王 沖，程 石

（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院普外科，北京 100050）

胰腺癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，預后較差。胰腺癌多發(fā)生于胰頭，易形成梗阻性黃疸。目前根治性手術切除仍是治療胰腺癌的首選治療方式。近年來胰腺外科手術技術及術前評估水平不斷提高，但胰腺癌死亡率仍居高不下，使可切除胰腺癌術前評估面臨巨大挑戰(zhàn)。術前減黃(preoperative biliary drainage,PBD)就是其中備受爭議的話題之一。隨著可切除胰腺癌臨床研究的不斷進展，對PBD適應證、減黃方式以及減黃時間等的認識發(fā)生很大變化。既達成一定共識，又有尚未統(tǒng)一的爭議。

可切除胰腺癌PBD的共識與爭議之歷史變遷

胰腺癌PBD最早于1935年由Whipple等[1]提出，認為術前梗阻性黃疸明顯影響恢復，早期研究也證實這一觀點[2-3]。因此，胰腺癌PBD逐漸被臨床醫(yī)師認可。但隨著胰腺癌PBD臨床研究的開展，業(yè)界發(fā)現(xiàn)PBD并未降低胰腺癌病死率，同時還增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率[4-5]。PBD本身也可能引起相關并發(fā)癥，并影響術后并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。因此，PBD的價值受到部分醫(yī)師的質疑。目前PBD研究焦點集中于其對術后相關并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率及生存率的影響，即病人是否從PBD中獲益。

可切除胰腺癌PBD適應證

目前，國內、外多個指南對胰腺癌PBD適應證給出明確指導意見。中國抗癌協(xié)會胰腺癌專業(yè)委員會制定的《胰腺癌綜合診治指南(2018版)》[6]、歐洲腫瘤內科學會制定的《胰腺癌診治隨訪臨床實踐指南 (2015版)》[7]以及美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布的2019年第1版《胰腺癌診治指南》[8]指出，胰腺癌合并梗阻性黃疸不常規(guī)推薦行PBD。但黃疸引起發(fā)熱、膽管炎等癥狀以及需延遲手術或擬行新輔助治療時，建議行PBD。盡管以上指南對于胰腺癌PBD指征給出指導意見，但均提出術前解除梗阻性黃疸的必要性仍存在爭議，且參考文獻大部分為10年前甚至更早。近10年來，可切除胰腺癌是否常規(guī)行PBD的爭論已基本達成一致。

筆者將近10年的主要研究結論總結如下:①胰腺癌合并梗阻性黃疸病人行PBD對預后無明顯影響，反而會增加術后并發(fā)癥發(fā)生[9-10]；②即使合并重度黃疸(血清膽紅素≥250 μmol/L)，也不建議常規(guī)行PBD治療[11]；③與PBD組相比，非PBD組病人住院時間短、術后主要并發(fā)癥發(fā)生率低[12]；④對于需延遲手術的胰腺癌病人，PBD作為術前橋接準備安全可行[13]。從近10年的臨床研究來看，可切除胰腺癌不常規(guī)推薦PBD治療。

各指南建議和近10年臨床研究表明，目前可切除胰腺癌PBD的研究結論與肝門部膽管癌合并梗阻性黃疸需常規(guī)PBD的研究結果大相徑庭。筆者認為與腫瘤生物學特性及原發(fā)部位相關。肝門部膽管癌原發(fā)于膽管，往往沿膽管壁浸潤性生長，常導致高位膽道梗阻，引起重度梗阻性黃疸，治療上常需聯(lián)合肝臟切除，術后易引發(fā)肝功能衰竭。所以，PBD是伴有重度黃疸病人的術前必要步驟。胰腺癌常導致膽道低位梗阻，其黃疸程度及其對機體的影響沒有肝門部膽管癌影響大，治療上也多不需行肝切除。因此，即使合并重度梗阻性黃疸，胰十二指腸切除術前也不必常規(guī)行PBD。對于更高膽紅素水平的病人是否從PBD受益，尚缺乏足夠循證醫(yī)學證據。Sauvanet等[14]研究認為，血清膽紅素≥300 μmol/L，尤其合并腎功能異常，會增加胰十二指腸術后并發(fā)癥發(fā)生，此時行PBD是必要的。

基于以上結論，合并梗阻性黃疸的可切除胰腺癌病人不建議常規(guī)行PBD。盡早手術能提高手術切除率，避免PBD相關并發(fā)癥。但需延遲手術(如梗阻性黃疸引起嚴重肝、腎功能不全或合并膽管炎)、擬行新輔助治療、伴嚴重營養(yǎng)不良等，PBD仍是最佳的橋接手段，安全可行。

可切除胰腺癌PBD方式的選擇

常用PBD方式包括如下:經皮經肝選擇性膽管引流 (percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD)；內鏡膽道支架引流術 (endoscopic biliary stent,EBS)，EBS又分為內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)及超聲內鏡引導膽道引流術(endoscopic ultrasound-guided biliary drainage,EUS-BD)；內鏡鼻膽管引流術 (endoscopic nasobiliary drainage,ENBD)。4種減黃方式都可能引起膽管炎、胰腺炎、出血、膽漏等相關并發(fā)癥，進而延緩手術、延長住院時間，甚至危及生命。膽管炎是最常見且嚴重的并發(fā)癥，其與膽道狹窄、多發(fā)性肝內膽管梗阻、腫瘤性侵犯或壓迫十二指腸、細菌感染以及引流穿刺部位皮膚金黃色葡萄球菌的存在有關[15]。相關研究表明，PTBD發(fā)生膽管炎的風險低于EBS，而胰腺炎的發(fā)生率兩者相差不大[16]。出血和膽漏多見于PTBD。出血常來源于肋間動脈、肝動脈及門靜脈等損傷，也可能與穿刺通道上形成的假性動脈瘤、動脈痙攣及動靜脈瘺等相關。膽漏包括引流管周圍漏或腹腔內膽漏，常與肝臟解剖結構以及穿刺部位相關[17]。PBD方式的選擇不僅考慮其本身帶來的并發(fā)癥，還要考慮其對術后相關并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率及生存率的影響，并結合病人自身情況。

