霍迪妮，聶小博

(河南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004)

經(jīng)典Wnt(整合酶基因與無(wú)翅基因)信號(hào)通路又稱為Wnt/β聯(lián)蛋白信號(hào)通路，在進(jìn)化過(guò)程中高度保守，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過(guò)程在胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和組織修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[1]。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與諸多疾病的發(fā)生和發(fā)展有密切關(guān)系，其中與惡性腫瘤的關(guān)系一直是腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)方向。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中關(guān)鍵組成分子發(fā)生基因突變或表觀遺傳學(xué)修飾均會(huì)導(dǎo)致其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、耐藥及復(fù)發(fā)。近年來(lái)，隨著腫瘤免疫學(xué)的興起，其在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)中的調(diào)節(jié)作用也引起了人們的日益關(guān)注。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路已被證明通過(guò)調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等參與癌癥免疫周期的各個(gè)階段[2]。雖然免疫治療尤其是免疫檢查點(diǎn)阻斷療法已在惡性腫瘤治療中取得了很好的效果，但部分患者對(duì)于免疫治療的初始反應(yīng)低下或長(zhǎng)期治療后產(chǎn)生耐藥，這均與經(jīng)典Wnt信號(hào)通路異常有一定關(guān)系[3]。因此，聯(lián)合應(yīng)用Wnt調(diào)節(jié)劑有望改善TME，增強(qiáng)免疫治療的效果。 現(xiàn)就經(jīng)典Wnt信號(hào)通路與腫瘤免疫耐受的研究進(jìn)展予以綜述。

1 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

目前在人類中已鑒定出19種Wnt蛋白分子[4]。Wnt蛋白在出細(xì)胞前必須經(jīng)過(guò)棕櫚?；揎?，此過(guò)程依賴?；D(zhuǎn)移酶Porcupine(PORCN)的作用[5]。Wnt蛋白以自分泌或旁分泌方式與靶細(xì)胞膜表面的Frizzled(G蛋白偶聯(lián)受體家族成員)受體以及輔助受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP)5/6結(jié)合。其中Frizzled受體胞外半胱氨酸結(jié)構(gòu)域的N端是Wnt 蛋白的主要結(jié)合部位[6-7]。Wnt與Frizzled和LRP5/6結(jié)合后形成的復(fù)合物會(huì)募集細(xì)胞質(zhì)中的Dishevelled蛋白(一種大多數(shù)Wnt通路介質(zhì))[8]，并通過(guò)Dishevelled蛋白特殊的結(jié)構(gòu)域招募軸蛋白并激活軸蛋白-糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase-3，GSK-3)復(fù)合物，促進(jìn)GSK-3對(duì)LRP6的磷酸化修飾[9]，進(jìn)而抑制由軸蛋白、結(jié)腸腺瘤性息肉病(adenomatous polyosis coli，APC)蛋白、GSK-3β和酪蛋白激酶1α等組成的降解復(fù)合體的活性，導(dǎo)致β聯(lián)蛋白在細(xì)胞質(zhì)中蓄積并進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子(T cell factor，TCF)/淋巴增強(qiáng)因子結(jié)合，激活一系列與細(xì)胞增殖、分化等過(guò)程相關(guān)的靶基因轉(zhuǎn)錄[10]。當(dāng)Wnt蛋白缺乏時(shí)，胞質(zhì)中游離的β聯(lián)蛋白會(huì)被降解復(fù)合體中的激酶磷酸化修飾，并通過(guò)這些磷酸化位點(diǎn)與E3泛素蛋白連接酶亞基即β-轉(zhuǎn)導(dǎo)素重復(fù)序列包含蛋白結(jié)合，進(jìn)而被蛋白酶體降解[11]，此時(shí)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制。

