張 浩 趙 婧 葛小寧 董雅儒

甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)是Graves病(GD)最常見的甲狀腺外表現(xiàn)[1]。大約50%的GD患者在一年至數(shù)十年可發(fā)展為TAO，而在TAO患者中，大約80%的患者會在18個月內(nèi)發(fā)展為甲狀腺功能亢進(jìn)[1]。臨床上大約10%的TAO患者在診斷為甲狀腺功能障礙前，因嚴(yán)重的眼部癥狀就診于眼科門診[2]。TAO復(fù)雜的臨床表現(xiàn)(如單側(cè)眼球突出)及其相似疾病(如眼眶肌炎、重者肌無力以及IgG4相關(guān)免疫疾病)等加大了TAO的診斷難度[3-4]。

生物標(biāo)志物可以是任何類型的特異性分子標(biāo)記物、特定的臨床特征、影像學(xué)特征或臨床評分等，其有助于實現(xiàn)TAO早期診斷，評估其嚴(yán)重程度及預(yù)后。TAO的早期階段為自身免疫過程，其活躍性在13～24個月達(dá)到峰值[5]。若能對TAO實現(xiàn)早期診斷并給予相應(yīng)干預(yù)，從而控制其進(jìn)一步惡化，將明顯改善患者的生活質(zhì)量[6]。

1 TAO危險因素及發(fā)病機制

TAO是由內(nèi)源性和外源性因素共同導(dǎo)致的。前者包括年齡、性別和遺傳等因素。據(jù)報道，TAO在女性中的發(fā)病率約為男性的3.7倍，而重度TAO往往傾向于男性，且男性平均年齡大于女性[6]。目前在遺傳因素方面尚未取得重大進(jìn)展，特別是區(qū)別患有或不患有TAO的GD患者[2,7-8]。此外，吸煙和放射性碘治療史為TAO惡化的外源性危險因素[9]。

TAO與GD在發(fā)病機制上存在緊密聯(lián)系，兩種疾病都與促甲狀腺激素受體(TSHR)的表達(dá)有關(guān)。該受體在甲狀腺細(xì)胞和眼眶組織的成纖維細(xì)胞中同時存在，B細(xì)胞識別作為抗原的TSHR產(chǎn)生相應(yīng)抗體，從而導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。此外，胰島素樣生長因子I(IGF-1)可促進(jìn)眼眶脂肪干細(xì)胞的增殖分化和脂質(zhì)堆積。值得注意的是，TSHR與IGF-1R之間存在交叉抗原，TSHR抗體能激活I(lǐng)GF-1R，促進(jìn)IGF-1的產(chǎn)生，從而造成突眼[10]。另有研究表明，TSHR與IGF-1R可形成功能復(fù)合體，兩者發(fā)揮協(xié)同作用，可表達(dá)多種細(xì)胞因子并促進(jìn)透明質(zhì)酸累積，促使眼部炎癥發(fā)生，繼而肌腹增粗和脂肪組織擴張造成突眼[11-12]。

2 TAO的診斷局限性

TAO早期診斷重點在于評估其活動性。目前臨床常用臨床活動評分(CAS)評價，其通過眼瞼、結(jié)膜、淚阜紅腫、自發(fā)性眼球后疼痛及眼球轉(zhuǎn)動痛等指標(biāo)來評估TAO活動性，從而決定是否給予激素治療。但對于CAS、NOSPECS、VISA以及EUGOGO等評分量表而言，其都存在明顯局限性，如主觀的量表評估多取決于評估的時機、患者對其臨床癥狀的主觀感受以及進(jìn)行評估的醫(yī)師專業(yè)水平，同時評估的臨床信息類型不同，因此也大大降低了其解釋的準(zhǔn)確性[13]。此外，TAO的眼部病變可發(fā)生于甲狀腺功能正常、亢進(jìn)及減退時，故甲狀腺功能異常病史對TAO診斷僅有一定的參考意義[14]。

