陳美元，沈宏亮，佟昕，張東興，劉文輝，韓威，鄒勝磊，王翔宇，肖荊

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院泌尿外科，北京 100095

尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）是常見的惡性腫瘤，為中國十大常見腫瘤之一。UC根據(jù)發(fā)生部位的不同分為膀胱癌（bladder cancer，BC）和上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）。手術(shù)治療是目前使患者治愈的唯一手段，但有很多患者發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)錯過了手術(shù)的時機(jī)，或者術(shù)后出現(xiàn)了局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。針對這類患者，目前的主要治療手段是采用基于鉑類的化療藥物進(jìn)行全身化療，但有30%～60%的患者因?yàn)槟挲g或者腎功能等因素?zé)o法耐受鉑類化療[1]。為此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被歐洲泌尿外科協(xié)會指南推薦為不適合鉑類化療患者的一線治療方案和鉑類治療后出現(xiàn)進(jìn)展患者的二線治療方案[2]。替雷利珠單抗是中國自主研發(fā)的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，它能夠阻斷T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1或PD-L2結(jié)合，從而恢復(fù)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷作用。此外，替雷利珠單抗還經(jīng)過Fc段改造，可以有效避免抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用，從而減少T細(xì)胞損耗，更好地發(fā)揮抗腫瘤活性[3]。該藥物已被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療既往接受過含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不耐受的UC患者。本研究選取12例接受替雷利珠單抗治療的UC患者進(jìn)行療效和安全性分析，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年4月至2022年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的12例接受替雷利珠單抗治療的UC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)診斷明確為UC但不適合或不耐受鉑類化療；局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC，鉑類治療后出現(xiàn)進(jìn)展。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療周期少于2個周期。12例UC患者中，男性8例，女性4例；年齡＜65歲2例，≥65歲10例，平均年齡（73.58±9.14）歲；發(fā)生部位：BC 6例，UTUC 6例；病理分期：T3期5例，T4期7例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例；在接受免疫治療之前進(jìn)行了手術(shù)治療7例；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力 狀 態(tài)（performance status，PS）評分：≥2分5例，＜2分7例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

替雷利珠單抗注射液每次200 mg，靜脈輸注，每次輸注時間不少于60 min，每3周1次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能接受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[4]對患者的療效進(jìn)行評估。記錄患者免疫治療開始前和治療期間的胸腹盆腔CT檢查結(jié)果，對比治療開始前和治療后每隔6周的影像學(xué)檢查結(jié)果，按照RECIST進(jìn)行療效評估，并將其分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）以及疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。具有以下情形之一定義為鉑類不耐受[2]：①PS評分＞1分；②腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）≤60 ml/min；③聽力損害程度≥2級；④外周神經(jīng)病變；⑤美國紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）Ⅲ級心衰。記錄治療期間的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血液學(xué)、甲狀腺功能和肝腎功能，以評估可能的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE），并根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南[5]將其分為 G1～G4級。

1.4 隨訪

通過查詢患者住院期間的病歷資料、門診隨訪以及電話隨訪方式，了解患者有無局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、是否疾病相關(guān)死亡等情況。末次隨訪時間為2022年3月13日。無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從接受治療開始，到疾病進(jìn)展或隨訪截止時間。總生存期（overall survival，OS）定義為從接受治療開始，到因腫瘤原因?qū)е滤劳龌螂S訪截止時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示；計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

12例UC患者共接受74個周期治療（3～11個周期，中位數(shù)5個周期）。隨訪時間101～618天，中位隨訪時間234天，12例（100%）患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。治療2個周期后評價療效，7例（58.33%）患者評估為PD，3例（25.00%）患者評估為SD，2例（16.67%）患者評估為PR。隨訪截止時，6例（50.00%）患者死亡，6例患者仍然生存。12例患者的中位OS為7.52個月，中位PFS為4.68個月（圖1、圖2）。

圖1 12例UC患者的OS曲線

圖2 12例UC患者的PFS曲線

6例BC患者的中位PFS為4.92個月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，沒有PR和CR病例。6例UTUC患者的中位PFS為4.61個月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，2例患者達(dá)到PR，無CR病例。（圖 3）

圖3 BC（n=6）和UTUC（n=6）患者的PFS曲線

7例行手術(shù)患者的中位PFS為4.61個月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，2例患者達(dá)到PR，無CR病例。5例未行手術(shù)患者的中位PFS為5.19個月，其中3例患者因腫瘤進(jìn)展而死亡，沒有PR或CR病例。（圖4）

圖4 手術(shù)（n=7）和未手術(shù)（n=5）患者的PFS曲線

2.2 不良反應(yīng)

