劉佳君，劉 焱，彭 清，郭紅梅，龍 麗△

( 1．遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000；2．四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3．成都市第二人民醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610072)

作為一種自身免疫性炎癥性疾病，類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)主要引起以滑膜炎癥、軟骨損傷和骨侵蝕為主要表現(xiàn)的關節(jié)損害，隨著病程進展也可以累及多個系統(tǒng)，其中心血管系統(tǒng)損害最常見[1]。大量流行病學數(shù)據(jù)表明，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是RA患者死亡的主要原因。作為CVD發(fā)生最重要的病理學基礎，RA患者容易并發(fā)動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，AS是動脈壁內(nèi)緩慢發(fā)展的炎癥過程，涉及內(nèi)皮功能障礙(ED)、巨噬細胞粘附和脂質(zhì)堆積等機制。影響RA患者AS的因素有很多，包括傳統(tǒng)危險因素、遺傳易感性、炎癥相關因素、內(nèi)皮功能紊亂及藥物治療等?，F(xiàn)就有關RA患者AS的研究進展進行綜述。

1 流行病學

作為最常見的自身免疫性疾病，RA全球平均患病率為0.5%～1.0%[2]，其CV事件發(fā)生率為一般人1.5～2倍[3]，CVD是其最常見的死亡原因[1]。但多數(shù)RA患者CV系統(tǒng)損害早期表現(xiàn)較為隱匿，診斷有一定困難，故早期識別RA患者AS十分重要。AS對臨床心腦血管疾病具有較強的預測價值，CV事件發(fā)生前患者通常存在不同程度的AS。一項尸檢研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的易損斑塊明顯多于CV病史相似的非RA人群[4]。另一研究證實，RA患者冠狀動脈斑塊更多，其無癥狀性心肌梗死的風險是正常人的2倍[5]。

2 病理生理學機制

2.1 傳統(tǒng)危險因素

2.1.1肥胖 肥胖是一種慢性炎癥狀態(tài)，已被確定為發(fā)生疾病的危險因素。脂肪因子由脂肪組織分泌，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素等，它們不僅起到維持脂肪細胞環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用，還參與促炎和抗炎調(diào)節(jié)。瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素在RA中均表達一定的促炎特性；在一般人群中，脂聯(lián)素主要發(fā)揮增強胰島素敏感性、抗AS和抗炎作用，但最近的研究表明，不同的分子量亞型的脂聯(lián)素可分別表現(xiàn)出抗炎或促炎作用，在自身免疫性疾病中，脂聯(lián)素則以促炎作用為主[6]。炎癥通路和肥胖相互作用進一步增加了RA的CV風險。

2.1.2脂代謝紊亂 RA患者較健康人群更易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常，大多數(shù)研究表明，RA脂代謝紊亂以膽固醇水平降低為主，主要為總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。在RA中，低水平的TC和LDL-C被證實與較高的CVD風險相關，這種“脂質(zhì)悖論”與炎癥狀態(tài)、異常免疫反應及藥物治療情況密切相關。此外，促炎形式的HDL(piHDL)在RA中更易產(chǎn)生，它可促進LDL氧化和泡沫細胞形成，導致AS斑塊擴大。

2.1.3并發(fā)癥 糖尿病(DM)作為最常見的CV危險因素之一，在RA中似乎更常見。有研究用超聲檢測青年人群頸動脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是cIMT增高的危險因素[7]。細胞因子可誘導胰島素抵抗，而RA患者常常表現(xiàn)為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)等細胞因子水平升高，這些因素均可能促進DM的發(fā)生。作為自身免疫性疾病的常用藥，糖皮質(zhì)激素可通過增加肝臟糖異生、抑制脂肪組織的葡萄糖攝取等多種機制損害糖耐量，其使用也可能促進DM發(fā)生。

高血壓已被證明會增加RA患者CVD風險，ED被認為是其發(fā)病機制中的主要過程，并參與微血管和大血管病變的發(fā)生發(fā)展。RA合并高血壓患者心肌梗死風險及CVD發(fā)生率增高[8]。研究指出，高血壓風險在使用甲氨蝶呤(MTX)和運動后可改善，使用強的松和環(huán)氧合酶2抑制劑后則可能增加[9]，而使用其他改善病情抗風濕藥(DMARDs)對高血壓的影響有待進一步研究。

2.1.4吸煙 吸煙是RA環(huán)境風險因素之一 ，其可通過增強活性氧生成、降低內(nèi)皮一氧化氮(NO)生成等機制促進AS。一項Meta分析研究結(jié)果提示吸煙可增加CVD發(fā)生率[8]。同時，由于吸煙與抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-CCP)共有表位之間存在基因-環(huán)境相互作用，故可能促進抗-CCP抗體產(chǎn)生，從而間接影響AS。

