王進博，陳廣耀

（國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心（國家中藥品種保護審評委員會），北京 100070）

2016年7月1日施行的《保健食品注冊與備案管理辦法》[1]規(guī)定“申請延續(xù)保健食品注冊的，應(yīng)當提交人群食用情況分析報告……”。2017年4月28日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳在“公開征求關(guān)于進一步加強保健食品監(jiān)管工作的意見（征求意見稿）”[2]中提出“落實生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品上市后評價責任，將上市后人群食用情況作為申請延續(xù)的必要條件……”。由此，我國以保健食品新法規(guī)的實施為契機，以規(guī)定申請延續(xù)保健食品注冊時，提交人群食用情況分析報告為抓手，拉開了我國保健食品上市后技術(shù)評價工作的序幕。2019年國家新一輪機構(gòu)改革完成后，國家市場監(jiān)督管理總局食品審評中心增加了保健食品上市后技術(shù)評價職能，表明了國家保健食品監(jiān)督管理部門對落實《食品安全法》[3]“四個最嚴”的要求，加強保健食品上市后技術(shù)評價工作的高度重視。截止今日，新法規(guī)已實施近5年，在一定程度上促進了我國保健食品上市后技術(shù)評價工作，但也有一些不盡人意之處，本文將基于“人群食用情況分析報告”技術(shù)審評遇到的問題進行分析，以期對保健食品上市后技術(shù)評價工作提供一定的幫助。

1 保健食品上市后技術(shù)評價工作開展的必要性

1.1 保健食品上市后技術(shù)評價工作的內(nèi)涵

上市后評價概念起源于藥品[4-5]。藥品上市后研究是運用規(guī)范的方法學對已經(jīng)批準上市的藥品在廣泛人群中的有效性、安全性、經(jīng)濟性進行研究，其研究結(jié)果為藥品再評價提供評價依據(jù)。藥品再評價是國家藥品監(jiān)督管理部門按照法定程序，根據(jù)上市后研究結(jié)果，進行分析評價并依據(jù)評價結(jié)論采取相應(yīng)的風險控制措施，如修改藥品說明書、撤銷相關(guān)批準文件等。2016年公布的《保健食品注冊審評審批工作細則》[6]和《保健食品注冊申請服務(wù)指南》[7]均規(guī)定了“人群食用情況分析報告，應(yīng)為注冊申請人出具的反映產(chǎn)品食用安全性和保健功能的信息、消費者投訴及采取的措施等處理情況”。參照藥品相關(guān)概念，保健食品申請延續(xù)注冊時提交的“人群食用情況分析報告”類似“藥品上市后研究”，應(yīng)是對保健食品上市后在廣泛人群中食用的安全性、功能性、消費者投訴及處理措施等情況進行的研究。

1.2 保健食品上市后技術(shù)評價工作開展的必要性

上世紀60年代的“沙利度胺”事件使人們認識到藥品安全性問題可能帶來嚴重后果，促使世界各國開始重視藥品上市前審查和上市后再評價。由于保健食品在我國屬于特殊食品范疇，強調(diào)絕對安全，同時通過一系列法規(guī)對其可用原料進行了嚴格限定[8]，因此從1995年《食品衛(wèi)生法》確定保健食品的法律地位至今，保健食品并無因自身原因出現(xiàn)大的安全性問題，保健食品上市后技術(shù)評價工作也一直未列入日程。隨著科學的發(fā)展，人們逐漸認識到保健食品注冊許可時對產(chǎn)品本身安全性、功能性的評價有一定的局限性，不能代表產(chǎn)品在更廣泛人群應(yīng)用中的安全性、功能性。同時傳統(tǒng)無毒中藥的安全性問題日益受到人們的重視，諸如肖小河等[9]研究表明何首烏用于免疫異?；罨蜃陨砻庖咝约膊∪巳簳r，有可能誘發(fā)免疫特異質(zhì)肝損傷，而原衛(wèi)生部51號文規(guī)定的藥食同源物品和可用于保健食品的物品多為傳統(tǒng)無毒中藥，另外社會各界對保健食品的功能評價標準也有一些質(zhì)疑[10-11]。2015年《食品安全法》確立了“四個最嚴”的要求，國家科技部在“食品安全關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)”重點專項中連續(xù)兩年分別進行了“保健食品風險評估及功能評價基礎(chǔ)研究”[12]和“按照傳統(tǒng)既是食品又是中藥材物質(zhì)的安全性評估關(guān)鍵技術(shù)研究”[13]重點專項立項，保健食品管理部門也進行了多項課題研究[14-16]，說明我國對保健食品安全性、功能性的重視上升到了國家層面。在此背景下，《保健食品注冊與備案管理辦法》規(guī)定了“申請延續(xù)保健食品注冊的，應(yīng)當提交人群食用情況分析報告”，因此其絕不僅僅是申請延續(xù)注冊時需提交的材料增加了一種，而是有其深刻的時代背景和必要性。