2 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與惡性腫瘤的發(fā)生

經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中起抑制作用的組分發(fā)生失活性突變或起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用的組分發(fā)生激活性突變均會(huì)導(dǎo)致該通路的異常激活，促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。APC蛋白和軸蛋白是降解復(fù)合體中的關(guān)鍵組分[12]，其編碼基因的失活性突變會(huì)導(dǎo)致β聯(lián)蛋白的過(guò)度蓄積及下游癌基因的過(guò)度轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化或腫瘤細(xì)胞的惡性增殖[13]。在大多數(shù)結(jié)直腸癌組織中可以檢測(cè)到APC基因的失活性突變，且這些突變?cè)诮Y(jié)直腸癌早期已經(jīng)發(fā)生[14]，然而目前尚不清楚這些突變發(fā)生的原因。此外，在部分肝細(xì)胞癌及肝母細(xì)胞瘤組織中可以檢測(cè)到Axin 1和Axin 2基因的失活性突變[15]?；谌祟惏┌Y基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌、肝癌和結(jié)直腸癌組織中β聯(lián)蛋白編碼基因的激活性突變發(fā)生率均較高，且突變主要發(fā)生在編碼N端區(qū)域的第3個(gè)外顯子附近[16]，然而該基因突變的頻率在其他類型的惡性腫瘤中很低。惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展也與經(jīng)典Wnt信號(hào)通路中關(guān)鍵組分或其調(diào)控分子編碼基因的DNA甲基化或共價(jià)組蛋白修飾等表觀遺傳學(xué)改變導(dǎo)致的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有關(guān)[17]。例如，分泌型脆性相關(guān)蛋白1和β聯(lián)蛋白抑制基因3均是經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的抑制性調(diào)控因子，前者基因啟動(dòng)子區(qū)域的高甲基化會(huì)導(dǎo)致其表達(dá)水平降低，失去對(duì)Wnt蛋白的抑制作用，促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的惡性增殖[18]。β聯(lián)蛋白抑制基因3的二價(jià)組蛋白修飾也會(huì)降低其表達(dá)水平，失去對(duì)β聯(lián)蛋白和經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的抑制作用。在結(jié)直腸癌組織中可以檢測(cè)到β聯(lián)蛋白抑制基因3二價(jià)組蛋白修飾水平的升高及表達(dá)水平的明顯降低[19]。因此，闡明經(jīng)典Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)異常發(fā)生的分子機(jī)制對(duì)于惡性腫瘤的靶向治療具有重要意義。

3 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路異常與免疫監(jiān)測(cè)的破壞

經(jīng)典Wnt信號(hào)通路不僅能夠調(diào)控造血干細(xì)胞的自我更新和祖細(xì)胞的增殖，還可以調(diào)控胸腺T細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程[20]。此外，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的激活有利于記憶性CD8+T細(xì)胞的生成，強(qiáng)化免疫系統(tǒng)對(duì)抗病原體的能力[21]，這對(duì)于維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。然而，經(jīng)典Wnt信號(hào)通路異常激活會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞參與腫瘤免疫，協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，并引起腫瘤對(duì)免疫治療產(chǎn)生耐藥。

