張 鵬

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020)

骶神經(jīng)調(diào)節(jié)術(shù)(sacral neuromodulation，SNM)是利用介入技術(shù)將低頻電脈沖連續(xù)施加于特定骶神經(jīng)，以此興奮或抑制神經(jīng)通路、調(diào)節(jié)異常的骶神經(jīng)反射弧，進(jìn)而影響并調(diào)節(jié)膀胱、尿道/肛門括約肌、盆底等骶神經(jīng)支配靶器官的功能，從而達(dá)到治療效果的一種神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)[1-2]。該療法作為針對多種下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)的微創(chuàng)、可逆和有效的二線治療方法，目前已在中國大陸大規(guī)模正式開展十余年，越來越多的醫(yī)療中心加入到應(yīng)用SNM治療LUTS疾病的隊伍中。為了更好的推動此項技術(shù)的應(yīng)用及推廣，國內(nèi)尿控領(lǐng)域?qū)＜乙卜謩e在2014年和2018年兩次發(fā)布中國專家共識詳細(xì)介紹此項技術(shù)的特點及臨床應(yīng)用要點[3-4]。

目前SNM的經(jīng)典適應(yīng)證包括：①難治性急迫性尿失禁和尿頻-尿急綜合征；②特發(fā)性尿潴留；③大便失禁[5-7]。國內(nèi)部分專家也將其應(yīng)用于神經(jīng)源性膀胱、盆腔疼痛綜合征、間質(zhì)性膀胱炎及慢性便秘等疾病中，取得了不錯的療效[3]。然而，臨床普遍存在的一個問題是：在應(yīng)用單側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)療法時，I期測試在所有病種中的有效率并不十分完美，而且在那些I期測試有效且植入了永久刺激器的部分患者中，隨時間推移，也出現(xiàn)了療效降低甚至消失現(xiàn)象，且無法通過調(diào)整參數(shù)或調(diào)試設(shè)備恢復(fù)療效[8]，成為一直困擾SNM領(lǐng)域的難題。為此，有學(xué)者提出假設(shè)：既然骶神經(jīng)分為左右兩束，共同支配膀胱-尿道和結(jié)直腸功能，雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)是否能夠比單側(cè)調(diào)節(jié)更進(jìn)一步提高治愈率和長期有效率且不降低其安全性呢？這一話題到目前仍存在不少爭議，學(xué)術(shù)界也發(fā)表了一些應(yīng)用雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)治療相關(guān)疾病的文獻(xiàn)，但結(jié)論不一。2018年的國際尿控協(xié)會關(guān)于SNM的指南指出：目前尚沒有非常確切的證據(jù)證明雙側(cè)SNM療效一定優(yōu)于單側(cè)SNM(證據(jù)級別3，推薦級別：C)[9]，國內(nèi)SNM專家共識也指出：目前尚沒有充分的臨床證據(jù)證明雙側(cè)刺激優(yōu)于單側(cè)，雙側(cè)刺激僅適用于部分單側(cè)測試無效的患者[4]，本文針對這一話題進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)及分析，并提出筆者的一些意見與大家分享。