所有患者對免疫治療的耐受性良好。其中最常見的不良事件為乏力，有9例患者報告了至少一次乏力的表現(xiàn)；其次為食欲減退，有5例報告；此外皮疹伴皮膚瘙癢1例；內(nèi)分泌不良反應(yīng)4例，其中3例為甲狀腺功能減退，1例為腎上腺功能減退；1例患者出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高；1例患者出現(xiàn)腎功能異常，表現(xiàn)為肌酐和尿素升高。

根據(jù)CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南，不良反應(yīng)大部分為輕度（G1～2級），皮疹和瘙癢局部用藥后得到緩解。4例出現(xiàn)內(nèi)分泌不良反應(yīng)的患者中，3例甲狀腺功能減退患者均無癥狀，1例腎上腺功能減退患者停止了免疫治療并給予了激素替代治療。2例發(fā)生肝臟和腎臟不良反應(yīng)的患者不良反應(yīng)分級均為G1級。

3 討論

UC是泌尿系統(tǒng)的常見腫瘤，局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性UC在鉑類化療失敗后的治療手段十分有限。近年來包括PD-1/PD-L1在內(nèi)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在UC的治療中得到了廣泛應(yīng)用，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了PD-1/PD-L1抑制劑的療效和安全性[6]。本研究中12例UC患者的中位PFS為4.68個月，中位OS為7.52個月，與國內(nèi)一項(xiàng)多中心研究報道的中位PFS為2.1個月和中位OS為9.8個月略有差異[7]。其原因一方面與本研究的樣本量過少有關(guān)，另一方面可能與研究納入的人群差異有關(guān)，上述研究中研究對象為轉(zhuǎn)移性UC，本研究中包括了術(shù)后復(fù)發(fā)的UC患者，這類患者在復(fù)發(fā)后經(jīng)濟(jì)壓力和心理壓力較大，容易出現(xiàn)依從性下降并放棄治療。本研究顯示有2例患者腫瘤明顯縮小，達(dá)到了PR，且均為UTUC術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，考慮到目前尚無證據(jù)顯示UTUC和BC在PD-1抑制劑治療中存在療效上的差異，因此，這種現(xiàn)象考慮與本研究的樣本量過小有關(guān)。

在藥物的不良反應(yīng)方面，本研究中所有患者均出現(xiàn)了不良反應(yīng)，其中乏力和食欲減退是最常見的不良反應(yīng)，其次為甲狀腺功能減退、皮疹伴瘙癢等，該結(jié)果與替雷利珠單抗的其他研究相近。替雷利珠單抗在ⅠA/ⅠB期安全性和耐受性臨床研究中顯示，治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為96.7%，最常見的不良反應(yīng)包括乏力、惡心和食欲下降。免疫相關(guān)不良反應(yīng)常見皮疹、腹瀉和甲狀腺功能減退[8]。在本研究中有3例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，均為G1級，患者并無自覺癥狀，只是在定期臨床監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)。目前尚不完全清楚免疫治療導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退的機(jī)制，有研究指出甲狀腺自身免疫相關(guān)的基因突變與PD-1抑制劑引起的全身免疫反應(yīng)之間存在生物學(xué)途徑的相互作用[9]。甲狀腺功能減退一般在免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后5周左右出現(xiàn)，女性和促甲狀腺激素是甲狀腺功能減退的相關(guān)因素[10]。治療過程中出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者被認(rèn)為具有更好的預(yù)后[11-12]。

本研究中出現(xiàn)1例肝功能異常和1例腎功能異?；颊撸庖邫z查點(diǎn)抑制劑所致肝損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，其機(jī)制主要可能與腫瘤組織和健康組織的共有抗原引起CD4+和CD8+T細(xì)胞錯誤地對正常的肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞發(fā)起免疫攻擊有關(guān)[13]。腎損傷的機(jī)制同樣不明，可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑激活T細(xì)胞后引起了自身免疫反應(yīng)有關(guān)，病理顯示急性間質(zhì)性腎炎是其最常見的類型[14]。但無論肝損傷還是腎損傷均被認(rèn)為是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療預(yù)后較差的表現(xiàn)[15-16]。

在本研究中出現(xiàn)了1例原發(fā)性腎上腺功能減退（primary adrenal insufficiency，PAI），經(jīng)過補(bǔ)充激素治療后好轉(zhuǎn)，PAI是一種罕見并發(fā)癥，但其引起的后果較嚴(yán)重，因此需要緊急應(yīng)對，其機(jī)制可能與免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的自身免疫激活有關(guān)，既往自身免疫性疾病史是PAI發(fā)生的危險因素[17-18]。

綜上所述，替雷利珠單抗在局部晚期和轉(zhuǎn)移性UC的二線治療中療效較好，常見的藥物相關(guān)不良反應(yīng)級別較低。但本研究樣本量較少，且存在回顧性研究產(chǎn)生的信息偏倚，因此尚需更多多中心、大樣本前瞻性研究結(jié)果來指導(dǎo)臨床治療。