甲狀腺激素受體抗體(TRAb)是臨床上常用的TAO診斷生物標(biāo)志物，但目前TRAb水平與TAO的關(guān)系仍存在爭議[15]。多項研究表明，TSHR刺激性免疫球蛋白(TSI)水平與TAO的發(fā)生率、嚴(yán)重性顯著相關(guān)[16]。但由于TSI的檢測過程較為繁瑣、耗時，目前其應(yīng)用尚局限于專業(yè)實驗室，未能廣泛應(yīng)用于臨床檢測。此外，CT和MRI在非典型TAO的初步診斷、手術(shù)方案設(shè)計以及與其他眼眶疾病的鑒別診斷中起著至關(guān)重要的作用，但目前尚未就在疾病發(fā)展過程中使用不同成像方式達(dá)成共識，有待進(jìn)一步商榷[17]。

3 TAO生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物在疾病狀態(tài)下常常存在于各種體液，如尿液、血清、淚液、淋巴液等[18]。眼眶脂肪和眼外肌活檢是極具侵入性的樣本采集方式，雖不適合臨床早期診斷，但對TAO發(fā)病機制研究具有不可替代的作用。本文將根據(jù)樣本來源類型對近年來TAO診斷相關(guān)的分子生物標(biāo)志物研究進(jìn)展予以綜述。

3.1 血液中TAO生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

3.1.1 TSHR刺激性免疫球蛋白TRAb在自身免疫性甲狀腺病患者體內(nèi)特異性存在。根據(jù)TRAb對TSHR的不同作用，可分為TSI、TSHR抑制性免疫球蛋白(TBI)和中性抗體。研究發(fā)現(xiàn)，TSI和TRAb水平均與TAO的嚴(yán)重程度和臨床活動性呈正相關(guān)，但TSI是更敏感的血清學(xué)評估指標(biāo)，更能反映TAO的眼部表現(xiàn)[19-20]。此外，在75例輕度和33例中重度TAO患者中，TSI的檢測陽性率均高達(dá)94%以上，而TRAb僅為84%和73%[21]。Diana等[22]的多中心研究顯示，患有TAO的GD兒童的TSI水平顯著高于僅患有GD的兒童,兩組兒童之間的TRAb水平無顯著差異；經(jīng)過3年治療期后，GD兒童的TSI水平降低了69%，而患有TAO的GD兒童降低了20%，證實了血清TSI也是兒童TAO的診斷生物標(biāo)志物。此外，血清TSI水平與新近發(fā)病的甲狀腺功能障礙性視神經(jīng)病變顯著相關(guān)，可識別新近發(fā)病需要緊急治療的患者[23]。然而，TSI測定可重復(fù)性差且需要多個步驟顯示出其敏感性和特異性，故目前臨床開展難度較大，仍需進(jìn)一步探究[24]。

3.1.2 硒硒(Se)是甲狀腺激素合成和代謝的重要物質(zhì)之一，它在TAO的發(fā)生發(fā)展中有著重要的意義[25-26]。流行病學(xué)研究表明，TAO的患病率增加與飲食中硒的低攝入量有關(guān),硒缺乏(≤93 μg·L-1)是發(fā)生重度TAO的潛在危險因素[27-28]。研究表明，硒對甲狀腺完整性的局部保護(hù)作用與減少促炎細(xì)胞因子的釋放有關(guān)，適當(dāng)補硒可降低甲狀腺自身抗體水平[29-30]。最近研究發(fā)現(xiàn)，血漿硒水平降低不僅可反映TAO的臨床活動性，而且與CAS顯著相關(guān)。故微量元素硒可為TAO的早期診斷和活動性評估提供一定依據(jù)，值得進(jìn)一步探究[31]。

3.1.3 細(xì)胞因子細(xì)胞因子是具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)，具有調(diào)控免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長和分化的作用。炎癥細(xì)胞與細(xì)胞因子作為炎癥級聯(lián)反應(yīng)中重要一環(huán)可促進(jìn)TAO進(jìn)展為活動期。大部分炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子通過旁分泌或自分泌方式，誘導(dǎo)局部炎癥的加劇與擴散，進(jìn)而引發(fā)眼部特征性的解剖學(xué)、組織學(xué)改變[32]。近年來研究已確定的活動期TAO生物標(biāo)志物有IL-1β、IL-6、IL-17 、IL-15、IL-23、IL-29、CXCL10、CCL2[31,33]。值得注意的是，CCL2是診斷活動期TAO的獨立預(yù)測因子，且其與CAS結(jié)果顯著相關(guān)[31]。此外，IL-10、IL-8和CCL20水平在TAO患者血液中顯著升高，提示這些細(xì)胞因子有作為TAO生物標(biāo)志物的潛力[34-37]。