1 雙側(cè)SNM的可能作用機制及相關(guān)動物及人體實驗結(jié)果

1.1 已有的動物實驗均證實雙側(cè)刺激在抑制膀胱收縮方面效果比單側(cè)刺激更好因為雙側(cè)骶神經(jīng)都參與支配盆腔臟器功能，理論上存在雙側(cè)SNM效果更好的可能性，部分學(xué)者試圖通過動物實驗證實這一假設(shè)。SCHULTZ-LAMPEL[10]選擇了10只雌性貓，行L6～S3椎板切除術(shù)后，通過S2神經(jīng)分離刺激實驗再現(xiàn)了骶神經(jīng)刺激的臨床情況，記錄膀胱、周圍神經(jīng)、足部及盆底橫紋肌反應(yīng)，結(jié)果顯示雙側(cè)刺激較單側(cè)刺激均能夠以較低的刺激強度起到更好的抑制膀胱收縮的目的(與單側(cè)刺激相比，雙側(cè)刺激膀胱壓力降低33%±4%)；這意味著雙側(cè)刺激能以更低的刺激強度起效；并減少可能不利的電刺激副作用和潛在的神經(jīng)損傷，且延長電池壽命。KAUFMANN等[11]選用8只G?ttinger 迷你豬誘導(dǎo)出逼尿肌亢進(jìn)，并隨機給予持續(xù)5 min的右側(cè)、左側(cè)、雙側(cè)開機刺激，刺激參數(shù)為2 V、 20 Hz、200 μs，采用尿動力學(xué)評估每秒內(nèi)逼尿肌收縮次數(shù)及幅度。結(jié)果顯示：雙側(cè)刺激抑制自主逼尿肌收縮幅度和數(shù)量均明顯好于單側(cè)刺激，表明雙側(cè)刺激在抑制膀胱過度活動癥(over active bladdet，OAB)方面明顯優(yōu)于單側(cè)刺激。SU等[12]以定量刺激方式分別對小鼠L6脊髓神經(jīng)(spinal nerve，SN)分組進(jìn)行單側(cè)或雙側(cè)刺激，觀察對膀胱節(jié)律性收縮的影響，其將電極放置于小鼠的單側(cè)或雙側(cè)L6神經(jīng)根(n=159)，并經(jīng)尿道將插管置入膀胱，灌注鹽水誘發(fā)膀胱節(jié)奏性收縮，后續(xù)觀察到10 Hz雙側(cè)連續(xù)刺激10 min，膀胱收縮頻率顯著降低[(0.63 ± 0.04 )次/min降低到(0.17 ± 0.09)次/min]；而10 Hz單側(cè)刺激或左右交替刺激，連續(xù)刺激10 min/20 min，抑制膀胱收縮的效果均低于雙側(cè)刺激，結(jié)果提示：①雙側(cè)刺激可產(chǎn)生明顯抑制膀胱收縮的效果，即可能刺激更多的神經(jīng)細(xì)胞，能更有效的抑制膀胱不穩(wěn)定收縮；②同時雙側(cè)刺激比較單側(cè)刺激，可以在較低刺激強度時，以更多樣化的刺激模式維持同樣的抑制效果，即雙側(cè)刺激能夠以更低的電壓達(dá)到預(yù)期效果，具體到臨床中，就是可能會夠延長電池的使用壽命。

1.2 人體研究初步闡釋雙側(cè)刺激的可能的理論基礎(chǔ)CARLUCCI等[13]通過完整的人體骶神經(jīng)根活體定位電生理學(xué)研究證明膀胱支配神經(jīng)有顯著的水平和垂直變異，雙側(cè)刺激可能效果更好。MATZEL[14]的個案報道顯示1例48歲男性患者直腸癌術(shù)后出現(xiàn)大便失禁，植入雙側(cè)骶神經(jīng)刺激電極，在相同刺激強度下，左側(cè)、右側(cè)括約肌肌電反應(yīng)明顯不同。以上研究證明了雙側(cè)骶神經(jīng)分布存在不對稱性，雙側(cè)刺激覆蓋面更廣，療效可能更顯著。這為雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)的進(jìn)一步臨床應(yīng)用提供了部分人體理論基礎(chǔ)。

