楊越

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 母胎醫(yī)學(xué)中心產(chǎn)科，新疆 烏魯木齊 830021)

0 引言

單核細(xì)胞增多性李斯特菌（listeria monocytogenes，LM），是引起人李斯特菌病的唯一病原體[1]，孕婦是感染LM的高危人群，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性，經(jīng)常出現(xiàn)誤診、漏診[2]。此菌可致導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎、胎兒窘迫，新生兒肺炎[1]。新生兒死亡率國(guó)外報(bào)道約25%～30%[3]，而國(guó)內(nèi)研究提示死亡率約50%[4]。早期診斷及時(shí)選擇有效抗生素是治療LM感染的關(guān)鍵，因此產(chǎn)科醫(yī)師需加強(qiáng)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。本文回顧性分析我院收治的第一例明確診斷的圍產(chǎn)期母兒共患李斯特菌病的臨床經(jīng)過(guò)及妊娠結(jié)局，回顧分析文獻(xiàn)，分析其臨床特點(diǎn)。

1 臨床資料

患者，女，27歲，因“停經(jīng)36+4周，陰道流血伴發(fā)熱10小時(shí)余”入院。入院前4d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)干咳，無(wú)咳痰，未診治，自行緩解。10h前出現(xiàn)陰道流血伴下腹不規(guī)律疼痛住院，體溫38.8℃，無(wú)咳嗽咳痰等癥狀，發(fā)熱門(mén)診排除新型冠狀病毒肺炎后收我院產(chǎn)科緩沖病房。入院后復(fù)測(cè)體溫38.1℃，完善血培養(yǎng)，急查血常規(guī)示：WBC：16.10×109/L，N：73.10%，Hb：128.0g/L，PLT：219.00×109/L，胎心監(jiān)護(hù)反應(yīng)欠佳，考慮胎兒窘迫不能除外，擬急診手術(shù)，準(zhǔn)備過(guò)程中出現(xiàn)規(guī)律宮縮，胎膜自破，羊水墨綠色，呈Ⅲ°污染，持續(xù)胎心監(jiān)護(hù)視見(jiàn)晚期減速，胎心最低106次/分。遂當(dāng)天急診于18點(diǎn)10分全身麻醉下手術(shù)分娩一活女?huà)?，體重2280g，Apgar評(píng)分為6/9分，因早產(chǎn)、新生兒輕度窒息，初步復(fù)蘇后轉(zhuǎn)新生兒科。術(shù)后產(chǎn)婦予以頭孢呋辛鈉1.5g每12小時(shí)一次靜點(diǎn)抗感染治療，產(chǎn)后體溫降至正常無(wú)反復(fù)。術(shù)后第1天復(fù)查血常規(guī)提示W(wǎng)BC：11.74×109/L，N：81.10%，Hb：100.0g/L，PLT：201.00×109/L，抗感染治療3d后停用。術(shù)后第5d血培養(yǎng)回報(bào)：?jiǎn)魏思?xì)胞增多李斯特菌，追問(wèn)病史，患者自述無(wú)不潔飲食及腹瀉，電話聯(lián)系公共衛(wèi)生科，請(qǐng)臨床藥學(xué)組及感染科會(huì)診，并告知新生兒科孕母情況，再次復(fù)查炎癥指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常，患者無(wú)不適主訴。術(shù)后第7d病人回憶起入院前1d有食用冰箱里放置的小菜，再次復(fù)查血常規(guī)提示W(wǎng)BC：8.79×109/L，N：57.6%，Hb：105.0g/L，PLT：306.00×109/L，炎癥因子PCT：0.04ng/mL，多學(xué)科會(huì)診后予以青霉素640萬(wàn)U每8h一次靜點(diǎn)抗感染治療10d后出院，復(fù)查2次血培養(yǎng)陰性。

患兒娩出復(fù)蘇成功后轉(zhuǎn)入新生兒科，入院后病情加重，出現(xiàn)發(fā)熱伴進(jìn)行性呼吸困難，診斷敗血癥，抗生素從頭孢呋辛鈉升級(jí)為頭孢哌酮舒巴坦鈉，鼻導(dǎo)管給氧改為有創(chuàng)呼吸機(jī)，腦脊液提示化膿性腦膜炎，抗生素再次升級(jí)為美羅培南聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦，孕婦血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后，考慮圍生期母兒共患李斯特菌病，更換抗生素為青霉素聯(lián)合美羅培南，應(yīng)用3d后復(fù)查腦脊液，提示炎癥指標(biāo)轉(zhuǎn)好。血培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)是單核細(xì)胞增多性李斯特菌，應(yīng)用抗生素療程21d好轉(zhuǎn)后出院。半年后電話隨訪，母兒均安。