3.1.4 IgG4IgG包括4種不同的亞類，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，其中IgG4在免疫性疾病中具有重要作用[38]。研究發(fā)現(xiàn)，IgG4水平是TAO發(fā)生的獨立相關(guān)因素，在TAO患者中，隨著CAS的增加，IgG4水平和IgG4/IgG比值均明顯升高。與IgG4水平正常組相比，高IgG4水平組患者具有較高的自身免疫性甲狀腺疾病家族史發(fā)生率、高水平的游離T4、TRAb和高IgG4/IgG比值，當(dāng)IgG4水平≥1.35 g·L-1時，TAO患者眼部表現(xiàn)多呈雙側(cè)對稱性[39-40]。眾所周知，TSI和CAS為是否抗炎治療的重要參考指標(biāo)。然而，TSI所需的生物測定非常難以在臨床進(jìn)行，因此，臨床醫(yī)生仍采用NO SPECS、CAS和眼眶CT/MRI表現(xiàn)來決定激素沖擊時機，這種評估方法有時會導(dǎo)致治療延遲。研究表明，IgG4可誘導(dǎo)TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞合成透明質(zhì)酸[39]，還可促進(jìn)眼眶組織中TRAb的生成[41]，這些結(jié)果都提示IgG4水平有助于TAO的監(jiān)測和診斷新的TAO亞型，并且血清IgG4水平可能是區(qū)分TAO急性炎癥早期的廉價和易獲得的敏感指標(biāo)。

3.1.5 富含半胱氨酸的血管生成誘導(dǎo)劑61富含半胱氨酸的血管生成誘導(dǎo)劑61(CYR61)是一種分泌型細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)信號蛋白，可調(diào)節(jié)各種細(xì)胞活動，包括細(xì)胞增殖、遷移、黏附和凋亡等[42]。通常CYR61在正常成年人體內(nèi)維持較低水平，但在細(xì)菌和病毒感染等條件下，CYR61水平顯著升高，其通過提供炎癥細(xì)胞因子來維持炎癥微環(huán)境[43-44]。研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者的血清CYR61水平與血清TRAb水平顯著相關(guān)，并且TAO患者的CYR61 mRNA表達(dá)水平較正常組明顯升高[45]。此外，CYR61還參與眼眶炎癥和眶脂肪生成[46]。因此，CYR61作為活動期TAO的診斷生物標(biāo)志物顯示出良好的潛力。

3.1.6 抗乙醛脫氫酶2抗體乙醛脫氫酶(ALDH)包括胞質(zhì)ALDH1和線粒體ALDH2，是細(xì)胞內(nèi)同工酶的一大家族，負(fù)責(zé)將細(xì)胞內(nèi)的醛氧化為羧酸，參與多種細(xì)胞活動，如細(xì)胞增殖、分化以及細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)等[47]。同時氧化應(yīng)激也是TAO發(fā)生發(fā)展的重要機制之一，目前有學(xué)者猜測ALDH2可能是TAO患者的自身抗原， ALDH2可能參與了TAO發(fā)展中的氧化應(yīng)激過程[48]。由于ALDH2是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白，其作為自身抗原的作用可能是繼發(fā)于細(xì)胞損傷。Cheng等[49]研究發(fā)現(xiàn)，抗ALDH2抗體的滴度在TAO患者較正常對照組顯著升高，同時抗ALDH2抗體與TAO的臨床活動和嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)[49]。這提示抗ALDH2抗體可作為TAO的新型生物標(biāo)志物，并可在隨訪期間，通過測量抗ALDH2抗體滴度監(jiān)測TAO的臨床活動性。