2 雙側(cè)SNM治療下尿路功能障礙臨床應(yīng)用的有效性和安全性研究

本節(jié)歸類和總結(jié)文獻(xiàn)，評估臨床應(yīng)用雙側(cè)SNM治療下尿路功能障礙的有效性和安全性。

2.1 雙側(cè)SNM治療儲尿期功能障礙及盆腔疼痛疾病一些研究證明，通過植入雙側(cè)骶神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的方法可以增加治療膀胱過度活動、間質(zhì)性膀胱炎/膀胱(盆腔)疼痛綜合征及便失禁的治療效果[14-17]。HOHENFELLNER等[15]的研究最早揭示了雙側(cè)SNM可以有效治療LUTS:在沒有倒刺電極的年代，他們對11例患者(其中5 例急迫性尿失禁，6例逼尿肌無力尿潴留)，采用骶椎板切除術(shù)將雙電極直接捆綁連接到雙側(cè)S3 神經(jīng)進(jìn)行測試，尿動力學(xué)的平均隨訪時間為 13 個月，結(jié)果顯示4例患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥，但是在隨訪的10例患者中，神經(jīng)源性膀胱后遺癥均明顯減輕(50% 或更多)，其中5例患者的癥狀完全緩解。ZABIHI等[16]采用雙側(cè)骶尾部硬膜外腔S2-S4神經(jīng)調(diào)控治療頑固性慢性盆腔疼痛和間質(zhì)性膀胱炎，手術(shù)前后，通過視覺評分量表(visual analogue Scale，VAS)和O′Learysant 評分(包括ICSI和ICPI評分)評估疼痛，尿頻-尿急和夜尿。 77%(23/30)患者中測試期有效并接受了雙側(cè)刺激器永久植入手術(shù)，其中ICSI和ICPI評分分別改善了35%(P=0.005)和38% (P=0.007)，VAS改善40%(P=0.04)。作者認(rèn)為雙側(cè)骶神經(jīng)刺激能夠包括更多的神經(jīng)組織在內(nèi)從而起到良好的效果，對于頑固性盆腔疼痛和排尿障礙是一種可選的治療方式。STEINBERG[17]對15例患有IC和便失禁的接受了雙側(cè)SNM的患者進(jìn)行了為期14.1個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，其尿頻-尿急、膀胱-盆腔疼痛均有明顯緩解(P<0.001)，其中4例同時合并便失禁的患者也有明顯改善(便失禁次數(shù)每天減少2.75 (P<0.01))。以上研究數(shù)據(jù)顯示了在一部分神經(jīng)源性膀胱、頑固性尿頻-尿急和盆腔疼痛的患者中雙側(cè)SNM能起到很好的治療效果。

2.2 單、雙側(cè)SNM治療儲尿期功能障礙及盆腔疼痛疾病的比較VAN KERREBROECK等[18]認(rèn)為：盡管有動物實驗和臨床證據(jù)表明雙側(cè)SNM可能會提高總療效，但隨機對照研究尚無法充分證明單側(cè)與雙側(cè)SNM存在顯著差異。但是在某些個體中，卻又只有雙側(cè)SNM 才能緩解癥狀。因此，他們建議如果單側(cè)SNM測試期無效，應(yīng)考慮再次進(jìn)行雙側(cè)試驗。進(jìn)一步的長期隨訪臨床研究將有助于確定哪些患者可以從具有更高特異性的雙側(cè)刺激中受益。MARCELISSEN等[19]評估了單側(cè)SNM無效患者應(yīng)用雙側(cè)SNM是否會有效？他們納入了15例SNM單側(cè)刺激治療無效的患者，均植入對側(cè)電極。隨機雙盲采用對側(cè)刺激、雙側(cè)刺激模式，并連續(xù)記錄3 d排尿日記。結(jié)果顯示：共4(4/12)名患者測試效果良好，1例患者拒絕接受第二個脈沖發(fā)生器(InterStim 3023)，3名患者選擇植入(InterStim 3023),長期隨訪12個月后，這3名患者均對治療效果滿意。PHAM等[20]回顧性分析了單側(cè)對比雙側(cè)電極測試對二期轉(zhuǎn)化率的影響，他們報告了124名(20名男性、104名女性)接受 I 期測試的排尿功能障礙患者，患者根據(jù)醫(yī)師意愿被分為兩組：單側(cè)刺激和雙側(cè)刺激，研究主要評價指標(biāo)為測試期轉(zhuǎn)為永久植入的患者比例。結(jié)果顯示：55人接受單側(cè)刺激，69人接受雙側(cè)刺激。可轉(zhuǎn)化永久植入患者：單側(cè)vs.雙側(cè)：58%(32/55)vs.76%(53/69)有顯著性差異，而傷口感染率：單側(cè)vs.雙側(cè)：3.6%vs.4.3%無顯著性差異。值得注意的是其中表現(xiàn)為尿急/尿頻癥狀的患者其單/雙側(cè)比較有顯著性差異[60%(24/40)vs.80%(44/55)，P=0.04],而表現(xiàn)為非梗阻性排尿困難的患者，單/雙側(cè)比較無顯著性差異[57%(8/14)vs.62%(8/13)P=0.92]。這一研究進(jìn)一步顯示了雙側(cè)骶神經(jīng)可能存在明顯功能差異性，雙側(cè)SNM對于儲尿期癥狀更有效，而排尿困難患者的效果需要更大量的數(shù)據(jù)進(jìn)行證實。也有其他文獻(xiàn)提出了不同意見[18,21]：VAN KERREBROECK等[18]的研究顯示儲尿期急迫性尿失禁雙側(cè)、單側(cè)治療間無顯著性差異，但是又確實有2例特發(fā)性尿潴留患者有在雙側(cè)SNM下才能完成排尿，其長期療效穩(wěn)定(殘余尿<100 mL)。該研究顯示了雙側(cè)SNM的異質(zhì)性特點。WAGNER等[21]設(shè)計了一個多中心、平行、隨機、開放性預(yù)試驗，治療原發(fā)性O(shè)AB患者(雙側(cè)n=28和單側(cè)n=27)，測試1個月，后續(xù)結(jié)果顯示尿頻、尿急、尿失禁等癥狀的改善及二期植入率無明顯差別，雙側(cè)SNM患者并發(fā)癥發(fā)生率高于單側(cè)患者；尿流率評估結(jié)果無明顯差別，與單側(cè)SNM相比，雙側(cè)SNM似乎并沒有提高植入成功率。