2 討論

李斯特菌廣泛存在于自然界中[5]，可引起反芻動(dòng)物感染，亦可引起人感染，導(dǎo)致敗血癥、腦膜炎、流產(chǎn)、死胎、腹膜炎等，甚至導(dǎo)致死亡，被稱為李斯特病，屬于食源性人畜共患病[6]。人類主要經(jīng)口傳播，最常見(jiàn)的感染途徑是食用被污染的食物：如軟奶酪、火腿、生蔬菜等，因大多感染者進(jìn)食冰箱中食品起病，又稱為冰箱病[6]。本例孕婦后期回憶起入院前有食用販賣(mài)的涼菜，且涼菜在冰箱中貯存，為可疑的感染途徑。母嬰垂直傳播感染是新生兒感染發(fā)病的最主要方式，下生殖道上行感染極少見(jiàn)[7]。

李斯特菌常伴有高致病性和較高死亡率，特別是圍生期及新生兒期感染，新生兒死亡率最高可達(dá)80%，故為第3大致死性食源性疾病[8]。圍生期感染常表現(xiàn)為血液系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)及胎兒的侵襲性感染。患病孕婦主要發(fā)生在妊娠晚期，導(dǎo)致腦膜炎極少。

2.1 流行病學(xué)特點(diǎn)

健康人群大多無(wú)癥狀，呈隱性感染，其中10%～20%為無(wú)癥狀帶菌者，顯性感染多見(jiàn)嬰幼兒和5歲以下兒童[9]。易感人群主要是老年人，孕婦，新生兒等免疫功能低下人群。孕產(chǎn)婦LM感染發(fā)病率約為12/10萬(wàn)[10]，妊娠期較非妊娠期風(fēng)險(xiǎn)高18倍[11]，新生兒發(fā)病率約0.052%[12]。國(guó)內(nèi)研究提示妊娠期發(fā)病率較國(guó)外低，2/10萬(wàn)[13]，可能尚未建立李斯特菌感染監(jiān)測(cè)有關(guān)，實(shí)際發(fā)病率可能高于報(bào)道。

2.2 病原學(xué)

目前報(bào)道的李斯特菌屬有17個(gè)種，具有致病性的主要為單核細(xì)胞增生李斯特菌[14]。李斯特菌為革蘭陽(yáng)性桿菌，需氧或兼性厭氧，易與類白喉?xiàng)U菌等混淆[6]。李斯特菌能在普通冰箱冷藏室中生長(zhǎng)，是一種典型的耐冷性細(xì)菌[6]。李斯特菌可分為16個(gè)血清型，引起人類疾病的主要是血清型4b，1/2a，1/2b，占所有血清型的92%[6]。LM是典型的胞內(nèi)寄生菌，體液免疫對(duì)本菌感染無(wú)保護(hù)作用，可在細(xì)胞內(nèi)移動(dòng)從而侵襲淋巴結(jié)及全身播散[6]，少數(shù)可定植于陰道[15]。

2.3 潛伏期

LM感染潛伏期因其感染部位不同而存在差異。消化道感染潛伏期最短，平均18～36h[6]。菌血癥平均潛伏期為2d（1～7d）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7d（1～14d）。妊娠期感染胎兒則為27.5d（17～67d）[6]。妊娠期潛伏期延長(zhǎng)可能與LM首先感染胎盤(pán)，引起胎盤(pán)炎癥改變?cè)俑腥咎河嘘P(guān)[6]。

2.4 臨床表現(xiàn)

妊娠期LM感染后無(wú)特異性，且30%感染李斯特菌的孕婦甚至無(wú)明顯癥狀[16]。最初表現(xiàn)為感冒樣癥狀，發(fā)熱，寒顫，肌肉痛，頭痛，少數(shù)伴消化道癥狀腹痛、腹瀉等。少數(shù)患者以泌尿系統(tǒng)癥狀為主訴就診。亦可出現(xiàn)出血性皮疹、抽搐、昏迷等[6]。妊娠結(jié)局與感染時(shí)期有關(guān)，感染越早，預(yù)后越差[17]。妊娠早中期可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎及早產(chǎn)，晚期則感染胎兒及新生兒，可出現(xiàn)胎兒心率減慢，胎動(dòng)減少，胎糞污染羊水以及新生兒窒息。胎盤(pán)病理檢查可能是絨毛膜炎和臍帶炎[6]。文獻(xiàn)報(bào)道孕婦臨床表現(xiàn)主要是流感樣癥狀伴發(fā)熱[15]。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為感染性指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果增高，但不具有特異性。

新生兒李斯特菌病多數(shù)為早產(chǎn)兒[18]。孕母有癥狀者新生兒多在48h內(nèi)發(fā)病，無(wú)癥狀者多在48h后發(fā)病[7]。根據(jù)臨床發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型（＜5d）及晚發(fā)型（≧5d）[15]，一般在出生后4周內(nèi)[19]。宮內(nèi)感染新生兒常在早期發(fā)病，即出生時(shí)或出生后表現(xiàn)異常，如窒息，呼吸困難，發(fā)熱，循環(huán)障礙，DIC等，易導(dǎo)致敗血癥及腦膜炎，心、腎、凝血系統(tǒng)等多器官受累[20]。也有病例表現(xiàn)溫和，與被感染時(shí)間、治療是否及時(shí)有關(guān)[21]。本例患兒出生后出現(xiàn)發(fā)熱，進(jìn)行性呼吸困難，敗血癥，化膿性腦膜炎。晚發(fā)型李斯特菌病常在新生兒出院后發(fā)病。表現(xiàn)為白細(xì)胞升高，血小板降低，CRP升高。該菌感染對(duì)胎兒影響極大，但因缺乏特異臨床表現(xiàn)，常致診斷延遲增加新生兒死亡率[7]。也有研究表明，一旦孕母感染，新生兒感染率高達(dá)68%，其中12.7%的新生兒會(huì)發(fā)展為遠(yuǎn)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[22]。

