王明達(dá)，韓 磊，譚 慶，胡小容

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床研究管理部，四川 成都 610000；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院，貴州 遵義 563000；3.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，重慶 404120；4. 重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院，重慶 402360)

在臨床觀察和生活實(shí)踐中，女性會(huì)經(jīng)常在妊娠期和產(chǎn)后出現(xiàn)認(rèn)知和行為學(xué)改變的現(xiàn)象，例如短期記憶力下降，表現(xiàn)為忘記辦理先前約定的事務(wù)、將物品擺放在錯(cuò)誤的地點(diǎn)、忘記關(guān)閉家用電器和生活用具等[1]。近年來(lái)，隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)和新媒體應(yīng)用的推廣，妊娠導(dǎo)致女性認(rèn)知的改變已經(jīng)成為眾多書刊、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)和孕產(chǎn)婦專欄探討的主題，“一孕傻三年”也成為一個(gè)網(wǎng)絡(luò)熱點(diǎn)詞匯。盡管妊娠期的這種臨床效應(yīng)已被普通民眾廣泛接受，但妊娠對(duì)女性認(rèn)知功能的直接影響仍缺乏充分的證據(jù)支撐，在經(jīng)典的婦產(chǎn)科教科書中也沒(méi)有描述[2]。既往已經(jīng)有研究顯示孕婦在認(rèn)知功能、尤其是記憶功能方面可能較孕前發(fā)生了較大變化，但不一定都存在認(rèn)知障礙。

1 妊娠相關(guān)認(rèn)知功能的臨床調(diào)查

人類系統(tǒng)研究妊娠與認(rèn)知功能的相關(guān)性始于20世紀(jì)中葉，根據(jù)早期的文獻(xiàn)記載，臨床研究者主要是通過(guò)抽樣調(diào)查的方式收集和整理孕婦的主觀癥狀和感受來(lái)分析其認(rèn)知障礙的情況，并積累了重要的臨床經(jīng)驗(yàn)[1]。其中最早一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有12%的孕婦在產(chǎn)前會(huì)出現(xiàn)“精神迷惘”，而16%的人出現(xiàn)在產(chǎn)后；其中，初產(chǎn)單胎婦女中僅有5%出現(xiàn)癥狀，而多胎孕婦則高達(dá)31%[3]。但在妊娠的極早期(確診妊娠后前2周)，初孕女性、經(jīng)產(chǎn)孕婦與非孕女性之間并不存在記憶功能的顯著差異[4]。這些研究提示，妊娠過(guò)程本身是影響女性認(rèn)知功能的重要因素，多次和多胎妊娠對(duì)于女性認(rèn)知的不良影響較初次和單胎妊娠更加嚴(yán)重。

