陳佳，史艷龍，魏倩，張聰，李力，曹立宇，余宏鑄

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診外科，安徽合肥230022；安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽醫(yī)院2.普通外科4.病理科，安徽阜陽236000；3.安徽醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，安徽合肥230000）

結(jié)直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，2015年我國有38.7 萬例新確診的結(jié)直腸癌患者，其中2%～5% 可歸因于Lynch 綜合征（Lynch syndrome，LS）[1]。目前，約35%的結(jié)直腸癌患者與遺傳易感性有關(guān)，LS 是結(jié)直腸癌中最常見的遺傳綜合征[2-3]，為常染色體顯性遺傳病，曾被稱為遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC），其主要特征是DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2 種系突變或EpCAM 基因3’區(qū)的缺失[4]。MMR 的缺失常導(dǎo)致表型突變和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI），從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生[5]。近年來，LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的篩查和監(jiān)測體系取得了顯著的進(jìn)步，尤其是人工智能輔助結(jié)腸鏡的應(yīng)用[6]。隨著種系突變和體細(xì)胞測序的突破性進(jìn)展、免疫腫瘤學(xué)和癌癥的精確預(yù)測，LS 相關(guān)結(jié)直腸癌逐漸成為許多學(xué)者研究的熱點(diǎn)[7-8]。因此，本文就LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的流行病學(xué)、臨床病理特征、篩查診斷、治療等展開論述，系統(tǒng)評估其最新進(jìn)展，為發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和長期治療LS 相關(guān)結(jié)直腸癌提供臨床參考。

1 流行病學(xué)特征

LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病率居所有LS 相關(guān)癌癥之首，中國等亞洲國家與美國、英國等西方國家LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[9]。LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者男性和女性的發(fā)病率分別為68.7% 和52.2%，確診時(shí)的中位年齡為61.2 歲[10]。在我國，大多數(shù)LS 患者在40～50 歲時(shí)發(fā)生結(jié)直腸癌。對于65 歲以上的結(jié)直腸癌患者，即使合并MMR 基因突變，LS 的患病率也很低[11]?？梢?，LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的預(yù)后和患者的性別和發(fā)病年齡相關(guān)。

LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和MMR 基因的類型相關(guān)。MMR 基因MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2致病變異的外顯率和表達(dá)存在差異，并且在每一組MMR 基因的攜帶者中，LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的發(fā)病率與年齡有關(guān)[12]。Win 等[9]報(bào)道MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2 在人群中攜帶致病種系突變的比例分別為0.05%、0.04%、0.13%、0.14%。一項(xiàng)前瞻性研究[13]表明，與MSH6 突變攜帶者相比，MLH1和MSH2 突變攜帶者的結(jié)直腸癌終生發(fā)病率分別為46%、43%，而PMS2 突變攜帶者中未發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者；此外，Baglietto 等[14]報(bào)道MSH6 突變攜帶者比MLH1 或MSH2 突變的攜帶者更晚出現(xiàn)結(jié)直腸癌?？梢姡琈SH6 突變攜帶者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)相對較低。在40～75 歲LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者中，MLH1 突變的男性發(fā)病率明顯高于女性，但MSH2和MSH6 突變攜帶者中的性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。從生存時(shí)間上看，LS 相關(guān)結(jié)腸癌和直腸癌的5年生存率分別為96%和75%，10年生存率分別為88%和70%。

2 臨床病理特征

腺瘤是LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者的主要癌前病變。研究[15]表明，LS 相關(guān)結(jié)直腸癌和散發(fā)性結(jié)直腸癌患者由腺瘤進(jìn)展到癌的周期分別為（35±23）個(gè)月和10年。同時(shí)，LS 患者在組織學(xué)上常發(fā)生高級別上皮內(nèi)瘤變和伴有絨毛狀成分。Argillander 等[16]報(bào)道LS 患者發(fā)生結(jié)直腸病變可能存在腺瘤向癌的快速轉(zhuǎn)化，同時(shí)扁平腺瘤具有高度惡性的潛能。在LS 患者中，結(jié)直腸癌主要發(fā)生于近端結(jié)腸，其組織病理學(xué)特征為低分化腺癌、黏液腺癌、印戒細(xì)胞癌、腫瘤周圍淋巴細(xì)胞浸潤、髓樣生長模式和克羅恩樣淋巴細(xì)胞反應(yīng)[15]。此外，MLH1 和MSH2 突變攜帶者比MSH6 突變攜帶者更容易發(fā)生結(jié)直腸癌[13]。

