陳松 張偉杰

器官移植受者由于長期服用免疫抑制劑，免疫功能處于低下狀態(tài)，是感染的高危人群。一旦發(fā)生感染，其住院率、危重率和病死率均較正常人群升高[1-4]。疫苗是近代醫(yī)學(xué)最偉大的成就之一，接種疫苗是現(xiàn)今公認的預(yù)防感染的有效方式[5]。但器官移植受者對疫苗的敏感性降低，如何選擇疫苗的種類、接種方式和時機，一直是臨床醫(yī)師比較關(guān)注的問題。

1 器官移植受者疫苗接種的一般原則

美國移植學(xué)會（American Society of Transplantation，AST）、AST傳染病實踐委員會（AST Infectious Disease Community of Practice，AST IDCOP）、美國感染疾病協(xié)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）及美國免疫實施咨詢委員會（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）等均對接受免疫抑制治療患者的疫苗接種給出過指導(dǎo)意見，目前普遍參考的是由AST IDCOP于2019年發(fā)布的指南[6]。

臨床上使用的疫苗種類主要有滅活疫苗[如甲型肝炎（甲肝）疫苗、流行性感冒（流感）疫苗和狂犬病疫苗等]、類毒素疫苗（如破傷風(fēng)疫苗和白喉疫苗等）、減毒活疫苗（如卡介苗、麻疹疫苗和輪狀病毒疫苗等）、亞單位疫苗[如乙型肝炎（乙肝）疫苗和肺炎球菌疫苗等]和核酸疫苗等[6-7]。其中，滅活疫苗和類毒素疫苗主要誘導(dǎo)特異性抗體產(chǎn)生，不能進入細胞內(nèi)部通過內(nèi)源性抗原提呈誘導(dǎo)產(chǎn)生CD8+細胞毒性T淋巴細胞，因此細胞免疫性較弱，對器官移植受者免疫狀態(tài)的影響不大，但保護效果也較弱；減毒活疫苗可誘導(dǎo)體液免疫與細胞免疫，還可刺激黏膜局部免疫形成，反應(yīng)相對強烈，但在傳代中有回復(fù)突變的危險，故器官移植受者不宜使用；亞單位疫苗和核酸疫苗針對的是特異性人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）表位和基因編碼，誘導(dǎo)特異性免疫，安全性較高[6]。

綜合現(xiàn)有的指南和建議，器官移植受者疫苗接種的一般原則包括：所有移植候選人均應(yīng)按照本國指南接種最新的常規(guī)疫苗（強烈推薦，低級證據(jù)）；滅活疫苗應(yīng)在移植前至少2周接種，以獲得足夠的免疫反應(yīng)（強烈推薦，中級證據(jù)）；減毒活疫苗應(yīng)在移植前至少4周接種，以保證疫苗相關(guān)的病毒復(fù)制在移植前已停止（強烈推薦，低級證據(jù)）；器官移植術(shù)后不建議接種減毒活疫苗和重組病毒載體類疫苗，可以接種滅活疫苗、亞單位疫苗和核酸疫苗；術(shù)后1個月內(nèi)不建議接種任何疫苗，滿1個月后可以開始接種流感疫苗，術(shù)后3～6個月后可以開始接種其他類滅活疫苗（強烈推薦，中級證據(jù)）[6,8-10]。

2 器官移植受者特定疫苗（非新型冠狀病毒疫苗）的接種

根據(jù)《中華人民共和國疫苗管理法》，中國兒童在入托、入學(xué)前須完成接種國家免疫規(guī)劃內(nèi)的疫苗，包括乙肝疫苗、卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、百白破疫苗、流行性腦脊髓膜炎（流腦）疫苗、麻疹疫苗、流行性乙型腦炎（乙腦）疫苗、甲肝疫苗和麻疹流行性腮腺炎風(fēng)疹疫苗等。這些計劃內(nèi)疫苗屬于免費疫苗，是中國公民出生后必須陸續(xù)完成接種的疫苗，故除了部分兒童受者外，中國器官移植受者的疫苗接種主要包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗、狂犬病疫苗、破傷風(fēng)疫苗和人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗等。