3.1經(jīng)典Wnt信號(hào)通路異常促進(jìn)免疫耐受 TME是指腫瘤細(xì)胞生成和生活的微環(huán)境。腫瘤細(xì)胞與TME之間復(fù)雜的相互作用對(duì)于腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及治療反應(yīng)至關(guān)重要。TME中除了含有腫瘤細(xì)胞，還包括其他類型的細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等，以及腫瘤血管、淋巴管和細(xì)胞外基質(zhì)成分，同時(shí)還存在一些細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子[22]。免疫耐受是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的主要方式。經(jīng)典Wnt信號(hào)通路異常激活會(huì)在一定程度上影響TME中樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟與激活。有研究表明，β聯(lián)蛋白缺失會(huì)導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞表面共刺激分子表達(dá)水平增加以及共抑制分子表達(dá)水平降低，增強(qiáng)抗腫瘤免疫[23]。相反，激活TME中樹(shù)突狀細(xì)胞的β聯(lián)蛋白會(huì)誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)因子的產(chǎn)生，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)的分化，介導(dǎo)免疫抑制；同時(shí)通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生抑制效應(yīng)T細(xì)胞的分化，促進(jìn)免疫耐受[24]。其中，樹(shù)突狀細(xì)胞中的免疫調(diào)節(jié)因子視黃酸由維生素A代謝而來(lái)，腫瘤細(xì)胞會(huì)激活樹(shù)突狀細(xì)胞中的β聯(lián)蛋白，β聯(lián)蛋白與TCF4結(jié)合后會(huì)誘導(dǎo)維生素A代謝酶的表達(dá)，在該酶作用下生成的視黃酸能夠驅(qū)動(dòng)Treg細(xì)胞的分化并限制效應(yīng)T細(xì)胞[23]。同樣，免疫調(diào)節(jié)酶吲哚胺2，3-雙加氧酶-1也會(huì)促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的耐受及Treg細(xì)胞的發(fā)育。有研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤來(lái)源的Wnt5a依賴于β聯(lián)蛋白的作用誘導(dǎo)樹(shù)突狀細(xì)胞中吲哚胺2，3-雙加氧酶的表達(dá)[25]。此外，樹(shù)突狀細(xì)胞中的β聯(lián)蛋白的激活會(huì)促進(jìn)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向蛋白依賴的白細(xì)胞介素-10產(chǎn)生，抑制CD8+T細(xì)胞的交叉啟動(dòng)。樹(shù)突狀細(xì)胞中β聯(lián)蛋白的激活對(duì)于維持克隆擴(kuò)增的CD8+T細(xì)胞也具有重要意義，說(shuō)明β聯(lián)蛋白對(duì)處于不同發(fā)育階段的CD8+T細(xì)胞有不同的調(diào)節(jié)作用[26]。

3.2經(jīng)典Wnt信號(hào)通路異常抑制T細(xì)胞的浸潤(rùn) TME會(huì)降低細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，這也是腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視的機(jī)制之一。β聯(lián)蛋白信號(hào)活化能夠通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達(dá)干擾CC趨化因子配體[chemokine (C-C motif) ligand,CCL]4的生成，抑制CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)[27]。而CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生CXC趨化因子配體[chemokine (C-X-C motif) ligand，CXCL]9和CXCL10，這對(duì)于TME招募CD8+效應(yīng)T細(xì)胞是必需的[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，β聯(lián)蛋白對(duì)于CXCL9和CXCL10的表達(dá)也具有調(diào)節(jié)作用，β聯(lián)蛋白反應(yīng)轉(zhuǎn)錄抑制因子14是一種β聯(lián)蛋白/TCF抑制劑，能夠上調(diào)大腸癌細(xì)胞中CXCL9/10/11的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)[29]。此外，在攜帶β聯(lián)蛋白編碼基因激活型突變的肝癌中發(fā)現(xiàn)，β聯(lián)蛋白通過(guò)下調(diào)CCL5的表達(dá)導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞的募集缺陷，損害T細(xì)胞活性，進(jìn)而抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)并促進(jìn)免疫逃逸[30]，而TME中CD103+樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)減少正是非T細(xì)胞炎癥性腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻滯和過(guò)繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移等免疫治療產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制[31]。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑和程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)抑制劑/程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)抑制劑是目前最主要的兩類免疫檢查點(diǎn)抑制劑，通過(guò)阻斷癌細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)與T細(xì)胞之間的相互作用抑制免疫耐受及免疫逃避的發(fā)生，增強(qiáng)T細(xì)胞的活性，使機(jī)體產(chǎn)生更加有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)程度越高的惡性腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻滯治療的反應(yīng)也越強(qiáng)[32]。有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合阻斷PD-1/PD-L1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4陰性共刺激通路可以增強(qiáng)B16黑色素瘤TME中CD8+效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，使TME向炎癥性轉(zhuǎn)變，并減少Treg細(xì)胞及髓源性抑制細(xì)胞的數(shù)量，加強(qiáng)免疫治療效果[33]。雖然免疫檢查點(diǎn)阻斷療法為癌癥患者帶來(lái)新的希望，但目前只有部分患者從中獲益，而且某些對(duì)治療有反應(yīng)的患者也會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥[34]，這些現(xiàn)象已被證明與腫瘤細(xì)胞中的β聯(lián)蛋白信號(hào)的過(guò)度活化有關(guān)[35]。