3 篩查診斷

3.1 臨床診斷

由于部分臨床醫(yī)生對LS 認(rèn)識不足，臨床上很難獲得1 份LS 患者完整的家族史資料，如一級親屬和二級親屬的癌癥類型和診斷年齡等。當(dāng)1 例患者和家族的病史符合阿姆斯特丹I/II 標(biāo)準(zhǔn)[17]時(shí)，就可進(jìn)行臨床診斷。然而，該標(biāo)準(zhǔn)對LS 相關(guān)患者漏診率高達(dá)68%[18]。Bethesda 指南[19]使得LS 患者的初步篩查敏感度大為提高，但缺乏對診斷的特異度。目前，主要有4 種檢測方式對可能患有LS 的患者進(jìn)行分子鑒別：⑴免疫組織化學(xué)；⑵MSI 檢測；⑶MLH1 啟動子甲基化和BRAF V600E 突變分析；⑷胚系檢測[20]。

3.2 免疫組織化學(xué)

MMR 蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)檢測是一種快速、簡便和廉價(jià)的方式[21]。MLH1、MSH2、MSH6及PMS2 蛋白中任何一種蛋白缺失，則認(rèn)為其MMR機(jī)制存在潛在的功能紊亂[22]。MMR 蛋白的缺失可指導(dǎo)該基因進(jìn)行種系檢測。MLH1 和PMS2 共同表達(dá)的缺失主要是MLH1 啟動子的體細(xì)胞甲基化或MLH1 種系突變導(dǎo)致，而MSH2、MSH6 或PMS2 的表達(dá)缺失通常是由種系突變引起[2]。值得注意的是，部分MMR 蛋白表達(dá)缺失的結(jié)直腸癌患者可能不存在上述基因的突變，這有可能是EpCAM 基因缺失后甲基化引起[23]。此外，Harrigan 等[24]報(bào)道術(shù)前對結(jié)直腸癌患者進(jìn)行LS 的篩查與術(shù)后篩查具有同樣的準(zhǔn)確性。

3.3 MSI檢測

MSI 是指腫瘤中重復(fù)DNA 序列的長度與正常組織中相同微衛(wèi)星位點(diǎn)長度的變化，這種變化是MMR 缺陷的結(jié)果，是LS 的特征。通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)行MSI 檢測，若在微衛(wèi)星標(biāo)記中發(fā)現(xiàn)超過30%的MSI，則腫瘤被定義為微衛(wèi)星不穩(wěn)定的高頻率，表明MMR 缺陷[25]。在MSI 檢測中，若發(fā)現(xiàn)MLH1 和PMS2 表達(dá)缺失或發(fā)現(xiàn)高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定，則應(yīng)進(jìn)行BRAF V600E 突變檢測或MLH1 甲基化狀態(tài)分析；此外，對于MSH2、MSH6 和PMS2 中任何一個(gè)基因缺失的患者，應(yīng)建議進(jìn)行遺傳咨詢服務(wù)和胚系突變檢測[26]。

3.4 MLH1啟動子甲基化與BRAF V600E檢測

在LS 篩查中，MLH1 啟動子甲基化和BRAF 突變的檢測被廣泛用于區(qū)分散發(fā)dMMR 患者和MLH1缺失的結(jié)直腸癌患者[27]。對于MLH1 缺失的LS 患者，一部分散發(fā)性疾病可以通過MLH1 啟動子甲基化和/或BRAF 突變檢測進(jìn)行初步診斷。Yurgelun等[28]報(bào)道BRAF V600E 突變分析不能用于確定MMR-D/MSI-H 相關(guān)結(jié)直腸癌是否與LS 相關(guān)。既往報(bào)道表明，不同種族的患者BRAF 突變頻率存在顯著差異。亞洲和東歐國家BRAF 突變頻率僅為3%～6%，遠(yuǎn)低于大多數(shù)歐美國家[29]。同時(shí)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[30]建議，對于BRAF突變的MLH1 缺失的患者，不需要進(jìn)一步的檢測，除非患者發(fā)病年齡較早或有顯著家族史。此外，免疫組織化學(xué)已被提出可以作為檢測BRAF V600E突變狀態(tài)的替代方法，逐漸在臨床實(shí)踐中有效利用[31]。最新研究[32]表明，結(jié)直腸癌家族史和MLH1啟動子甲基化的結(jié)合對分析我國LS 患者生殖系基因的價(jià)值優(yōu)于BRAF 突變檢測。

3.5 胚系檢測

現(xiàn)階段二代測序（next-generation sequencing，NGS）技術(shù)是胚系檢測的主要手段，它的優(yōu)勢不僅在于揭示了MMR 基因的缺陷，而且還揭示了致病性突變體的特異度，這有助于對MMR 基因進(jìn)行定向鑒定。研究[33]表明，NGS 篩查LS 的敏感度為96%，特異度可達(dá)97%～100%。Sinicrope 等[34]報(bào)道NGS 技術(shù)能夠識別可操作的治療靶點(diǎn)，如RAS 通路相關(guān)的基因突變。筆者認(rèn)為未來NGS 技術(shù)將會在LS 診斷和治療等領(lǐng)域擁有廣闊的應(yīng)用前景。而現(xiàn)階段我國常規(guī)的遺傳性癌癥生殖系基因檢測機(jī)構(gòu)很少，且價(jià)格昂貴，未來如何提高篩查效率和減少不必要的患者轉(zhuǎn)診到生殖系基因檢測是關(guān)鍵。