2.2 遺傳易感性一些研究已經(jīng)揭示了在RA患者中遺傳因素與CVD的相關性。人類白細胞抗原(HLA)是具有高度多態(tài)性的同種異體抗原，由HLA基因復合體編碼，被認為是RA的危險因素。其中HLA-DRB1*04共享表位等位基因被認為是RA的危險因素，并與CVD易感性相關，而HLA-DRB1*01*04和HLA-DRB1*04*04聯(lián)合與ED和頸AS相關，似乎具有最高的CV風險[10]。一項最新研究顯示，白細胞介素19風險等位基因rs17581834(T)與RA卒中或心肌梗死有關[11]。共享免疫通路可能參與了RA的CVD發(fā)病機制。

2.3 RA相關因素

2.3.1ED ED常見于RA患者，是AS的起始環(huán)節(jié)。ED與細胞粘附分子增加、活性氧積累和NO生成減少有關，可通過細胞黏附、血管收縮、血小板聚集、氧化應激、平滑肌增殖等過程參與AS的發(fā)生發(fā)展。Francesca等[12]指出，即使沒有傳統(tǒng)危險因素或CVD，RA患者也存在內(nèi)皮功能受損。作為血管內(nèi)皮細胞的前體細胞，內(nèi)皮祖細胞(EPCs)在高血壓、DM等CVD風險增加的患者中外周數(shù)量減少、功能受損。上述結(jié)論在Adawi等[13]針對RA患者的研究中再次得到證實。EPCs也被觀察到在炎癥關節(jié)中聚集，考慮與局部新生血管形成、維持炎癥過程、促進疾病進展相關。

2.3.2細胞因子 細胞因子是一類能參與炎癥調(diào)節(jié)并在RA發(fā)病中起重要作用的多肽，現(xiàn)已成為治療RA等各種自身免疫性疾病的重要靶點。白細胞介素1(IL-1)、IL-6、白細胞介素17(IL-17)和TNF-α作為促炎細胞因子可促進ED，在RA中循環(huán)水平升高。IL-1通過上調(diào)斑塊形成部位的基質(zhì)金屬蛋白酶，使粥樣斑塊不穩(wěn)定。IL-6的急性增加可導致EPCs動員，而慢性分泌與外周EPCs減少有關。IL-17A作為IL-17家族研究最多的細胞因子，在AS中水平增高，在大多數(shù)AS模型中，IL-17A 增加主動脈巨噬細胞和T細胞的浸潤，并影響內(nèi)皮功能[14]。TNF-α可增加黏附分子、促進單核細胞募集、加速泡沫細胞形成，參與AS發(fā)生發(fā)展。

2.3.3補體激活 補體系統(tǒng)激活作為早期AS斑塊形成的改變之一，可通過誘導內(nèi)皮細胞活化、促進平滑肌細胞細胞因子釋放、導致斑塊破裂、抑制巨噬細胞調(diào)亡等過程促進AS。補體C3、C4是補體系統(tǒng)中的重要分子，也是參與機體免疫的重要組成部分。補體C5是補體激活途徑的成分之一，Martínez-López等[15]最新一項研究指出其含量與血管斑塊負荷及鈣化相關，是AS負荷及亞臨床階段標志物，同時，該研究還證實補體在AS早期血管內(nèi)膜中累積和激活。與此同時，Granger等[16]發(fā)現(xiàn)抗C5單克隆抗體pexelizumab對心肌梗死面積沒有影響，但隨訪時死亡率顯著降低。相反，另一研究發(fā)現(xiàn)，Pexelizumab組和安慰劑組之間的死亡率無差異[17]。這種矛盾可能與研究對象所處疾病階段不同有關，Martínez-López研究為亞臨床AS階段，而后兩項研究均為急性缺血再灌注期間。故C5作為早期AS可靠生物標志物的研究還需要進一步證實。

2.3.4自身抗體 傳統(tǒng)危險因素無法完全解釋RA患者CVD的高患病率和死亡率，免疫系統(tǒng)參與AS的發(fā)展。最近一項研究證實，5638例無CVD病史的RA，經(jīng)過平均5.8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)30%的CVD風險可歸因于類風濕因子(RF)及anti-CCP等RA相關因素[18]?？拱被柞；鞍卓贵w(anti-CarP)作為RA 患者中發(fā)現(xiàn)的一種新的自身抗體亞型，也與AS早期的ED有關[12]。