2.1 流感疫苗

在流感流行季節(jié)，器官移植受者一旦發(fā)生感染則更易進展為重癥肺炎，腎移植受者更易出現(xiàn)急性腎損傷，且伴隨著更高的住院率和病死率[1-2]。接種流感疫苗可以有效地降低重癥肺炎的發(fā)生率和重癥監(jiān)護室（intensive care unit，ICU）入住率[11]。AST IDCOP指南建議器官移植受者應(yīng)每年接種流感疫苗，且盡可能地使用強化劑量或高劑量的滅活疫苗，以獲得更強的疫苗反應(yīng)，但不推薦使用流感活疫苗；移植術(shù)后1個月后即可開始接種流感滅活疫苗，以期更早地獲得疫苗保護[6]。

目前在中國批準上市的流感疫苗有國產(chǎn)疫苗和進口疫苗，包括三價滅活流感疫苗（裂解疫苗和亞單位疫苗）、四價滅活流感疫苗（裂解疫苗）和三價減毒活流感疫苗[12]。器官移植受者在選擇接種流感疫苗時，要注意疫苗的種類和接種時機。

2.2 肺炎球菌疫苗

雖然關(guān)于器官移植受者接種肺炎球菌疫苗的方案和有效性尚存在爭議[13-14]，但指南仍建議接種肺炎球菌疫苗，包括23價肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23）和13價肺炎球菌結(jié)合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV13）[6]。這2種均屬于亞單位疫苗，由于其抗原表位不同，PPV23主要是引起體液免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性抗體，而PCV13不僅能引起體液免疫應(yīng)答，也可引起不同程度的細胞免疫反應(yīng)，產(chǎn)生更高親和力的抗體，并導(dǎo)致記憶性B淋巴細胞的形成。成人受者在移植術(shù)后3～6個月可以接種單劑的PCV13，間隔2個月后，接種第1劑PPV23，至少5年后才可接種第2劑PPV23[6]。

肺炎球菌疫苗在全球的普及度不高。在中國批準上市使用的PCV13有2種，分別由美國輝瑞制藥有限公司和玉溪沃森生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，但均尚未批準應(yīng)用于成人；PPV23有4種，分別由默沙東（中國）有限公司、成都生物制品研究所有限責(zé)任公司、玉溪沃森生物技術(shù)有限公司和北京民海生物科技有限公司生產(chǎn)[15]。器官移植受者可以在術(shù)后3～6個月后，全身免疫抑制狀態(tài)比較穩(wěn)定的情況下，選擇接種第1劑PPV23，但誘導(dǎo)產(chǎn)生的保護性抗體可能會隨著時間的延長出現(xiàn)滴度下降的情況，故在5年后，可能需要接種第2劑PPV23。

2.3 乙肝疫苗

乙肝疫苗屬于亞單位疫苗，接種后可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生乙型肝炎表面抗體（hepatitis B surface antibody，抗 -HBs），但隨著時間的延長，可能會出現(xiàn)衰減。器官移植受者需規(guī)律服用免疫抑制劑，這種衰減情況尤其明顯[16-17]，且對乙肝疫苗復(fù)種的反應(yīng)性也降低[18]。AST IDCOP指南建議，在抗 -HBs滴度＜10 U/mL時，移植滿3～6個月的受者即可接受4劑乙肝疫苗接種方案，推薦使用高劑量的乙肝疫苗（包含40 μg乙肝表面抗原），并對抗 -HBs滴度進行常規(guī)監(jiān)測[6]。

2.4 甲肝疫苗

甲肝疫苗主要分為減毒活疫苗和滅活疫苗。其中減毒活疫苗主要在中國和印度等國家使用，滅活疫苗則在全球范圍內(nèi)廣泛使用。與乙肝疫苗類似，接種甲肝疫苗后產(chǎn)生的保護性抗體也會隨時間的延長出現(xiàn)衰減，且在器官移植受者中衰減更快[19]。AST IDCOP指南建議，在保護性抗體過低、有特殊需要的情況下，器官移植受者可以接種2劑的甲肝滅活疫苗，間隔時間為6～10個月[6]。