在一項(xiàng)以醫(yī)務(wù)工作者為主要研究對(duì)象的調(diào)查中，有41%(21/51)的女性在初次或再次妊娠過(guò)程中出現(xiàn)了認(rèn)知功能障礙的癥狀，其中7人連續(xù)兩次妊娠均出現(xiàn)癥狀[5]。患者主訴中以記憶力下降(約占2/3)、方向感差、思考和閱讀困難、注意力難以集中等最為突出，還有些表現(xiàn)出日常工作能力和語(yǔ)言表達(dá)能力下降，忽略重要詞匯、文字記錄出錯(cuò)，對(duì)于既往熟知的工作需要他人提醒，甚至“感覺自己非常愚蠢”[6]。這部分調(diào)查對(duì)象的結(jié)果顯示：與他人合住、受教育程度高、年齡較大、有醫(yī)療保險(xiǎn)的女性可能出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀的概率更高[6]，但這與該人群特定的職業(yè)背景有關(guān)，結(jié)論可能存在一定局限性。既往的研究認(rèn)為妊娠期認(rèn)知障礙的癥狀與妊娠的伴隨癥狀(如嗜睡、易怒和多夢(mèng)等)并無(wú)直接相關(guān)性，多數(shù)孕婦是在妊娠中、晚期出現(xiàn)癥狀，產(chǎn)后緩解；少數(shù)人還會(huì)一直持續(xù)到分娩后，或者出現(xiàn)動(dòng)作協(xié)調(diào)性不足，例如跌倒、輕度燒燙傷和掉落物品等情況[1]。有些受試者認(rèn)為這是產(chǎn)后睡眠不足和照顧新生兒的負(fù)擔(dān)所致[5]。但最新的一項(xiàng)嵌套隊(duì)列研究對(duì)妊娠后約15年的女性進(jìn)行認(rèn)知測(cè)試評(píng)估，發(fā)現(xiàn)患有妊娠期高血壓的孕婦在即時(shí)記憶和延遲記憶方面均顯著弱于正常妊娠女性，并且妊娠期高血壓病史與工作記憶和語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力較差具有獨(dú)立的相關(guān)性[7]。臨床調(diào)查的結(jié)果可能還受到問(wèn)卷內(nèi)容和提問(wèn)方式的影響，因?yàn)樵陂_放式的問(wèn)卷中并未提示認(rèn)知障礙的內(nèi)容，多數(shù)女性也很少提及；相反，在提示內(nèi)容較多的問(wèn)卷中，多數(shù)女性都認(rèn)為妊娠與記憶力降低、注意力缺陷和思維不清晰有關(guān)。

2 妊娠引發(fā)認(rèn)知改變的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究

哺乳動(dòng)物體內(nèi)妊娠相關(guān)的類固醇激素與神經(jīng)可塑性、大腦功能的相互關(guān)系研究為探索妊娠引起的認(rèn)知功能障礙奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。對(duì)嚙齒類動(dòng)物的研究顯示，妊娠會(huì)改變大腦的形態(tài)和神經(jīng)化學(xué)環(huán)境，特別是海馬體、杏仁核、皮層、邊緣系統(tǒng)和嗅球等結(jié)構(gòu)。其中，海馬體是一個(gè)研究較為集中、功能較為確切的區(qū)域，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)空間記憶。妊娠后，海馬體內(nèi)樹突和細(xì)胞數(shù)量增加、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)活性增強(qiáng)。其他腦區(qū)在妊娠和哺乳相關(guān)的激素作用下，也出現(xiàn)形態(tài)學(xué)的變化，包括胞體大小、細(xì)胞數(shù)量和密度增加，樹突分支延長(zhǎng)和形狀改變[8]；有些變化是可逆的，有些則為永久性[9]。妊娠相關(guān)的甾體激素還可能通過(guò)其他方式影響認(rèn)知功能，例如，雌激素受體廣泛表達(dá)在嗅球、杏仁核、海馬體、大腦皮質(zhì)、藍(lán)斑核、中縫背側(cè)、中腦和小腦等部位，尤以下丘腦、海馬體和杏仁核的密度最高；雌激素可能通過(guò)調(diào)節(jié)上述核團(tuán)中與學(xué)習(xí)相關(guān)的蛋白(淀粉樣前體、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)表達(dá)，或調(diào)節(jié)多巴胺的敏感性在母體認(rèn)知行為中發(fā)揮作用[10]。

大鼠是認(rèn)知功能研究的常用模型動(dòng)物，旱地迷宮、水迷宮、反向?qū)W習(xí)任務(wù)、物體識(shí)別和物體放置等經(jīng)典的行為學(xué)測(cè)試結(jié)果顯示，妊娠可導(dǎo)致大鼠大腦發(fā)生一些生物化學(xué)改變，并改善其空間記憶、工作記憶和識(shí)別記憶[11]，也會(huì)產(chǎn)生一定的形態(tài)學(xué)變化，與減輕焦慮和提高狩獵技能有關(guān)[12]。但另外一些研究認(rèn)為，妊娠所致認(rèn)知功能的變化與妊娠時(shí)間有關(guān)：早孕期大鼠表現(xiàn)為海馬體依賴性的學(xué)習(xí)能力增強(qiáng)，但在晚孕期學(xué)習(xí)能力受損；當(dāng)然也有研究認(rèn)為早孕期的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物已經(jīng)出現(xiàn)了空間記憶能力下降；這可能是妊娠期的一種適應(yīng)性變化，空間記憶的缺陷會(huì)使母鼠冒險(xiǎn)離開巢穴的可能性減小，從而為子代提供一定的保護(hù)[13]。