3.2 尿液中TAO生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

3.2.1 脂質(zhì)脂質(zhì)水平的變化與各種代謝性疾病密切相關(guān)，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞增殖和凋亡方面起重要作用。Byeno等[50]通過對GD、TAO患者及健康人的尿液脂質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析，發(fā)現(xiàn)TAO和GD患者的整體脂質(zhì)曲線基本相似，但是與健康對照組相比存在顯著差異；GD和TAO患者的尿溶血性磷脂酰膽堿顯著增加，尿磷脂酰膽堿則明顯減少，尿甘油三酯降低；與GD患者相比，在TAO患者的尿液樣本中1-磷酸鞘氨醇水平顯著增加。因此，1-磷酸鞘氨醇水平可以作為鑒別TAO和GD的有力候選指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)提示，可根據(jù)尿液脂質(zhì)分析來區(qū)分GD和TAO患者的狀態(tài)，從而早期對TAO患者病情進(jìn)行干預(yù)。

3.2.2 糖胺聚糖糖胺聚糖(GAG)作為生物體內(nèi)重要的生物大分子，廣泛存在于細(xì)胞表面和細(xì)胞外基質(zhì)中，參與細(xì)胞增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)等重要的生物學(xué)過程。在TAO發(fā)展過程中，TRAb可與眼眶成纖維細(xì)胞上的TSHR結(jié)合，激活免疫級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)包括透明質(zhì)酸在內(nèi)的GAG的局部合成，在強親水性透明質(zhì)酸的積聚下導(dǎo)致結(jié)締組織和眼外肌局部積水和腫脹，進(jìn)而惡化眼眶的靜脈和淋巴循環(huán)[51]。已有研究證實,非活動期TAO患者的尿GAG水平與正常人無明顯差異，而活動期TAO患者的尿GAG水平比非活動期TAO患者高2～3倍[52]。故若能合理地將CAS和尿GAG測定結(jié)果結(jié)合起來，可能在區(qū)分TAO臨床活動性和嚴(yán)重程度上非常有效，并有助于TAO患者的早期診斷。

3.3 淚液中TAO生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

3.3.1 8-羥基-2-脫氧鳥苷8-羥基-2-脫氧鳥苷(8-OHdG)由受損DNA氧化鳥嘌呤形成，它不僅是活性氧損傷的標(biāo)志，而且其形成取決于活性氧水平和8-OHdG修復(fù)酶的功能，故可用于測量氧化應(yīng)激中的DNA損傷[53]。有證據(jù)表明,TAO的代謝與活性氧緊密相關(guān)[1,32]。Tsai等[54]已證實，TAO患者尿液中的8-OHdG水平顯著升高,為正常人的1.9倍,這種升高在活動性TAO患者中更加顯著，為正常人的2.4倍。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在TAO患者的眼眶成纖維細(xì)胞中，8-OHdG水平顯著高于正常對照組，但在眼眶脂肪組織中，8-OHdG含量與正常對照組并無顯著差異[55]。然而Choi等[56]研究發(fā)現(xiàn)，在活動期TAO患者淚液中，8-OHdG水平顯著高于正常對照組及非活動期TAO組，另一方面，活動期TAO組患者的淚液8-OHdG水平與CAS顯著相關(guān)，而非活動期TAO患者淚液8-OHdG水平與CAS之間不相關(guān)，ROC曲線顯示，淚液8-OHdG預(yù)測活動期TAO的敏感性和特異性分別為95.2%和85.4%。此外，淚液8-OHdG水平與血清T3、T4、FT4之間的并無顯著相關(guān)性[56]。

3.3.2 丙二醛丙二醛(MDA)是DNA氧化和脂質(zhì)過氧化最常見的副產(chǎn)物之一[57]。與8-OHdG類似，在TAO患者眼眶成纖維細(xì)胞中，MDA水平明顯高于正常對照組[55]。此外，活動期TAO患者淚膜中MDA水平明顯升高，并且其水平與CAS呈正相關(guān)，可良好反映疾病的臨床活動性和嚴(yán)重程度。值得注意的是，TAO患者淚液中8-OHdG水平與MDA水平存在顯著相關(guān)性[56]。