目前在中國上市的甲肝疫苗有減毒活疫苗和滅活疫苗2種，其中減毒活疫苗在我國的使用時間最長，免疫效果良好，接種后至少可獲得4年以上的持續(xù)保護，1歲以上的易感者均可接種。但器官移植受者不建議接種減毒活疫苗，可選擇滅活疫苗進行接種。

2.5 狂犬病疫苗

狂犬病是致死率達100%的烈性傳染病，及時、全程接種疫苗是預(yù)防此病的最重要措施之一?？袢∫呙鐚儆跍缁钜呙?。器官移植受者在被犬、貓、蝙蝠等動物咬傷后，應(yīng)立即開始“5針法”的狂犬病疫苗接種方案[6]。其他疫苗的接種應(yīng)在狂犬病疫苗全程接種完成至少2周后進行。另外，在被動物咬傷機會較大或其他有可能接觸到狂犬病毒的情況下，可提前進行“3針法”的預(yù)防接種[6]。

目前在中國上市的狂犬病疫苗種類有Vero細胞純化疫苗、人二倍體細胞疫苗、原代地鼠腎細胞純化疫苗和原代雞胚細胞純化疫苗，均屬于滅活疫苗[20]。

2.6 破傷風(fēng)疫苗

破傷風(fēng)疫苗屬于類毒素疫苗，器官移植受者在術(shù)后1年后可以安全使用[6]。但器官移植受者接種疫苗后抗體滴度衰減較正常人群快，因此在監(jiān)測破傷風(fēng)抗體水平的同時，可考慮將加強免疫的時間間隔縮短至5年[21]。若器官移植受者在近10年內(nèi)未接種過破傷風(fēng)疫苗，可考慮注射破傷風(fēng)抗毒素或破傷風(fēng)人免疫球蛋白給予臨時性保護，在4周后（需術(shù)后1年后）接種1劑破傷風(fēng)疫苗。

2.7 人乳頭瘤病毒疫苗

HPV疫苗接種是預(yù)防HPV感染及相關(guān)惡性腫瘤的一級預(yù)防措施，對于具有遺傳易感、高危生活方式和人類免疫缺陷病毒（human immunode ficiency virus，HIV）感染的適齡女性優(yōu)先推薦接種。器官移植受者HPV感染率和罹患相關(guān)惡性腫瘤的風(fēng)險較正常人群明顯升高[22]。AST IDCOP指南推薦45歲以下適合接種HPV疫苗的器官移植受者，在術(shù)后3～6個月后可開始接種或者恢復(fù)接種3劑HPV疫苗方案[6]。

目前在中國批準上市使用的HPV疫苗有4種，均為滅活疫苗，包括國產(chǎn)雙價HPV疫苗（大腸桿菌）、雙價HPV吸附疫苗、四價和九價HPV疫苗，器官移植受者都可以安全使用。但尚有一些處于臨床試驗階段的HPV疫苗，包括重組病毒載體類HPV疫苗，則不建議使用。

3 器官移植受者新型冠狀病毒疫苗的接種

3.1 必要性和指南建議

器官移植受者在感染新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎）后病死率高達13%～30%，重癥者的病死率＞50%[23-25]，故其接種新型冠狀病毒疫苗的必要性和緊迫性毋庸置疑，但接種疫苗的種類、時機、安全性和有效性仍有待大量的數(shù)據(jù)觀察。

綜合AST IDCOP指南及國際移植協(xié)會移植疾病感染分會的建議，器官移植受者無論是否感染過新冠肺炎或新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）抗體陽性，均應(yīng)接種新型冠狀病毒疫苗；疫苗接種應(yīng)在移植術(shù)后1個月進行，對于接受抗B淋巴細胞或抗T淋巴細胞單抗治療的受者，建議推遲疫苗接種；不建議在接種疫苗前對免疫抑制劑進行調(diào)整；也不建議檢查疫苗接種后的抗體反應(yīng)；建議為受者的家屬接種疫苗，以降低家庭內(nèi)傳播的風(fēng)險[26]。