3.6 人工智能輔助結(jié)腸鏡

隨著深度學(xué)習(xí)算法的出現(xiàn)和計(jì)算機(jī)性能的顯著提高，人工智能檢測正逐步在結(jié)腸鏡檢查中實(shí)現(xiàn)。通過人工智能結(jié)腸鏡不僅可實(shí)時(shí)顯示息肉的存在和位置，并可對息肉的表征進(jìn)行模擬分析。Urban 等[35]報(bào)道一種人工智能結(jié)腸鏡模型在實(shí)驗(yàn)環(huán)境下具有良好的診斷能力，其用于識別息肉的受試者工作特征（ROC）曲線下面積為0.991，準(zhǔn)確率為96%。Wang 等[36]基于大量圖像、患者和視頻數(shù)據(jù)開發(fā)并驗(yàn)證了結(jié)腸鏡檢查中息肉檢測的深度學(xué)習(xí)算法模型，息肉檢測的敏感度和特異度高達(dá)90%以上。此外，有研究[37]表明，人工智能輔助結(jié)腸鏡模型識別腫瘤或增生性息肉的敏感度為96.3%，PPV 和NPV 均超過90%。人工智能輔助結(jié)腸鏡檢查是一種潛在的內(nèi)鏡操作標(biāo)準(zhǔn)化選擇，當(dāng)前雖尚未在LS 相關(guān)疾病中開展，但未來人工智能在LS 中的評估模式很可能被認(rèn)為是提高LS 篩查質(zhì)量的主要線索。

4 治療及預(yù)防

4.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的主要治療方式，切除方式主要為局部切除和全結(jié)腸切除。對于疑似LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者可在術(shù)前行結(jié)腸鏡檢查并取腫瘤組織，分析其MMR 蛋白的表達(dá)。LS 結(jié)直腸癌患者行節(jié)段性切除和全結(jié)腸切除術(shù)后異位性結(jié)直腸癌發(fā)生率分別為25%和8%，且節(jié)段性切除術(shù)后10年、20年和30年異位結(jié)直腸癌發(fā)生率分別為16%、41%和62%[38]。Haanstra 等[39]報(bào)道稱LS相關(guān)結(jié)直腸癌行全結(jié)腸切除術(shù)后患者的生存率并無明顯提高，同時(shí)終生造瘺和并發(fā)癥等因素也會給患者生理和心理負(fù)面影響。此外，對于年輕患者，美國結(jié)直腸癌指南[40]推薦使用全結(jié)腸切除聯(lián)合回腸直腸吻合術(shù)?？偟膩碚f，全或次全結(jié)腸切除術(shù)治療LS 相關(guān)結(jié)直腸癌不僅給患者提供良好的生存期，且避免了異時(shí)結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為，在行手術(shù)治療前，外科醫(yī)生應(yīng)充分考慮患者的年齡、LS 分型、身體狀況和意愿等因素。

4.2 化學(xué)治療

LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的化學(xué)治療與一般人群的結(jié)直腸癌基本一致。Ribic 等[41]對5 項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，dMMR 結(jié)直腸癌患者行單純手術(shù)切除治療有更好的生存期，而以5-FU 為基礎(chǔ)的化療缺乏益處。Zaanan 等[42]對III 期結(jié)腸癌患者行FOLFOX 輔助化學(xué)治療發(fā)現(xiàn)，dMMR 組和pMMR 組的3年無疾病進(jìn)展期率分別為75.6%和74.4%，經(jīng)多因素分析，dMMR 表型患者的DFS 明顯比pMMR 患者長。André等[43]報(bào)道以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療可顯著提高II～I(xiàn)II 期結(jié)腸癌患者的總生存期。同時(shí)，一項(xiàng)對涉及多個(gè)中心433 例II 期或III 期dMMR 結(jié)腸癌患者的回顧性研究[44]表明，單純手術(shù)組、氟嘧啶組和氟嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑組患者術(shù)后3年無疾病進(jìn)展率分別為75.2%、66.4%和84.2%?？梢?，對于符合條件的III 期結(jié)直腸癌患者，氟吡啶和奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用是現(xiàn)階段治療的首選方案，如FOLFOX（5-FU，葉酸和奧沙利鉑）或CAPOX（卡培他濱和奧沙利鉑）。