4 經(jīng)典Wnt信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

由于經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的異常激活與腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視密切相關(guān)，其靶向藥物能夠增強(qiáng)腫瘤的免疫治療。目前靶向經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的抑制劑主要有4類：配體受體抑制劑、PORCN抑制劑、端錨聚合酶(tankyrase，TNKS)抑制劑和β聯(lián)蛋白抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)，Wnt3a中和抗體能夠促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟并誘導(dǎo)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的增殖及抗腫瘤效應(yīng)，逆轉(zhuǎn)TME中的免疫抑制，恢復(fù)免疫監(jiān)視，進(jìn)而抑制荷瘤小鼠的腫瘤進(jìn)展[36]。磷酸源生萘啶是一種新型PORCN抑制劑，通過(guò)增加TME中CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)抑制腫瘤的進(jìn)展，但磷酸源生萘啶與DKN-01[一種抗DKK1(Dickkopf-1)抗體]聯(lián)合應(yīng)用是否會(huì)增強(qiáng)臨床前卵巢癌患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻滯治療的反應(yīng)，仍需要進(jìn)一步研究[37]。Wnt 974能夠抑制Wnt配體的分泌，在體內(nèi)和體外均可以干擾Wnt信號(hào)通路，對(duì)小鼠乳腺癌模型和人頭頸鱗狀細(xì)胞癌模型均有顯著的抑制作用[38-39]。一項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體腫瘤患者的Ⅰ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，Wnt 974還能夠增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的活性[40]。此外，PORCN抑制劑治療黑色素瘤荷瘤小鼠能同時(shí)增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞捕獲和交叉呈遞腫瘤抗原的能力，并通過(guò)調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞功能增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的功能[24]。TNKS抑制劑能夠抑制細(xì)胞中軸蛋白的降解，穩(wěn)定降解復(fù)合體的功能并增強(qiáng)其對(duì)β聯(lián)蛋白的降解作用，抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)[24]。TNKS抑制劑 XAV-939和PORCN抑制劑Wnt-C59均可以降低腫瘤細(xì)胞刺激誘導(dǎo)的骨髓源性肌成纖維細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，進(jìn)而抑制PD-L1治療耐藥的發(fā)生[41]。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用XAV-939可以增強(qiáng)抗 PD-L1抗體治療骨髓源性肌成纖維細(xì)胞混合瘤的效果，并顯著提高TME中CD8+T細(xì)胞的比例[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤小鼠接受XAV-939治療后體內(nèi)的Treg細(xì)胞數(shù)量減少，而CD4+T細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)增加，腫瘤的生長(zhǎng)速度受到抑制[23]。另一種新型TNKS抑制劑K-476也被證明通過(guò)上調(diào)CCL3、CCL4等趨化因子的表達(dá)增加CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)，提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，且與XAV-939相比具有更高的選擇性和安全性，是一種具有應(yīng)用前景的新型治療藥物[42]。此外，PKF115-584(一種β聯(lián)蛋白/TCF4抑制劑)能夠抑制小鼠模型中白細(xì)胞介素-10的生成，恢復(fù)樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫活性并激活T細(xì)胞[43]。因此，聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)典Wnt信號(hào)通路拮抗劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同作用，能夠增強(qiáng)腫瘤免疫治療的效果。