3.2 安全性和有效性

目前，全球已獲批上市的新型冠狀病毒疫苗在技術(shù)工藝上包括滅活疫苗（北京生物制品研究所、國藥集團中國武漢生物制品研究所和北京科興中維生物技術(shù)有限公司）、信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）疫苗（美國輝瑞制藥有限公司和莫德納公司）、腺病毒載體疫苗（英國阿斯利康制藥有限公司、美國強生公司、天津康希諾生物股份公司）和重組亞單位疫苗（安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司）等幾大類。

根據(jù)國際上已報道的數(shù)據(jù)，器官移植受者對新型冠狀病毒疫苗的反應(yīng)性較正常人群要弱。正常人群在接受1劑的mRNA疫苗后，可以100%產(chǎn)生SARS-CoV-2抗體，而器官移植受者僅有17%產(chǎn)生了不同滴度的SARS-CoV-2抗體[27]。在接受第2劑和第3劑mRNA疫苗后會出現(xiàn)一定的好轉(zhuǎn)，抗體產(chǎn)生率升高至約40%和70%[28-29]。也有少量的病例報告，器官移植受者在接種了2劑mRNA疫苗后，再接受第3劑和第4劑mRNA或重組病毒載體疫苗，SARS-CoV-2抗體產(chǎn)生率可達83%[30]。影響產(chǎn)生抗體反應(yīng)的因素包括受者年齡較大、使用大劑量糖皮質(zhì)激素、使用包括嗎替麥考酚酯在內(nèi)的三聯(lián)免疫抑制方案等。

從安全性上看，器官移植受者在接種了1～2劑新型冠狀病毒疫苗后，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴重程度與正常人群無明顯區(qū)別。大多數(shù)為輕微的局部反應(yīng)如注射部位疼痛，少見發(fā)熱或寒顫等全身不良反應(yīng)，且在早期隨訪中沒有發(fā)現(xiàn)直接相關(guān)的移植物排斥反應(yīng)[31-33]。

中國使用的新型冠狀病毒疫苗多為國產(chǎn)的滅活疫苗，其在正常人群中的安全性和有效性已得到了充分證實[34-35]，但尚沒有在器官移植受者中的相關(guān)數(shù)據(jù)。中國疾病預(yù)防控制局2021年3月頒布了《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》，建議免疫功能受損人群接種滅活疫苗和重組亞單位疫苗，而對于腺病毒載體疫苗，因既往無使用的安全性數(shù)據(jù)，建議經(jīng)充分告知，個人權(quán)衡獲益大于風(fēng)險后再接種[36]。

3.3 突破性感染

突破性感染是指完成疫苗接種后又出現(xiàn)的感染，產(chǎn)生原因包括：接種疫苗后產(chǎn)生的保護力在衰減；病毒變異株的出現(xiàn)，影響疫苗效果；免疫低下導(dǎo)致自身的免疫反應(yīng)性不夠。美國疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示，截止至2021年7月26日，全美約1.63億人已經(jīng)完整接種疫苗，出現(xiàn)6 587例突破性感染病例，其中6 239例住院，1 263例死亡，突破性感染導(dǎo)致住院的比例不到0.004%，導(dǎo)致死亡的比例不到0.001%，且74%的突破性感染病例都出現(xiàn)在65歲以上的人群中[37]。

美國約翰·霍普金斯大學(xué)Dorry Segev在2021年8月舉行的歐洲器官移植學(xué)會大會上報道，來自17家醫(yī)院的18 215例完成完整mRNA疫苗接種的移植受者中，151例發(fā)生突破性感染，其中87例因感染住院，14例因感染死亡，均遠高于普通接種人群[38]。

4 小 結(jié)

綜上所述，器官移植受者感染的風(fēng)險高，面臨更高的重癥感染率和死亡風(fēng)險。流感疫苗、肺炎球菌疫苗及乙肝疫苗等諸多疫苗對器官移植受者的保護作用已經(jīng)得到證實，受者可以根據(jù)實際情況選擇接種。在新冠肺炎全球大流行的情況下，器官移植受者應(yīng)該優(yōu)先接種新型冠狀病毒疫苗，且在接種疫苗后仍需嚴格采取防護措施，包括佩戴口罩、保持手部衛(wèi)生和保持社交距離等。國內(nèi)的器官移植受者可以按國家計劃接種滅活類新型冠狀病毒疫苗。