然而多數(shù)研究認(rèn)為，孕鼠的記憶功能會(huì)隨著妊娠的進(jìn)展和得到改善[14]，而且分娩后學(xué)習(xí)和記憶能力也顯著增強(qiáng)并可持續(xù)到中年期[15]。經(jīng)產(chǎn)大鼠完成水迷宮等海馬依賴性任務(wù)時(shí)也表現(xiàn)出記憶能力較未產(chǎn)大鼠更高[16]。這可能是由于母鼠需要最大限度地提高覓食效率，以節(jié)省能量用于哺乳，并盡量減少離開幼崽的時(shí)間，以完成照顧幼崽的任務(wù)。旱地水迷宮測(cè)試也證明，妊娠和產(chǎn)后的大鼠發(fā)現(xiàn)食物的時(shí)間比未產(chǎn)者明顯縮短，但與那些負(fù)責(zé)寄養(yǎng)幼鼠的雌鼠之間沒(méi)有顯著差異[17]，說(shuō)明產(chǎn)后大鼠腦功能的變化可能是受到體內(nèi)生化環(huán)境改變和幼鼠對(duì)母鼠感官刺激兩方面的驅(qū)動(dòng)，這種腦結(jié)構(gòu)和功能的重塑有助于動(dòng)物適應(yīng)復(fù)雜的環(huán)境；其中有些變化是永久性的，有利于促進(jìn)大鼠終身的學(xué)習(xí)和記憶功能，以減輕神經(jīng)退化的影響[18]。也有證據(jù)表明：隨著孕產(chǎn)次數(shù)的增加和循環(huán)雌激素水平提高，母鼠的認(rèn)知功能較同齡雌鼠增強(qiáng)[19]。

動(dòng)物模型的研究顯示，妊娠導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷可能是暫時(shí)的，從個(gè)體的長(zhǎng)期觀察分析，這種認(rèn)知能力趨向于逐漸增強(qiáng)并具有持久性。然而實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的迷宮測(cè)驗(yàn)或物體識(shí)別等認(rèn)知活動(dòng)情況畢竟與人類的高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)可能存在一定差異，且目前缺乏人類妊娠后遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的隨訪研究，因此不能否認(rèn)動(dòng)物研究結(jié)果與人類的存在一致性可能。這一方面還需要大樣本量的隨訪觀察和隊(duì)列研究進(jìn)行深入探索。

3 妊娠期腦結(jié)構(gòu)和功能的改變

妊娠期間人類大腦的病理學(xué)檢查較為罕見，影像學(xué)檢查尤其是放射性檢查也受限，腦結(jié)構(gòu)的改變主要是采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)妊娠后大腦的容量隨著側(cè)腦室的擴(kuò)大而逐漸縮小，足月時(shí)的腦容積平均縮小4.3%，達(dá)到最低水平，產(chǎn)后6個(gè)月時(shí)恢復(fù)至孕前大小。這些變化可能與妊娠相關(guān)激素、腦血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝改變有關(guān)，但具體機(jī)制尚未闡明[20]。妊娠還會(huì)導(dǎo)致大腦灰質(zhì)體積顯著縮小，且這種狀態(tài)可能持續(xù)至產(chǎn)后2年，尤其是負(fù)責(zé)社會(huì)活動(dòng)和交流的那部分腦區(qū)不僅體積縮小，活化程度也降低；甚至僅通過(guò)灰質(zhì)體積的變化就可以確定是否曾經(jīng)懷孕[21]。人類腦組織在圍孕期的這一變化趨勢(shì)與大鼠完全一致[22]。