雖然目前的多數(shù)研究認(rèn)為激活經(jīng)典Wnt通路可促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展，但也有研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)β聯(lián)蛋白能夠降低腫瘤的自我更新能力，減輕腫瘤負(fù)擔(dān)并提高患者的生存率[44]。目前研究較多的Wnt激動(dòng)劑包括抗DKK1(經(jīng)典Wnt信號(hào)通路抑制因子)單克隆抗體和GSK-3抑制劑。DKK1通過(guò)與LRP5/6結(jié)合干擾其正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。然而，DKK1會(huì)通過(guò)靶向抑制β聯(lián)蛋白誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞積聚進(jìn)而抑制T細(xì)胞反應(yīng)，導(dǎo)致免疫抑制性TME的形成[45]。此外，DKK1也會(huì)協(xié)助潛伏性癌細(xì)胞下調(diào)自然殺傷細(xì)胞激活因子，促進(jìn)免疫逃逸[46]。相反，中和DKK1能夠減少髓源性抑制細(xì)胞的數(shù)量并通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞的募集和激活改善TME的免疫活性，抑制腫瘤的生長(zhǎng)[45]。DKN-01是特異性靶向DKK1的人源化IgG4單克隆抗體。目前，單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用DKN-01治療晚期難治性膽管癌、晚期食管胃癌以及卵巢癌的相關(guān)研究正在進(jìn)行中[47-49]。在免疫檢查點(diǎn)阻滯治療前使用PORCN抑制劑和DKK1抑制劑能夠改善免疫環(huán)境，增加卵巢癌對(duì)免疫治療的敏感性[37]。另有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用mDKN-01(一種新型抗DKK1單克隆抗體)可以增強(qiáng)PD-1抗體對(duì)黑色素瘤的治療效果[50]。GSK-3抑制劑是另一類Wnt激動(dòng)劑，具有抗腫瘤和促進(jìn)免疫反應(yīng)的雙重作用。此類抑制劑不僅能夠促進(jìn)自然殺傷細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)其免疫功能[51]，也可通過(guò)激活經(jīng)典Wnt信號(hào)通路促進(jìn)CD8+記憶干細(xì)胞的生成，進(jìn)而發(fā)揮更強(qiáng)的免疫作用[52]。GSK-3的小分子抑制劑已被證明能夠降低PD-1的表達(dá)，增加CTL的殺傷作用[53]。一項(xiàng)基于小鼠B16黑色素瘤的研究表明，雖然GSK-3抑制劑羅布麻寧的抑癌效果與抗PD-1抗體基本相同[54]，但可以避免低應(yīng)答率以及耐藥性的發(fā)生[55]。因此，適度激活經(jīng)典Wnt通路也有益于腫瘤的免疫治療。然而針對(duì)某種特定類型的惡性腫瘤，選用經(jīng)典Wnt通路激動(dòng)劑還是抑制劑才能發(fā)揮增強(qiáng)免疫治療的效果仍需要更多研究才能確定。

5 小 結(jié)

異常激活的經(jīng)典Wnt信號(hào)通路通過(guò)破壞機(jī)體免疫監(jiān)測(cè)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避進(jìn)而抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能。Wnt通路調(diào)節(jié)劑已被證明可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫能力，其中一些藥物甚至可以減少免疫治療耐藥性的發(fā)生，增強(qiáng)治療效果。然而，目前的多數(shù)研究結(jié)果是基于細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的，其臨床治療效果及安全性還需要更多評(píng)價(jià)，且由于經(jīng)典Wnt信號(hào)通路對(duì)于免疫系統(tǒng)的調(diào)控過(guò)于復(fù)雜，選用經(jīng)典Wnt信號(hào)通路激動(dòng)劑還是抑制劑才能發(fā)揮最佳的輔助免疫治療效果仍需要進(jìn)一步明確?？傊邢騑nt信號(hào)通路無(wú)論是單獨(dú)應(yīng)用還是與腫瘤免疫治療、放療或化療等方法聯(lián)合應(yīng)用均是頗具應(yīng)用前景的腫瘤治療策略。