裴德根 李永光綜述 陳文佳審校

微循環(huán)由微血管、微小淋巴管、組織通道及其內流動的血液、淋巴液、組織液構成，并直接參與細胞與組織的物質、能量、信息傳遞，為組織細胞提供氧氣、營養(yǎng)物質并清除代謝廢物，是維持機體正常功能的重要生理基礎[1]。有研究表明炎癥和氧化應激的長期作用使微循環(huán)出現(xiàn)結構和功能異常，影響器官灌注，導致心血管病的發(fā)生、發(fā)展及死亡率增加[2]。高血壓作為健康危險因素，可與微血管病變相互作用、互為因果。高血壓可引起微血管重構和稀疏，進而增加外周阻力升高血壓，還可通過影響血液灌注造成高血壓靶器官如心臟、腦、腎臟、眼底等的損傷，并形成惡性循環(huán)[3]。Daniel等[4]發(fā)現(xiàn)對高血壓患者的微血管病變采用降壓治療可以顯著改善微血管功能，尤其早期靶向微血管藥物干預可改善患者高血壓及并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)和預后。本文初步綜述高血壓靶器官微血管病變及治療進展，為其臨床診療提供參考。

1 高血壓與微血管病變

長期的氧化應激、免疫炎癥刺激可造成微血管異常改變，表現(xiàn)為微血管重構或微血管稀疏，及其所在器官和機體功能障礙。微血管重構主要指血管在外界因素刺激后出現(xiàn)管壁的增厚和管腔的狹窄，微血管稀疏則指微血管分布密度的降低。微血管病變可致高血壓發(fā)生發(fā)展，高血壓又可促進微血管病變加重，進一步升高血壓及引起靶器官損害。

1.1 微血管病變可升高血壓

微血管在生理情況下構成了機體外周血管阻力的70%，其功能和結構的穩(wěn)定在維持正常血壓中發(fā)揮著重要作用。目前認為,交感神經活動增加和心排血量增加導致的輕微血壓升高，可誘發(fā)微血管內皮舒張功能降低、肌原性張力增加和微血管重構等，繼而放大升壓效應，并在數(shù)年內引發(fā)血壓的逐步上升，微血管稀疏可使外周血管阻力升高15%，對血壓水平的影響較微血管重構更為顯著[5]。Zafeiridis等[6]對未經藥物治療的高血壓患者膳食中補充硝酸鹽后，發(fā)現(xiàn)其微血管功能改善，血壓降低，但對于脈搏波傳導速度等大血管功能無明顯作用，表明微血管重構、稀疏引起的血管直徑變小，數(shù)量減少及其功能障礙，使外周血管阻力增加，是血壓升高的重要促進因素。

1.2 高血壓引起微血管病變

長期的血壓升高可以通過氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS)激活等多種途徑引起微血管結構改變和功能障礙。Bruno等[7]通過皮下微血管活性氧水平檢測發(fā)現(xiàn)，與正常血壓人群相比，高血壓患者高活性氧水平出現(xiàn)的年齡更早?；钚匝跛缴邔е碌难趸瘧?，會促進一氧化氮降解并抑制其合成。一氧化氮是內皮依賴性血管擴張劑，其降解增加和合成缺如勢必導致微血管舒張功能障礙。此外，活性氧水平增加還可刺激膠原沉積，改變基質金屬蛋白酶活性，促進細胞骨架重排，引起微血管結構性重塑[3,8]。氧化應激和慢性炎癥相互作用，在高血壓微循環(huán)障礙中也發(fā)揮重要作用。Siedlinski等[9]用孟德爾隨機化研究分析了英國生物庫人群中白細胞主要類型與血壓之間的關系，發(fā)現(xiàn)血壓升高可導致循環(huán)中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞升高，這一過程可能通過T細胞募集和局部促纖維化細胞因子釋放，啟動適應性免疫和微血管重構。另外一項研究[10]進一步觀察了血壓正常人群和高血壓患者T淋巴細胞亞群和微血管形態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)輔助性T淋巴細胞17與微血管重構顯著相關，高度提示適應性免疫參與高血壓微血管病變。對于高血壓導致的RAAS顯著激活，有研究[11]認為是由血管緊張素Ⅱ(Angiotensin II, AngII)造成的，采用AngII的抑制劑可減輕其介導的微血管結構和功能異常。