2 “人群食用情況分析報告”技術(shù)審評中發(fā)現(xiàn)的主要問題

大部分申請人提交的人群食用情況分析報告能按照法規(guī)要求提供，包括反映相關(guān)產(chǎn)品食用安全性和保健功能的信息，消費者投訴和采取措施的相關(guān)管理制度及處理情況等。但也存在一些問題。

2.1 數(shù)據(jù)質(zhì)量有待提高

申請人提交的人群食用情況分析報告數(shù)據(jù)質(zhì)量偏低，主要表現(xiàn)為研究目的不夠明確導(dǎo)致數(shù)據(jù)來源針對性不強，準確性、完整性、顆粒度和適用性等均有待進一步提高，對研究目的的思考和數(shù)據(jù)質(zhì)量控制的描述應(yīng)更詳盡明確，同時應(yīng)提高數(shù)據(jù)治理和數(shù)據(jù)管理的透明性。

2.2 試驗設(shè)計有待優(yōu)化

保健食品的使用基本靠消費者自主選擇，雖然保健食品不以治療疾病為目的，但確實很多病人也在使用，同時由于保健食品無明確食用期限限制，導(dǎo)致保健食品的真實使用情況較復(fù)雜，非專業(yè)人士進行的試驗設(shè)計，可能會導(dǎo)致不嚴謹?shù)目蒲袠?gòu)思與分析，從而產(chǎn)生不正確或不可靠的結(jié)論。申請人提交的人群食用情況分析報告的試驗設(shè)計有待更多的專業(yè)人士參與，從多方面進一步優(yōu)化。

2.3 數(shù)據(jù)分析和結(jié)果解釋不夠嚴謹

申請人提交的人群食用情況分析報告的數(shù)據(jù)分析方法學描述不夠詳細，評估與處理各種潛在偏倚的方法學不夠嚴謹，同時多采用粗淺數(shù)據(jù)分析工具，有待從嚴謹性和科學性方面進一步優(yōu)選，另對因果關(guān)系和相關(guān)性的研究結(jié)果下結(jié)論不夠謹慎，缺乏綜合評判，對研究結(jié)果的解釋有待進一步明確，對研究結(jié)論的描述有待更多、更系統(tǒng)的證據(jù)進一步支撐。

3 出現(xiàn)問題原因分析及進一步做好保健食品上市后技術(shù)評價工作的對策探討

3.1 健全法規(guī)建設(shè)是做好保健食品上市后技術(shù)評價工作的制度保障

目前保健食品相關(guān)法規(guī)尚無對保健食品上市后技術(shù)評價的明確規(guī)定，導(dǎo)致管理部門和企業(yè)進行此項工作時無明確依據(jù)，因此保健食品管理部門應(yīng)加快進行相關(guān)法規(guī)建設(shè)，使此項工作有法可依?？煽紤]明確以下幾項原則：第一，明確上市后技術(shù)評價與上市前評價具有同等重要的地位。第二，建立與上市后技術(shù)評價緊密銜接的產(chǎn)品注冊機制。第三，明確上市后研究結(jié)果運用的標準和方式，例如可探討增加保健功能、修改功能聲稱限定用語、修改適宜人群和不適宜人群、召回、重點監(jiān)測、通報、不予再注冊等。