綜合以上文獻(xiàn)結(jié)果：雙側(cè)SNM相比單側(cè)SNM，似乎對改善儲尿期癥狀更有優(yōu)勢，對于單側(cè)測試失敗的患者可以嘗試雙側(cè)SNM以提高療效，但因未能取得絕對的證據(jù)支持，還需要更大量的臨床隨機對照研究加以證實。

2.3 雙側(cè)SNM用于排尿期功能障礙類疾病是否確有優(yōu)勢？非機械梗阻性排尿困難普遍認(rèn)為與患者心理及支配排尿的神經(jīng)功能紊亂有關(guān)，單側(cè)SNM是臨床最常用的治療方式，但是基于上述的解剖基礎(chǔ)，同時調(diào)節(jié)雙側(cè)骶段神經(jīng)有可能出現(xiàn)效果的累積，故對于非機械梗阻性的特發(fā)性尿潴留患者，有學(xué)者認(rèn)為雙側(cè)SNM療法效果要優(yōu)于單側(cè)SNM[22]。MARY[23]前瞻性研究了雙側(cè)SNM在單側(cè)神經(jīng)調(diào)節(jié)治療失敗的特發(fā)性尿潴留患者中的效果，5(5/8)例患者植入后癥狀明顯改善并行Ⅱ期植入，長期隨訪顯示2/3的功能性梗阻癥狀明顯改善。而PHAM[20]提出了相反的意見：其研究對診斷分類后，非梗阻性尿潴留中，單側(cè)和雙側(cè)SNM中分別有8(8/14)和8(8/13)例患者接受了二期植入(P=0.92)，提示對于非梗阻性尿潴留，雙側(cè)SNM并無明顯優(yōu)勢。

3 展 望

總的來說，由于雙側(cè)骶神經(jīng)共同支配盆腔臟器，雙側(cè)SNM在理論上存在提高療效的可能，基于目前文獻(xiàn)結(jié)果，很多研究在解剖、動物實驗基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用層面均顯示了令人鼓舞的證據(jù)，但是在細(xì)分疾病領(lǐng)域及某些研究中也顯示一些不支持雙側(cè)SNM應(yīng)用的證據(jù)，這就需要后續(xù)更大規(guī)模、設(shè)計良好的研究加以進(jìn)一步證實。除此之外，基于現(xiàn)階段的植入系統(tǒng)，雙側(cè)SNM尚存在較多爭論，諸如植入耗材費用增加、手術(shù)時間延長、創(chuàng)傷增大等問題；非梗阻性尿潴留疾病I期測試起效時間較OAB、尿頻等疾病更長，那么不同參數(shù)所需測試時間較長；這些問題可能需要新的產(chǎn)品出現(xiàn)(例如“一拖二”的新型刺激器面世)或遠(yuǎn)程程控技術(shù)的應(yīng)用才有可能得到更好的解決。我們期盼技術(shù)和產(chǎn)品的進(jìn)步推動此項臨床技術(shù)的進(jìn)步，從而更高效地治療LUTS。