉樣蛋白原纖維等[26]。檢測(cè)方法主要是硫黃素S染色、針對(duì)磷酸化tau蛋白進(jìn)行免疫染色、引入熒光蛋白和免疫組織化學(xué)等方法。此外，本課題組用體外制備的具有細(xì)胞毒性的tau寡聚體處理N2a細(xì)胞，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，同時(shí)發(fā)現(xiàn)了兩種黃酮類化合物能夠保護(hù)該tau寡聚體誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[15，27]。最近人們通過熒光漂白恢復(fù)技術(shù)和超高分辨顯微鏡觀察到神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的tau蛋白液分離現(xiàn)象[28-29]，這為以tau寡聚體為靶點(diǎn)的藥物開發(fā)提供了一種全新的研究模型和方法。

從盈利能力來看，山東產(chǎn)權(quán)交易中心披露的信息顯示，2018上半年，山東高速籃球俱樂部實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入3.69億元，凈利潤1.4億元，1-8月份實(shí)現(xiàn)營收3.69億元，凈利潤1.33億元。

第二，房產(chǎn)稅。房產(chǎn)稅主要以抵債時(shí)公允價(jià)值進(jìn)行計(jì)算，而房產(chǎn)抵債后，債權(quán)人在持有期間可以行使出租或使用的權(quán)利，但是需要繳納對(duì)應(yīng)的稅款，按照抵債房產(chǎn)租金收入的12%申報(bào)納稅，如果不出租的，則應(yīng)按照抵債房產(chǎn)余值的1.2%申報(bào)納稅。

在包括AD在內(nèi)的tau相關(guān)疾病研究中，tau轉(zhuǎn)基因鼠是引用最為廣泛的動(dòng)物模型[34]。1998年，Hutton等[35]對(duì)FTDP-17家族中的tau基因進(jìn)行了測(cè)序，確定了患者攜帶的幾個(gè)錯(cuò)義突變，其中一個(gè)是301位的脯氨酸突變?yōu)榱涟彼帷?000年，Lewis等[36]創(chuàng)建了表達(dá)突變型tau-P301L蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。在該模型中，隨著年齡的增長小鼠腦內(nèi)NFT增多，并且觀察到膠質(zhì)細(xì)胞的增生、營養(yǎng)不良性軸突、神經(jīng)元萎縮等現(xiàn)象，較好地模擬了NFT的病理特征。PS19模型是另一種表達(dá)tau-P301S突變的轉(zhuǎn)基因模型鼠，其內(nèi)源性tau蛋白的表達(dá)水平約為正常小鼠的5倍，大約6個(gè)月后出現(xiàn)認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶缺陷以及tau病理特征。因?yàn)榧顾柚械霓D(zhuǎn)基因表達(dá)而導(dǎo)致后肢麻痹，該品系小鼠大多10至12月齡死亡[37]。rTg4510是一種雙基因品系小鼠，攜帶由CaMK Ⅱ啟動(dòng)子控制的tau-P301L突變，其腦內(nèi)tau蛋白表達(dá)水平高達(dá)正常小鼠的13倍，在2～3月齡即出現(xiàn)磷酸化tau蛋白，在4月齡時(shí)可在在皮層檢測(cè)出NFT，6月齡時(shí)在海馬檢測(cè)到NFT[38]。然而該品系小鼠的擴(kuò)大繁殖較為煩瑣，其飼養(yǎng)繁殖成本較高。在AD研究中，2003年Oddo等[39]研發(fā)的3×Tg-AD小鼠的應(yīng)用更為廣泛，通過將APPswe和tau-P301L顯微注射進(jìn)Psen1-M146V突變基因敲入小鼠的單細(xì)胞胚胎中所得到的攜帶3種基因共存的穩(wěn)定遺傳小鼠，該品系小鼠可同時(shí)表現(xiàn)出tau異常聚集和β淀粉樣蛋白沉積這兩種典型病理特征。