3.2 學術(shù)界持續(xù)關(guān)注是做好保健食品上市后技術(shù)評價工作的智力保障

目前保健食品上市后技術(shù)評價工作開展的智力支持不足，需學術(shù)界專家持續(xù)關(guān)注此項工作并提供智力支持。保健食品管理部門可考慮依托現(xiàn)有行業(yè)協(xié)會，成立保健食品上市后技術(shù)評價工作分會，形成專家組織保障，形成定期學術(shù)交流機制，定期探討如何做好此項工作，為保健食品上市后技術(shù)評價工作提供智力支持。

3.3 研究機構(gòu)持續(xù)研究是做好保健食品上市后技術(shù)評價工作的技術(shù)保障

目前保健食品上市后技術(shù)評價工作開展的技術(shù)支持不足，保健食品上市后技術(shù)評價工作的方法學，需研究機構(gòu)結(jié)合保健食品實際，尤其對上市前只進行動物試驗評價的功能[17]，進行持續(xù)深入研究。保健食品管理部門可考慮設(shè)立保健食品上市后技術(shù)評價重點實驗室，形成技術(shù)保障，長期從技術(shù)層面探討如何做好此項工作，為保健食品上市后技術(shù)評價工作提供技術(shù)支持。

3.4 產(chǎn)品持有人深刻理解并履行好主體責任是做好保健食品上市后技術(shù)評價工作的落地保障

部分申請人沒有深刻理解保健食品上市后技術(shù)評價工作的重要意義，開展保健食品上市后技術(shù)評價工作不是因為要否認上市前評價，也不是重復(fù)上市前評價，二者是在產(chǎn)品不同生命階段開展的工作，都有其存在的價值和意義，是互相補充，相互佐證的關(guān)系。產(chǎn)品持有人應(yīng)加強學習，深刻理解產(chǎn)品上市后技術(shù)評價工作的重要性，認真做好這項工作。制定評價方案時應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品特點，確定評價重點，如含特定原料的可重點評價安全性，上市前未進行人體試食試驗的可重點評價人群食用的功能性和安全性，保健功能較寬泛的可重點側(cè)重精準功能定位等[18]。選擇評價方法時應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和企業(yè)實際，選擇適合的評價方法，鼓勵采用更符合保健食品人群食用實際的真實世界評價方法。評價證據(jù)應(yīng)盡可能形成證據(jù)鏈，從不同角度進行系統(tǒng)性評價[19]。

4 展望

保健食品上市后技術(shù)評價是保健食品全生命周期管理的重要一環(huán)?，F(xiàn)階段，產(chǎn)品申請延續(xù)注冊時提交的人群食用情況分析報告是保健食品上市后技術(shù)評價工作的重要抓手，扎實地做好其研究和審評工作具有重要的現(xiàn)實意義。目前保健食品上市后技術(shù)評價工作尚處于探討、起步階段，如何給此項工作的順利開展提供內(nèi)生動力，是需要保健食品管理部門深入思考的一個問題，具體的說就是如何構(gòu)建保健食品上市后技術(shù)評價工作的“生態(tài)體系”。構(gòu)建此項工作的良好“生態(tài)環(huán)境”，至少需管理部門、學術(shù)界、研究機構(gòu)和產(chǎn)品持有人等多方聯(lián)動，管理部門需逐步制定相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則、技術(shù)指南等文件，提供法規(guī)依據(jù)；學術(shù)界需定期進行學術(shù)交流，提供智力支持；實驗室需進行方法學研究，提供技術(shù)支持；產(chǎn)品持有人需積極研究，履行好主體責任。保健食品上市后技術(shù)評價工作剛起步，還有很多的困難需克服，但任何事物都有一個發(fā)展的過程，只要以社會需求為驅(qū)動，隨著相關(guān)制度體系的逐步健全，保健食品管理部門、學術(shù)界、研究機構(gòu)和產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)等社會各方逐步形成合力，相互促進，必將會實現(xiàn)保健食品行業(yè)的健康發(fā)展。