2.3.5疾病活動 許多研究將疾病活動與不良CVD結(jié)局相關聯(lián)。研究指出，活動期RA患者的斑塊穩(wěn)定性低于緩解期患者及健康對照組，且更容易破裂，增加了急性CV事件的概率[19]。El Bakry等[20]證實，疾病活動度和RF陽性為RA患者冠狀動脈疾病的重要危險因素。

3 腸道微生物的新興作用

腸道不僅是人體重要的消化器官，也是最大的免疫器官之一。腸道中存在大量微生物，它們與宿主穩(wěn)定共生，并通過脂多糖、脂蛋白以及代謝產(chǎn)物等維持宿主免疫防御功能及免疫系統(tǒng)的發(fā)育。有研究提出，腸道微生物組中口腔細菌的增加是RA和動脈粥樣硬化性CVD的共同特征[21]。另一項對RA和健康對照者隊列的宏基因組研究指出，RF和抗瓜氨酸化蛋白抗體和疾病活動度相關的腸道微生物微生態(tài)失調(diào)在治療后部分恢復[22]。這些結(jié)果提示腸道微生物組可能參與調(diào)節(jié)全身炎癥系統(tǒng)和CV系統(tǒng)，但其具體免疫調(diào)節(jié)機制尚需進一步研究明確，以便為自身免疫性疾病的治療提供新思路。

4 藥物治療對AS的影響

4.1 他汀類藥物他汀類藥物可降低RA患者膽固醇水平、AS負荷以及CVD風險。一項Meta分析提示，RA患者經(jīng)他汀治療后HDL-C水平升高，LDL-C、TC、TG水平降低，對RA有明顯的抗炎作用[23]。他汀可降低Th1細胞應答、增加分泌IL-4、IL-10等抗炎細胞因子的Th2細胞應答，還可誘導循環(huán)EPCs增加，促進新血管生成，參與炎癥調(diào)節(jié)。可見他汀類藥物除調(diào)節(jié)血脂外，也影響免疫與炎癥調(diào)節(jié)。

4.2 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)NSAIDs能增加一般人群的CV風險，其安全性存在爭議。NSAID可緩解疼痛、改善炎癥狀態(tài)，但也可一定程度升高血壓、促進AS血栓形成，與CV事件風險增加相關[24]。但丹麥一項大型研究顯示，與對照組相比，RA患者與NSAIDs相關的CVD風險顯著降低，僅在羅非昔布和雙氯芬酸組觀察到CVD風險增加[25]。這種矛盾可能表明，僅部分NSAIDs的獲益抵消了潛在的不良CV效應。

4.3 糖皮質(zhì)激素(GC)GC因其獨特的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用常用于RA等自身免疫性疾病，與CVD之間關系復雜。長期大量使用GC可導致水鈉潴留，并影響脂、糖代謝，一般認為其與CVD風險增加相關。研究證實GC增加了RA患者47%的CVD風險[24]，減少GC使用可改善RA患者CV結(jié)局[26]。但在動物模型中發(fā)現(xiàn)GC可以減少AS的形成和再狹窄[27]。這種矛盾可能與GC的使用劑量有關。del Rincón等發(fā)現(xiàn)使用潑尼松8 mg/d，或累積劑量40 mg為CVD死亡風險增加的閾值[28]?？傊?，最近的EULAR指南建議GC和NSAIDs應遵原則根據(jù)個體情況慎用。

4.4 改善病情抗風濕藥(DMARDs)DMARDs是RA治療的一線藥物，2016年EULAR指南將其歸類為傳統(tǒng)合成DMARDs(csDMARDs)、生物合成DMARDs(bDMARDs)及靶向合成DMARDs(tsDMARDs)三類。研究最多的DMARDs是MTX和腫瘤壞死因子-α拮抗劑(TNFi)，但結(jié)論尚不一致。研究顯示，適量MTX的治療可以改善RA患者的CV結(jié)局[26]，MTX和TNFi分別降低了 28%和30%的CVD風險[24]，但仍有部分研究提示上述藥物沒有改變CVD風險。生物制劑作為細胞因子拮抗劑可明顯改善炎癥狀態(tài)，與csDMARD相比，TNFi和阿巴西普可降低CVD風險[26]。tsDMARDs研究較少，與CVD風險尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)，托法替布治療使脂質(zhì)水平升高，且對于基線cIMT增加的患者，治療54周后cIMT顯著降低[29]?？傊珼MARDs類藥物可能通過控制疾病活動度、改善炎癥狀態(tài)延控制疾病發(fā)展并有助于預防AS的發(fā)生發(fā)展。

未來應對RA患者應實行綜合管理，除改善關節(jié)炎癥狀外，CV風險因素篩查、AS超聲監(jiān)測、CV風險最小的藥物治療方案選擇應逐漸成為RA管理的核心。