在全部AD患者中，遺傳型AD患者只占不到5%，大部分的AD患者是散發(fā)型的。因此轉(zhuǎn)基因小鼠模型對(duì)散發(fā)型AD患者來說可能缺乏一定代表性。對(duì)于非轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型，目前已有相關(guān)報(bào)道。岡田酸(okadaic acid，OA)是一種磷酸酯酶2A和磷酸酯酶Ⅰ的抑制劑，可以誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白過度磷酸化以及細(xì)胞凋亡[40]。Baker等[41]通過單腦側(cè)室注射OA后發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)的皮層和海馬區(qū)均出現(xiàn)tau過度磷酸化以及tau聚集物。該模型多用于與tau蛋白磷酸化相關(guān)的藥物研發(fā)。另外，通過注射AD患者樣本分離提取出的tau寡聚體至野生型小鼠腦內(nèi)，數(shù)月后發(fā)現(xiàn)注射區(qū)域以及鄰近區(qū)域出現(xiàn)豐富的tau蛋白纖維，同時(shí)其認(rèn)知相關(guān)行為表現(xiàn)葉出現(xiàn)明顯損傷[42]。近年，Clavaguera等[43]將表達(dá)tau-P301S的小鼠腦tau寡聚體提取物注射到未出現(xiàn)認(rèn)知損傷的人源tau小鼠的腦中，也可誘導(dǎo)小鼠內(nèi)源tau蛋白自聚集形成纖維細(xì)絲，并且tau的聚集物從注射部位擴(kuò)散到鄰近部位腦區(qū)。盡管這些模型都可用于tau蛋白聚集和傳播的藥物篩選，但是由于來源稀缺、過程復(fù)雜、不夠穩(wěn)定等因素，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的應(yīng)用。在盡量模擬AD病人腦內(nèi)真實(shí)情況的基礎(chǔ)上，性狀穩(wěn)定可控、易獲取的tau蛋白靶向藥物研究模型仍需進(jìn)一步探索研發(fā)。

2.3 整體動(dòng)物水平研究方法 研究人類疾病的動(dòng)物疾病模型最早出現(xiàn)在1800年，并在隨后的時(shí)間里不斷改良和發(fā)展，推動(dòng)了許多疾病的病理研究和藥物開發(fā)的進(jìn)程。合適的動(dòng)物模型對(duì)于藥物研發(fā)至關(guān)重要[33]。

關(guān)于tau蛋白的CADD方向主要集中在抑制tau蛋白過度磷酸化、聚集及乙酰化等[45]。Pradeepkiran等[46]以tau蛋白作為靶蛋白，通過分子對(duì)接和三維藥效團(tuán)在數(shù)據(jù)庫中篩選出5個(gè)針對(duì)于tau蛋白過度磷酸化中絲氨酸蛋白激酶的潛在抑制分子，并采用相應(yīng)的算法對(duì)篩選出的5個(gè)分子進(jìn)行了代謝性能和藥物毒性的預(yù)測(cè)。Zeb等[47]設(shè)計(jì)了細(xì)胞周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinase 5，cdk25)/p25抑制劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的藥效團(tuán)模型，進(jìn)而用該藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接篩選天然產(chǎn)物類藥物數(shù)據(jù)庫得到一系列候選藥物分子，最后通過分子動(dòng)力學(xué)模擬確定了兩種通過占據(jù)該激酶中ATP結(jié)合部位而靶向cdk5/p25的潛在藥物分子。Kiss等[48]以全長tau蛋白和K18片段的單體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過分子對(duì)接技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一系列能夠與tau蛋白結(jié)合從而影響蛋白自身聚集的小分子化合物。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；?histone deacetylase 6，HDAC6)在AD病理模型中上調(diào)[49]，而一種HDAC6抑制劑能夠顯著降低AD細(xì)胞模型內(nèi)的tau磷酸化程度以及改善AD小鼠模型的記憶、學(xué)習(xí)障礙[50]。Zeb等[51]基于HDAC6的結(jié)構(gòu)，通過藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接從一個(gè)含841分子的化合物庫中篩選出11個(gè)能夠穩(wěn)定對(duì)接HDAC6的化合物，進(jìn)一步用分子動(dòng)力學(xué)模擬手段發(fā)現(xiàn)3種最具潛力的HDAC6抑制劑，具有一定的AD治療潛力。隨著人工智能技術(shù)的飛躍發(fā)展，CADD也將更加廣泛地應(yīng)用在AD的藥物研發(fā)領(lǐng)域，為攻克AD藥物研發(fā)提供有力的輔助和支撐作用。