3.3.3 鈣結(jié)合蛋白A4S100鈣結(jié)合蛋白參與調(diào)節(jié)許多重要的細(xì)胞活動，如鈣穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞骨架組織、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞運動、細(xì)胞增殖和分化等，鈣結(jié)合蛋白A4(S100A4)為S100鈣結(jié)合蛋白家族的一員。Ma等[57]證明了S100鈣結(jié)合蛋白家族(包括S100A4)在健康角膜的角膜緣上皮隱窩的細(xì)胞質(zhì)中高表達(dá)，而在發(fā)炎的角膜緣中表達(dá)顯著降低，因此S100A4水平一定程度上代表角膜緣的正常性[58]。在Kadrmas等[59]的早期研究中，角膜緣上皮隱窩被認(rèn)為與甲狀腺功能障礙有關(guān)，是嚴(yán)重GD的預(yù)后指標(biāo)。近年來通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，隨著TAO嚴(yán)重程度的增加，S100A4蛋白變化呈明顯下降趨勢，盡管S100A4蛋白的表達(dá)也不是角膜緣所獨有的，但TAO自身免疫過程導(dǎo)致的角膜緣炎癥增加可能會在淚液中觀察到S100A4蛋白的下降趨勢，從而反映其疾病的嚴(yán)重程度和活動性，并且S100A4蛋白在輕度和中重度TAO中均下調(diào)，這為GD患者是否具有TAO發(fā)生傾向提供了一個良好監(jiān)測指標(biāo)[60]。

3.3.4 催乳素誘導(dǎo)蛋白催乳素誘導(dǎo)蛋白(PIP)通常在幾種外分泌組織中表達(dá)，如淚腺、唾液腺和汗腺，其主要作用與宿主防御和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，是CD4+T細(xì)胞受體介導(dǎo)凋亡的特異性抑制劑[61]。最近研究發(fā)現(xiàn)，PIP在圓錐角膜患者中表達(dá)下調(diào)，而在TAO患者中顯著上調(diào)。同時PIP可以間接反映重度TAO患者免疫耐受的破壞和纖維化進(jìn)程，其表達(dá)上調(diào)可能意味著患者即將進(jìn)展為重度TAO，故PIP淚液蛋白可作為監(jiān)測TAO進(jìn)展的早期生物標(biāo)志物[61]。

3.3.5 外泌體蛋白外泌體是30～150 nm大小的胞外囊泡，存在于許多體液中，如血漿、尿液、滑液、乳汁、唾液和淚液[62]。目前淚液外泌體蛋白作為疾病活動生物標(biāo)志物已在原發(fā)性干燥綜合征、原發(fā)性開角型青光眼和多發(fā)性硬化癥等中取得顯著研究進(jìn)展[63-65]。在最近研究中，利用高靈敏度的蛋白質(zhì)組細(xì)胞因子陣列試劑盒可以檢測淚液中23種外泌體蛋白，其中維生素D結(jié)合蛋白、C反應(yīng)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和血管黏附分子-1等蛋白在TAO患者外泌體中的表達(dá)水平顯著高于健康對照組[66]。外泌體數(shù)量的增加可能導(dǎo)致其功能的激活和更多炎癥細(xì)胞因子的釋放，從而促進(jìn)眶內(nèi)組織重塑和炎癥發(fā)生。綜上所述，淚液外泌體數(shù)量的增加和外泌體中特異蛋白的表達(dá)可能反映了TAO的病理過程和疾病的嚴(yán)重程度。

3.3.6 溶菌酶CTAO患者淚液中，絕大部分淚液蛋白表達(dá)下調(diào)，只有少部分淚液蛋白表現(xiàn)為上調(diào)，例如溶菌酶C(LYZ)和乳鐵蛋白。其中LYZ是人類淚液蛋白的重要組成部分，具有抗菌、抗感染、抗病毒的特性，并在免疫防御中起著相當(dāng)重要的作用。Aass等[67]研究顯示，LYZ不僅在鑒別中重度TAO的GD患者和單純GD患者中具有意義，對于癥狀不典型的輕度TAO患者也有顯著的鑒別能力，在排除年齡、吸煙和性別干擾因素后，這種相關(guān)性仍然顯著。值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)，中重度TAO患者淚液中LYZ水平的增加與TRAb水平顯著相關(guān)，而在輕度TAO患者中不具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，在該項研究中，催淚蛋白(lacritin)和鋅-α-2糖蛋白(AZGP1)在區(qū)分中重度患有TAO的GD患者與單純GD患者中存在意義。聯(lián)合應(yīng)用LYZ、LACRT和AZGP1可形成一個強大的淚液蛋白組合，能夠區(qū)分GD患者是否伴有TAO，其準(zhǔn)確率可高達(dá)93%,這有助于TAO的診斷以及其活動性的評估[67]。