目前對于胰腺癌引起梗阻性黃疸常用的PBD方式為經ERCP膽道支架植入。膽道支架分為塑料支架以及自膨脹金屬支架(self-expandable metallic stent,SEMS)。SEMS又分為覆膜金屬支架以及非覆膜金屬支架，兩者膽道引流效果無明顯差異[18-19]。金屬支架和塑料支架都存在堵塞管道而引起黃疸再發(fā)、膽管炎以及再介入治療的可能。支架的通暢程度與支架的管徑密切相關。相比于塑料支架，金屬支架可預防細菌的滋生，持久通暢率更高。相關研究也證實金屬支架的再介入率、膽管炎發(fā)生率以及手術相關并發(fā)癥發(fā)生率低于塑料支架[20-21]。同時，金屬支架介入不會增加術中膽腸吻合的難度[22]。盡管金屬支架優(yōu)勢明顯，其使用仍有較大爭議。一方面因金屬支架價格昂貴，使用塑料支架也能達到滿意的減黃效果且成本較低[23]；另一方面金屬支架導致的相關問題，如移位、正常膽道組織的浸潤生長、支架膨脹對膽道壓迫等不容忽視。因此，應由各胰腺外科團隊根據個體情況，選擇合適類型、長度以及管徑的支架。

PTBD為外引流，操作簡便，可放置多根引流管，減黃效果較好。但是，PTBD術后并發(fā)癥發(fā)生率(出血、膽漏、膿腫等)較高，不僅是可切除胰腺癌行胰十二指腸切除術后腹膜轉移的獨立危險因素[24]，術后播散轉移的發(fā)生率也明顯高于EBS[25]。與EBS相比，行PTBD病人胰十二指腸切除術后預后更差[24,26]。故PTBD僅可作為EBS失敗后或有EBS明顯禁忌證的替代減黃方式。

ENBD操作簡單，但管道易滑脫，病人耐受性較差。雖已有研究表明ENBD用于惡性梗阻性黃疸安全可行[27]，但用于可切除胰腺癌PBD的相關研究甚少，臨床療效尚待進一步證實。近幾年EUS-BD逐漸興起，但其操作難度大，推廣困難，因此并不常規(guī)推薦。

可切除胰腺癌PBD持續(xù)時間

目前對于惡性腫瘤引起的梗阻性黃疸，臨床公認PBD時間為4～6周，但實際上缺乏高級別的循證醫(yī)學證據。PBD時間過短，可能無法達到預期效果。PBD時間過長，可能會使腫瘤進一步進展，失去可切除的機會。

目前可切除胰腺癌PBD時間尚無統(tǒng)一結論。van der Gagg等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，胰頭癌行胰十二指腸切除術前接受4～6周PBD治療，術前、術后并發(fā)癥發(fā)生率均明顯高于直接手術組，但死亡率無明顯差異。Shin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PBD的主要并發(fā)癥發(fā)生在PBD后的第3、4周，早期手術明顯改善病人預后。Yang等[13]研究認為PBD＞4周，對短期預后無影響。Sandini等[28]研究認為，對于需PBD的病人減黃時間≥1個月降低術后死亡率、術后相關并發(fā)癥發(fā)生率及住院時間。由于黃疸程度不同，達到手術標準前的PBD時間也因人而異，單純以引流時間來評估是否可行手術并不客觀，個體化的臨床評估更重要。

胰腺癌轉化治療的PBD

對于交界可切除胰腺癌 (borderline resectable pancreatic cancer,RPC)及局部進展期不可切除胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer,LAPC)，通過新輔助治療的方式可轉化為可切除胰腺癌。PBD一方面是緩解癥狀的主要方法，另一方面可作為橋接根治性切除的準備。因此，積極的膽道引流是必要的。Tsuboi等[29]研究表明RPC病人接受新輔助治療時，金屬支架較塑料支架優(yōu)勢明顯。對于LAPC，指南推薦首選金屬支架[6]，因此，對于RPC和LAPC，首選內鏡金屬支架植入。由于新輔助治療周期較長，PBD時間應根據黃疸下降程度、病人身體狀況以及重新評估經新輔助治療后是否轉化為可切除胰腺癌等方面綜合判斷。

胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，外科手術切除是唯一可能獲得根治的治療方式。隨著胰腺癌術前評估手段及多學科診療模式的不斷完善，PBD的相關爭議正逐步解決并形成一定共識，但仍存在分歧?；诮陙淼难芯拷Y論以及指南建議，伴有梗阻性黃疸的可切除胰腺癌病人，不常規(guī)推薦PBD，而對于無法避免延遲手術者，PBD是安全可行的，但應嚴格把握適應證，以免錯過最佳手術時機。PBD方式以及時間，應由專業(yè)的胰腺外科團隊針對病人情況，制定個體化治療方案。