2.4 計(jì)算機(jī)輔助藥物開發(fā)隨著計(jì)算機(jī)軟件和硬件的快速發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(computer aided drug design，CADD)被廣泛應(yīng)用在各類疾病的藥物篩選中，提高了藥物開發(fā)的速度和準(zhǔn)確性。CADD常用的技術(shù)模塊主要包括同源模建、分子對(duì)接、藥效團(tuán)模型、定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)等。與傳統(tǒng)的高通量篩選相比，CADD通過更具針對(duì)性的搜索來提高先導(dǎo)化合物的命中率，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于許多疾病的藥物篩選中。通過CADD，藥物研發(fā)工作者將大型化合物庫過濾為范圍較小的活性化合物集，大大減少實(shí)驗(yàn)工作量。此外，CADD可以指導(dǎo)優(yōu)化先導(dǎo)化合物，增加其親和力、增強(qiáng)藥效或降低不良反應(yīng)[44]。對(duì)于像AD這種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的疾病，單靶點(diǎn)藥物的藥效可能十分具有局限性，CADD可以幫助研究人員篩選或設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)藥物分子。

3 小結(jié)與展望

隨著我國人口老齡化程度日益嚴(yán)重，AD逐漸成為危害老年人生活質(zhì)量和生存壽命的主要危險(xiǎn)因素，是我國公共衛(wèi)生和老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)之一。盡早開發(fā)出可用于預(yù)防或治療AD的有效臨床藥物已成為一項(xiàng)迫切需求。自2003年美金剛上市后，長達(dá)十幾年沒有針對(duì)AD的藥物獲批。2019年耿美玉團(tuán)隊(duì)開發(fā)了中國原創(chuàng)首款多靶點(diǎn)治療AD的藥物——GV971[52]，并正式在中國有條件上市，但是其臨床有效性有待更全面的臨床數(shù)據(jù)支持。2021年6月，靶向Aβ的單抗藥物Aducanumab獲FDA加速批準(zhǔn)上市。該藥物由Biogen和Eisai合作開發(fā)，由于截至目前臨床獲益數(shù)據(jù)不是十分明確，存在很大爭(zhēng)議，其臨床有效性同樣需要更全面的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持。

早期靶向Aβ的藥物開發(fā)屢屢失敗使得許多藥物研發(fā)工作者將目光tau蛋白。但是近幾年一些靶向tau相關(guān)病理的藥物同樣由于在臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到有效臨床終點(diǎn)而宣告失敗[5，53]。AD藥物研發(fā)的臨床試驗(yàn)反復(fù)失敗的原因之一可能是缺乏能夠全面模擬AD復(fù)雜發(fā)病機(jī)制的臨床前研究模型。本文在分子、細(xì)胞、動(dòng)物以及計(jì)算機(jī)模擬4個(gè)水平上，總結(jié)了基于tau病理藥物研究的常用實(shí)驗(yàn)方法及模型。這些方法模型各有利弊，研究人員可以根據(jù)自身?xiàng)l件及藥物研發(fā)所處階段選擇不同的模型。

豎井工程除井口部設(shè)置了單層SSm明洞襯砌外，其余地段均采用復(fù)合式襯砌；復(fù)合式襯砌是在豎井開挖完成后進(jìn)行初期支護(hù)的施工，待其達(dá)到設(shè)計(jì)強(qiáng)度后施工二次襯砌；初期支護(hù)由系統(tǒng)錨桿、雙層鋼筋網(wǎng)、格柵鋼架、噴射混凝土組成，一般情況下二次襯砌采用素混凝土，以方便施工，但在V級(jí)圍巖以及洞口淺埋地段為了保證隧道的施工安全和整體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，二次襯砌使用鋼筋混凝土施工。另外初期支護(hù)與二次襯砌之間鋪設(shè)300 g/m2土工布、1.5 mm厚單面自粘防水板作為復(fù)合防水層。

目前尚未建立一種模型可以很好地模擬AD的全部病理特征。研究人員在藥物開發(fā)的臨床前研究中可以盡可能采用人源化的實(shí)驗(yàn)材料，或是結(jié)合多種模型綜合分析以得到更可靠的結(jié)論，利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)提升發(fā)現(xiàn)潛在藥物的速度和準(zhǔn)確性。此外，可以有效診斷早期AD標(biāo)志物的研究對(duì)藥物的開發(fā)也具有很強(qiáng)的推動(dòng)作用。臨床前研究成果向臨床轉(zhuǎn)化失敗率很高的一個(gè)可能原因是，根據(jù)目前臨床前疾病模型篩選出的潛在藥物極有可能是適用于相對(duì)早期的AD患者，而臨床招募的患者大多數(shù)是已經(jīng)表現(xiàn)出臨床癥狀的中晚期患者。如果能有效地篩查出早期AD患者，可能可以開展不同適應(yīng)階段的臨床試驗(yàn)，降低臨床前研究的失敗率。在世界各國研究者的共同努力下，隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制了解的不斷深入，相信AD的藥物開發(fā)會(huì)有快速的發(fā)展和突破。