3.4 糞便中TAO生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

3.4.1 擬桿菌門研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群與TAO相關(guān)性狀及血清TRAb水平之間存在相關(guān)性[68]。TAO患者腸道菌群的組成與TRAb之間的潛在關(guān)系可能為TAO相關(guān)免疫反應(yīng)提供新認(rèn)知。人類腸道主要是厚壁菌門和擬桿菌門寄居，后者多以擬桿菌屬和普雷沃菌屬為主。多位學(xué)者報道普雷沃菌與慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)，這可能提示與活動性眼眶炎癥有關(guān)[69]。近年來發(fā)現(xiàn)，普雷沃菌屬中的Prevotella.copri菌和擬桿菌屬與TRAb水平顯著相關(guān)[69]。這提示了TAO患者擬桿菌門與TRAb之間存在潛在緊密關(guān)系。

3.4.2Deinococcus-ThermusDeinococcus-Thermus細(xì)菌具有抗氧化、耐干燥和耐高溫的特性。在控制平均甲狀腺激素水平下，特定的細(xì)菌在是否患有TAO的疾病組之間顯示出差異性，其中Deinococcus-Thermus細(xì)菌尤為顯著。研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激促進(jìn)TAO的發(fā)生，而Deinococcus-Thermus細(xì)菌能夠合成大量類胡蘿卜素，類胡蘿卜素可以通過中斷自由基的傳播來減少氧化應(yīng)激[70-71]。因而，Deinococcus-Thermus細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可能在TAO的診斷中具有一定意義。

3.5 眼眶脂肪中TAO生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展MicroRNA是一類長度為18～24 nt的非編碼RNA分子,它在細(xì)胞增殖、分化和凋亡等多種生命活動中發(fā)揮重要作用[72]。最近研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者的眼眶脂肪中的MicroRNA-130a表達(dá)顯著升高，尤其是在脂質(zhì)過度積累的TAO患者中，MicroRNA-130a可通過抑制信號通路中的AMPK，參與眼眶內(nèi)脂肪組織積聚、過度形成及眼眶纖維化過程[72-73]。同時MicroRNA-130a高表達(dá)在一定程度上提示了患者進(jìn)展為重度TAO的可能性[74]。此外，研究發(fā)現(xiàn)香煙煙霧可上調(diào)MicroRNA-130a的水平，而吸煙也會使TAO的發(fā)病率增加約7倍[75-76]。故吸煙是否會增加TAO的MicroRNA-130a水平有待進(jìn)一步研究。

4 展望

目前TAO的發(fā)病機制和生物標(biāo)志物方面研究已取得一定進(jìn)展，但鑒于疾病的復(fù)雜性以及檢測手段的局限性，在臨床中開展應(yīng)用仍然受到限制。用于TAO診斷的高效生物標(biāo)志物仍有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，為了能更大規(guī)模地應(yīng)用到臨床，良好的生物標(biāo)志物來源應(yīng)該考慮到樣本采集的可行性和TAO疾病特征相關(guān)性，例如眼眶脂肪或肌肉雖具有高度特異性，但其采集過程是一種侵入性方法，只能待炎癥穩(wěn)定消退后或在眼眶減壓手術(shù)中收集，這也就意味著這些樣本即不能用于基本診斷，也不能用作監(jiān)測預(yù)防。相比之下，常見的生物樣本(如血液、尿液、淚液、糞便等)似乎更適合生物標(biāo)志物研究。然而，截至目前，這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用時仍收效甚微。此外，隨著高通量技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，唾液成為新型生物標(biāo)志物來源，基于唾液樣本的檢測有望為TAO的診斷開辟光明的前景。值得注意的是，面對如此復(fù)雜的疾病，單一生物標(biāo)志物并非最佳的候選者，通過不同類型的生物標(biāo)志物組合或?qū)⑸飿?biāo)志物與臨床表現(xiàn)和放射學(xué)參數(shù)相結(jié)合的方式可有效提高診斷和監(jiān)測預(yù)后的準(zhǔn)確性，從而及時評估病情并給予患者相應(yīng)個性化治療及干預(yù)方案。