Masi等[12]描述高血壓引起的微血管重構主要表現(xiàn)為富營養(yǎng)化重構或肥厚性重構，富營養(yǎng)化重構多見于高血壓早期，AngII依賴的微血管收縮可導致微循環(huán)低流量，進而引發(fā)沒有管壁細胞增生的內向重構，微血管外徑和腔徑減小，但中膜橫截面積即壁組織總量不變；肥厚性重構的特點是微血管管壁增厚并伴有中膜/管腔比升高，多見于高血壓晚期，其機體對抗活性氧誘發(fā)的微循環(huán)高流量造成細胞外信號調節(jié)激酶1/2激活AngII，誘發(fā)血管平滑肌細胞肥大或增生，使血管壁組織總量增加[13]。

高血壓引起微血管稀疏，主要是由于活性氧誘發(fā)內皮細胞凋亡引起。Yu等[14]發(fā)現(xiàn)微血管稀疏與高血壓晚期內皮祖細胞血管生成能力降低相關，線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ抑制劑可通過誘導活性氧過量生成而顯著降低內皮祖細胞功能，包括血管生成能力。

2 高血壓靶器官微血管病變及治療策略

2.1 高血壓冠狀動脈微血管病變及其治療

冠狀動脈微血管功能和結構改變，可導致冠脈血流受損，并引起心肌缺血[15]。約50%接受冠狀動脈造影的高血壓合并胸痛患者沒有表現(xiàn)出明顯的阻塞性冠狀動脈病變，但其中約60%患者存在冠脈微血管病變[16]。冠脈微血管在調節(jié)冠狀動脈血流量以供應心臟氧氣需求方面具有重要作用，擴血管及縮血管物質不平衡時常可表現(xiàn)為微血管性心絞痛[17]。高血壓早期出現(xiàn)的冠脈微血管功能障礙及短期灌注不足，隨病程延長及微血管功能障礙的逐步發(fā)展，心肌損傷也隨之加重，甚至出現(xiàn)超微結構破壞性高血壓心臟病如射血分數(shù)保留的心力衰竭[16]。

對于高血壓冠狀動脈微血管病變的治療策略，已有研究報道多種降壓藥物如β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等均在降低患者血壓的同時，改善內皮功能和微血管灌注[18]；一項雙盲、隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可提升高血壓患者冠脈血流儲備[19]；降糖藥物鈉-葡萄糖共轉運體2抑制劑(Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, SGLT2i)可通過抑制氧化應激及免疫炎癥，改善內皮功能，而對微血管病變產生有益作用[20]；Hurtado等[21]還對絕經后健康女性進行短期雌激素治療，結果表明雌激素治療可增加冠脈微血管中血管舒張因子表達，對短時微血管內皮功能改善有積極意義。

2.2 高血壓腦微血管病變及其治療

高血壓引起腦微血管病變的主要病理過程是氧化應激導致腦微血管管腔縮小及管壁增厚，影響腦血流灌注和腦功能，目前對其診斷主要基于腦白質高信號、腦微出血、腦血管周圍間隙擴大和腔隙性腦梗死等腦成像改變[22]，患者常表現(xiàn)為認知能力下降和腦中風風險增加[23]。有研究[24]發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥與高血壓協(xié)同作用可增加腦微血管病變的發(fā)生，機制涉及同型半胱氨酸對微血管內皮的直接毒性作用和氧化應激增強誘導的微血管平滑肌增殖。Guo等[25]發(fā)表的一項雙盲隨機對照試驗證實他汀類藥物可改善腦白質高信號、微血管周圍間隙擴大和腔隙性腦梗死等腦微血管病變的進展。Kerkhofs等[26]用集落刺激因子1受體拮抗劑消耗小鼠小膠質細胞后發(fā)現(xiàn)，AngII誘導的高血壓小鼠短期記憶障礙顯著改善，提示抑制腦小膠質細胞激活引起的局部炎癥反應，可以逆轉高血壓導致的認知功能下降。此外，我國學者Li等[27]發(fā)現(xiàn)煙酰胺可以改善Ang誘導的腦微血管病變小鼠內皮功能，并減輕血管重塑、炎癥和認知障礙，為煙酰胺治療高血壓腦微血管疾病提供了理論依據(jù)。