4.3 免疫治療

免疫抑制劑的應(yīng)用可進(jìn)一步提高晚期LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者的生存期。目前，PD-L1 抑制劑（派姆單抗和納武單抗）已廣泛應(yīng)用于晚期LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者[45]。Le 等[46]對MSI 結(jié)直腸癌患者和MSI非結(jié)直腸癌患者使用PD-L1 進(jìn)行免疫治療，使完全緩解的患者比例達(dá)到21%。另有研究[47]指出，納武單抗可使晚期dMMR/MSI 結(jié)直腸癌的總體疾病控制率達(dá)到69%，且與患者腫瘤陽性PD-L1 狀態(tài)、免疫細(xì)胞PD-L1 表達(dá)和BRAF/KRAS 突變狀態(tài)均不存在明顯的關(guān)聯(lián)。最近，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)批準(zhǔn)了基于III 期KEYNOTE-177 研究[48]的一線免疫療法正用于dMMR/MSI-H 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，擬對派姆單抗與靶向治療聯(lián)合化療的療效進(jìn)行比較。筆者認(rèn)為，以新抗原為基礎(chǔ)的免疫治療可使晚期患者看到希望，但達(dá)到個(gè)性化的免疫治療，仍需對患者進(jìn)行嚴(yán)格評估。對于常規(guī)治療失敗的dMMR/MSI-H 轉(zhuǎn)移性LS 患者，應(yīng)積極參加免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的臨床研究。

4.4 預(yù)防

我國遺傳性結(jié)直腸癌專家共識[17]建議攜帶MMR 突變的個(gè)體加強(qiáng)腫瘤的個(gè)性化檢測，尤其是MLH1 或MSH2 的基因攜帶者，需從20～25 歲開始，每年進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。年輕的MLH1 或MSH2 突變患者建議早期行全結(jié)腸切除，而MSH6 或PMS2 突變患者行預(yù)防性手術(shù)尚存爭議[49-50]。因此，LS 突變攜帶者是否進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，胃腸外科醫(yī)生需考慮患者的家族史、發(fā)病年齡和突變基因類型等情況后再決定。對于LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者，服用常規(guī)劑量阿司匹林可能預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)，一般需要持續(xù)10年以上，但直到第5年左右藥物作用才會變得明顯[51]。LS 攜帶者長期服用預(yù)防性藥物可顯著降低結(jié)直腸癌發(fā)病率，但癌癥預(yù)防和不良事件的最佳劑量仍需CAPP3 試驗(yàn)進(jìn)一步臨床研究。

5 預(yù)后與展望

綜上所述，相比于其它癌癥（胃癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌），我國LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較好，5年和10年生存率分別為85%和79%。為了進(jìn)一步提高LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的監(jiān)測率，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該特別重視LS 家族史患者、年輕患者和女性患者，并向他們及其家庭成員宣傳篩查和隨訪的重要性。并且，人工智能輔助結(jié)腸鏡在LS 中的發(fā)展可能會極大的提高LS 篩查質(zhì)量。對于所有結(jié)直腸癌患者，無論分期，都應(yīng)該進(jìn)行MSI 測試，這不僅具有診斷意義，還可指導(dǎo)治療以獲得良好的預(yù)后。雖然分子生物學(xué)和NGS 技術(shù)在LS 相關(guān)疾病中取得了快速發(fā)展，但考慮到技術(shù)水平和服務(wù)費(fèi)用，近年LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的篩查和診斷的主要方式仍將會局限于免疫組化和MSI 檢測。與此同時(shí)，MLH1啟動子甲基化水平對LS 相關(guān)結(jié)直腸癌基因突變的臨床指導(dǎo)意義值得進(jìn)一步探索和應(yīng)用。在臨床和分子水平研究的指導(dǎo)下，根據(jù)LS 相關(guān)結(jié)直腸癌基因突變的類型建立不同的監(jiān)測方案，這可能會進(jìn)一步改善患者預(yù)后。在治療上，對于年輕的LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者，應(yīng)首選全結(jié)腸切除回腸直腸吻合術(shù)；對于II 期或III 期LS 相關(guān)結(jié)直腸癌患者，在化療失敗的情況下免疫靶點(diǎn)抑制劑的選擇可能會起到作用。現(xiàn)階段，如何利用LS 的免疫學(xué)特性來指導(dǎo)其治療和預(yù)防是許多學(xué)者面臨的一項(xiàng)新挑戰(zhàn)。當(dāng)前，我國雖已建立完善的LS 患者篩查標(biāo)準(zhǔn)，但未來仍需進(jìn)一步加強(qiáng)篩查策略的實(shí)施，深入探究LS 相關(guān)結(jié)直腸癌基因亞型在臨床診斷、治療等，以提高LS 相關(guān)結(jié)直腸癌的診斷、治療和預(yù)防水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。