2.5 診斷

目前診斷尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要是孕產(chǎn)婦無(wú)菌部位的病原學(xué)檢查[5]，如血液、羊水、宮腔分泌物等[15]。有文獻(xiàn)提示妊娠期婦女出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉等符合LM病的臨床表現(xiàn)，并至少滿足以下一種情況：①無(wú)菌部位標(biāo)本中分離出LM；②非無(wú)菌部位標(biāo)本分離出LM，同時(shí)胎盤(pán)病理提示急性絨毛膜炎或胎盤(pán)膿腫；③新生兒出生后即出現(xiàn)急性LM敗血癥[4]。鏡下胎盤(pán)可表現(xiàn)為急性絨毛膜羊膜炎和臍帶炎[23]。

2.6 治療

任何治療延遲都可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，有報(bào)道稱缺乏有效治療的患者在3d內(nèi)死亡[24]。新生兒李斯特菌病是少數(shù)幾種經(jīng)抗生素治療可改善預(yù)后的先天性感染之一[18]。因此早期識(shí)別最為重要，本病血培養(yǎng)陽(yáng)性率低，約為0%～55%[25]，在缺乏明確的病原學(xué)證據(jù)時(shí)，應(yīng)選擇覆蓋李斯特菌的廣譜抗生素[2]或青霉素類[20]，降低新生兒不良結(jié)局。而臨床上孕婦多選擇頭孢類抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療，可能導(dǎo)致新生兒治療延遲，增加死亡率[20]。由于新生兒李斯特病絕大多數(shù)源于母親，常在新生兒診斷后才關(guān)注于母親，如母親血培養(yǎng)陽(yáng)性結(jié)果，應(yīng)與新生兒同期治療[6]。

本菌對(duì)頭孢類抗生素天然耐藥。一線用藥是青霉素，阿莫西林，氨芐西林[6]。青霉素過(guò)敏可應(yīng)用復(fù)方新諾明[6]，紅霉素、萬(wàn)古霉素、氨基糖苷類[13]。復(fù)方新諾明過(guò)敏可用利奈唑胺和利福平[6]。青霉素和復(fù)方新諾明不建議聯(lián)合應(yīng)用[6]。不推薦碳青霉烯類及萬(wàn)古霉素[6]。根據(jù)研究推薦孕母治療：一線抗生素氨芐西林6g/d，二線紅霉素4g/d，靜脈注射，療程14d，如合并免疫抑制狀態(tài)，療程可延長(zhǎng)[15]。新生兒：氨芐西林和青霉素[18]。但在腦脊液可達(dá)到的濃度內(nèi)，氨芐西林和青霉素表現(xiàn)出延遲的體外殺菌活性，免疫缺陷患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，推薦慶大霉素（3mg/kg/d q8h）靜點(diǎn)[6]。

2.7 防范措施

大部分妊娠婦女并不了解本菌的嚴(yán)重危害[26]。孕期應(yīng)有意識(shí)地規(guī)避容易引發(fā)李斯特菌病的食物，特別是冰箱貯存過(guò)久的食物[13]。妊娠期發(fā)熱，腹瀉時(shí)應(yīng)積極監(jiān)測(cè)感染原，積極送檢血液、羊水、胎盤(pán)、惡露、宮腔拭子、檢測(cè)新生兒血壓、腦脊液等，提高陽(yáng)性率。新生兒感染監(jiān)測(cè)需要重視，一旦感染同時(shí)存在窒息、羊水污染、呼吸窘迫等需及時(shí)治療。建立母胎醫(yī)學(xué)中心，加強(qiáng)產(chǎn)科，新生兒科及產(chǎn)前診斷等科室間的合作。不明原因流產(chǎn)或?qū)m內(nèi)死胎的患者，除了篩查胎兒遺傳物質(zhì)異常意外，也應(yīng)該加強(qiáng)病原學(xué)的檢查，如分泌物、羊水及宮頸分泌物的培養(yǎng)，進(jìn)一步明確病因。對(duì)于妊娠晚期以發(fā)熱、胎動(dòng)異常為主訴的孕婦，因提高警惕。對(duì)于可疑LM感染，不伴發(fā)熱的孕婦可完善血培養(yǎng)[27]。為加強(qiáng)產(chǎn)科醫(yī)師、兒科醫(yī)師對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，可作為婦產(chǎn)科及新生兒科繼續(xù)教育項(xiàng)目，并進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)。