4 妊娠相關(guān)的記憶功能評(píng)估

在多種妊娠相關(guān)的認(rèn)知功能中，記憶功能對(duì)于女性的生活、工作影響深遠(yuǎn)，并與其他認(rèn)知行為密切相關(guān)，一直是臨床認(rèn)知研究關(guān)注的焦點(diǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和結(jié)構(gòu)變化可以在一定程度上解釋其認(rèn)知功能變化的原因，但記憶功能受損的情況則因記憶類型和評(píng)估方式的差異而有所不同。人腦的不同部位分別產(chǎn)生和支持著不同類型的記憶，例如海馬控制外顯和陳述性的長(zhǎng)期記憶，小腦、基底節(jié)和大腦運(yùn)動(dòng)皮層則與內(nèi)隱和非描述性的長(zhǎng)期記憶相關(guān)[10]。現(xiàn)有的多種認(rèn)知評(píng)估方法只能分別針對(duì)不同類型記憶的某一方面，而且臨床研究本身容易受到“心理暗示”、“傳統(tǒng)觀念”等因素的影響，導(dǎo)致認(rèn)知行為的受試者產(chǎn)生下意識(shí)的神經(jīng)活動(dòng)，從而改善或加重了認(rèn)知障礙，因此評(píng)估所得出的結(jié)論本身可能存在較大的異質(zhì)性，對(duì)于評(píng)估結(jié)果的解讀也需十分謹(jǐn)慎[23]。

4.1 外顯記憶的評(píng)估有一項(xiàng)大規(guī)模的縱向臨床分別采用不同的記憶測(cè)試方法研究孕婦在妊娠前3個(gè)月和產(chǎn)后前3個(gè)月的外顯記憶功能，發(fā)現(xiàn)妊娠女性言語(yǔ)記憶的認(rèn)知障礙存在于妊娠早期并可持續(xù)到產(chǎn)后，而工作記憶和識(shí)別記憶則不受影響[24]。有研究認(rèn)為妊娠后外顯記憶的顯著下降僅限于妊娠晚期，可能只在妊娠晚期出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知速度降低，產(chǎn)后半年至一年時(shí)會(huì)明顯改善[25]。但有的對(duì)照研究認(rèn)為，在妊娠中期、晚期和產(chǎn)后32周這三個(gè)階段編碼記憶和回顧性記憶能力都明顯弱于年齡和教育程度與之相匹配的未孕女性[26]。超過(guò)半數(shù)的經(jīng)產(chǎn)婦在妊娠期和產(chǎn)后1年內(nèi)的主觀和客觀性記憶都顯著低于身體和心理狀態(tài)與之相匹配的初產(chǎn)婦或未孕女性，且經(jīng)產(chǎn)婦主觀上認(rèn)為自己更加健忘[27]?？梢姡谌焉锊煌瑫r(shí)期或產(chǎn)后，女性的外顯記憶可能存在不同程度、不同類型的下降。

4.2 內(nèi)隱記憶的評(píng)估多項(xiàng)研究都認(rèn)為妊娠女性的執(zhí)行能力并未改變，只是記憶能力顯著下降，尤其是隱性記憶，而且以初產(chǎn)婦和多胎孕婦最為明顯；這種認(rèn)知能力在早、中、晚整個(gè)孕期均存在明顯的缺陷，妊娠中期表現(xiàn)最突出[28]。也有薈萃分析認(rèn)為孕期女性的自由記憶能力下降，但內(nèi)隱記憶并沒(méi)有發(fā)生顯著改變；不過(guò)，該文章納入的多為測(cè)試方法不同的小樣本量研究，可能存在偏倚[29]。