2.3 高血壓腎臟微血管病變及其治療

腎臟微血管工作負荷重，持續(xù)高血壓將嚴重損害腎微血管，影響腎功能。有研究[28]認為高血壓主要通過以下兩種機制引起腎微血管病變：(1)長期血壓升高可以引起腎小球前微血管進行性狹窄，進而引起腎微血管灌注不足，導致腎微血管功能障礙；(2)過高的血管壓力傳入腎微血管，也可導致微血管過度灌注而引起微循環(huán)障礙，最終導致腎小球退化和功能腎單位持續(xù)減少。近年來對于高血壓腎臟微血管疾病治療的相關報道較多。Franco等[29]研究顯示輸注嘌呤能P2X1受體(Purinergic P2X1 Receptor, P2X1R)拮抗劑可使AngII介導的腎小球壓力和單個腎單位腎小球濾過率恢復正常，且不伴隨血壓水平顯著改變，證實P2X1R拮抗劑治療高血壓腎臟微血管病變具有潛在價值。Zhou等[30]認為血壓變異性也是改善高血壓腎臟微血管病變的治療靶點，研究發(fā)現(xiàn)，血壓變異性與尿白蛋白水平呈正相關，即高血壓患者腎臟微循環(huán)易受血壓變異性影響，血壓變異性達標應納入高血壓腎微循環(huán)障礙治療策略。

2.4 高血壓視網(wǎng)膜微血管病變及其治療

高血壓視網(wǎng)膜微血管病變在血壓升高早期主要表現(xiàn)為炎癥、氧化應激引發(fā)微血管痙攣、稀疏和重構，長期、持續(xù)高血壓則進一步導致微血管損傷，進而出現(xiàn)滲出、出血等，嚴重影響視力。Bosch等[31]用掃描激光多普勒血流儀評估了健康者及不同病程高血壓患者的視網(wǎng)膜微血管參數(shù)，證實高血壓患者存在視網(wǎng)膜微血管病變，且該病變隨高血壓病程延長而加重；Chua等[32]使用光學相干斷層血管造影(Optical Coherence Tomographic Angiography, OCT-A)進一步研究發(fā)現(xiàn)血壓控制不佳較血壓控制良好的高血壓患者微血管稀疏更顯著。表明有效控制高血壓是其視網(wǎng)膜微血管病變的基礎治療。泛素C末端水解酶L1(Ubiquitin C-terminal Hydrolase L1, UCHL1)是血管系統(tǒng)中一種新型去泛素化酶，可抑制核因子-κB活化，抑制炎癥反應引起的血管重構[33]。Liu等[34]采用UCHL1干預自發(fā)性高血壓大鼠，結果表明其視網(wǎng)膜微血管的活性氧、炎癥水平及重構率顯著降低。提示UCHL1或可作為高血壓視網(wǎng)膜微血管病變的潛在治療靶點。

3 展望

目前對高血壓靶器官微血管病變的認識主要局限于器官水平，并無廣泛認可的系統(tǒng)性高血壓微血管病變診療規(guī)范；現(xiàn)有大量基礎和臨床研究表明傳統(tǒng)抗動脈粥樣硬化藥物有改善微血管病變的作用，同時也發(fā)現(xiàn)了一些針對炎癥、氧化應激通路治療高血壓微血管病變的潛在靶點。今后需要進一步提高抗動脈粥樣硬化藥物對高血壓微血管病變的療效和安全性，進一步研究炎癥、氧化應激通路并開發(fā)其靶向藥物。同時準確把握高血壓微血管病變發(fā)展過程、不同靶器官微血管病變的相互作用，努力實現(xiàn)精準診斷和治療。

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本文第一作者簡介：

裴德根(1994-)，男，漢族，碩士，住院醫(yī)師，研究方向為冠心病及高血壓的基礎與臨床