4.3 前瞻性記憶的評(píng)估有學(xué)者認(rèn)為，既往對(duì)外顯或內(nèi)隱記憶的測(cè)試可能無(wú)法全面反映女性在現(xiàn)實(shí)生活中遇到的真實(shí)情景，而前瞻性記憶的研究可能更加客觀，且更接近孕期的認(rèn)知行為狀態(tài)[1, 29]。孕婦在完成前瞻性記憶任務(wù)方面與未孕女性相比并無(wú)顯著差異，但產(chǎn)后1年者前瞻性記憶功能則出現(xiàn)明顯損害，這可能是產(chǎn)后女性對(duì)未來(lái)事件的計(jì)劃和管理出現(xiàn)困難的重要原因；當(dāng)然，其結(jié)果可能與測(cè)試內(nèi)容、身體狀態(tài)、抑郁情緒等因素相關(guān)[30]。

5 其他妊娠相關(guān)的認(rèn)知改變

妊娠女性血液中激素水平波動(dòng)較大，有研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知能力下降的孕婦皮質(zhì)醇降低，而記憶力下降與雌二醇水平較高相關(guān)[31]。晚孕期和產(chǎn)后的女性在言語(yǔ)記憶和處理速度方面也存在顯著差異，但這些差異與雌二醇、孕酮、睪酮、皮質(zhì)醇或泌乳素等激素水平并不存在相關(guān)性[32]。妊娠期的認(rèn)知改變還可能由精神狀態(tài)和情緒變化所引發(fā)。孕婦的空間識(shí)別記憶和工作記憶的能力下降可能與其焦慮和抑郁癥狀發(fā)生率較高有關(guān)，而且記憶測(cè)試的得分與抑郁的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[33]。孕婦和產(chǎn)后婦女比未孕女性的焦慮、抑郁和睡眠剝奪等情況更嚴(yán)重，睡眠減少和精神壓力可能是孕婦和產(chǎn)后女性主觀感覺記憶功能衰退的原因[27]。

另外，國(guó)內(nèi)有研究采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表對(duì)孕婦的視空間、延遲記憶、執(zhí)行能力、注意力、語(yǔ)言能力、命名能力、抽象能力和定向力等方面進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)孕期有保胎經(jīng)歷、既往有不良孕產(chǎn)史、性格內(nèi)向以及妊娠期合并有糖尿病及妊娠期高血壓疾病都會(huì)影響孕婦的認(rèn)知功能，是導(dǎo)致妊娠期認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素；相反，常住地址位于鄉(xiāng)鎮(zhèn)和工作崗位壓力低是妊娠期認(rèn)知障礙的保護(hù)因素[34]。但目前的臨床研究主要是對(duì)受試者的整體認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)分，鮮有專門針對(duì)妊娠后感知覺、執(zhí)行力和理解判斷能力等各個(gè)認(rèn)知方面的單獨(dú)分析，這一領(lǐng)域還需要更加細(xì)致、系統(tǒng)研究。

6 總結(jié)與展望

孕期和產(chǎn)后女性的認(rèn)知功能會(huì)發(fā)生一些改變，這可能是妊娠和分娩導(dǎo)致大腦的特定區(qū)域發(fā)生結(jié)構(gòu)變化，或者腦組織對(duì)性激素的反應(yīng)發(fā)生變化的結(jié)果[1]。妊娠期實(shí)施一定的目標(biāo)導(dǎo)向性的健康宣教和訓(xùn)練將有助于改善孕婦的認(rèn)知功能[35]，孕前和孕期應(yīng)采取積極措施預(yù)防妊娠期高血壓疾病等妊娠合并癥或妊娠并發(fā)癥將有利于減少妊娠相關(guān)認(rèn)知障礙對(duì)孕產(chǎn)婦造成的不良影響。然而，既往不同研究的樣本量和評(píng)估方法均存在差異，對(duì)記憶障礙的類型、影響程度等方面并未達(dá)成一致，也不清楚實(shí)驗(yàn)動(dòng)物行為學(xué)測(cè)試和人體影像學(xué)檢查能否準(zhǔn)確地模擬和反映人類妊娠期的認(rèn)知功能及變化，不同物種母體在適應(yīng)性反應(yīng)方面存在較大差異[29]。因此，妊娠過(guò)程對(duì)于女性認(rèn)知功能的影響仍需要樣本量大且設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究進(jìn)行深入的探索。