趙軒竹，何國平，梅漢瑋，陳馨蕊，齊瑞麗，張春澤，王華慶

(1.天津市人民醫(yī)院/天津市中西醫(yī)結合腫瘤研究所，天津 300121；2.天津中醫(yī)藥大學，天津 300193)

大腸癌又稱結直腸癌，發(fā)病率位居全球惡性腫瘤第三位，是一種最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。2018年全世界有超過180萬新發(fā)大腸癌患者，其中約有88.1萬例死亡[1]，而同年我國新發(fā)結直腸癌病例37.6萬，位居第3位，死亡病例19.1萬，死亡率位居5位[2]，嚴重危害我國居民的生命健康。輔助化療作為惡性腫瘤的主要治療手段，在臨床上廣泛應用，且可以降低轉移率提高生存率，但長時間的化療方案有很大毒性，嚴重危害患者身體健康，降低患者依從性，嚴重毒副反應常導致化療方案的終止[3]，而中醫(yī)藥可以減輕化療的毒副反應，延長患者生命，祖國醫(yī)學為腫瘤的治療提供了新的方法，在臨床日益得到重視，逐漸成為研究熱點。本文結合近幾年中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療的大腸癌的優(yōu)勢，對其臨床進展進行總結。

1 中醫(yī)對于化療后大腸癌的發(fā)病認識

祖國醫(yī)學認為大腸癌屬于“腸積”“積聚”“臟毒”“癥瘕”的范圍，總體病機為正虛感邪，因內傷飲食或情志失調導致正氣虧損，臟腑失調，而又外感邪氣，從而導致氣滯、濕熱、毒聚、血瘀等郁結腸道，形成有形之腫物，發(fā)為腫瘤，為本虛標實之證?；熕幬锉恢嗅t(yī)認為是一種“藥毒”，且以“攻伐”為主，作用于機體，傷及脾胃，使后天之本更虛，氣血生化乏源更甚。且“藥毒”亦累及肝、腎等臟，故化療后患者多易出現脾胃虛弱、肝腎虧虛等證候，和化療藥物易導致胃腸反應、骨髓抑制的實際相符，也為臨床使用健脾和胃、補益肝腎等方藥防治化療不良反應提供了依據[4]。大腸癌患者的癥候常受到化療毒副作用的影響，存在化療前后由實轉虛的證型演變[5]，化療前多以濕熱蘊結證等實證為主，而化療后的證型多為脾氣虛弱、氣血兩虛、脾腎陽虛等虛證。

2 中醫(yī)藥聯(lián)合化療

目前大腸癌的首選治療手段仍為手術切除，且隨著靶向藥物等各種抗腫瘤藥物的上市，為腫瘤患者帶來了更多的新選擇。盡管靶向治療近年來取得了進展，但它們的臨床療效有限?；熢诨颊叩男g后治療中仍有著重要地位，但在取得一定療效的同時也存在著毒副作用大、不良反應重等風險。而中醫(yī)藥聯(lián)合化療可以起到增加療效的協(xié)同作用并能減輕其毒副作用，有一項關于中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌系統(tǒng)評價發(fā)現[6]，與單純化療相比中藥聯(lián)合化療可明顯延長患者生命周期,控制疾病發(fā)展,改善患者癥狀，并且能減少不良反應，提高安全性。

2.1中藥聯(lián)合化療

2.1.1健脾補氣 脾氣虛是大腸癌的常見證型，尤其是化療后的常見證型，臨床上針對大腸癌脾氣虛患者應用健脾益氣法取得較好臨床效果，可明顯改善患者癥狀，減少不良反應，延長生命周期，改善生活質量。王燕瑩等[7]針對60 例脾虛型大腸癌術后患者應用增益方聯(lián)合化療治療發(fā)現其可提高中醫(yī)證候總有效，改善化療引起的乏力、惡心嘔吐、腹瀉等癥狀，提高卡氏(KPS)評分，發(fā)現其可調節(jié)二胺氧化酶(DAO)、脂肪酸結合蛋白(FABP)水平，并能促進腸道屏障功能修復。章斐然等[8]將60例大腸癌患者隨機分成中藥加化療組(四君子湯+m FOLFOX6方案)30例和單獨化療組(m FOLFOX6方案)30例，發(fā)現健脾益氣方藥能調節(jié)腸道微生態(tài)，減少腸道菌群紊亂，可以升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+等免疫功能指標水平，提高患者機體免疫力。薛明杰等[9]針對80例大腸癌患者進行療效觀察，隨機分成2組，試驗組(n=40)應用經典健脾益氣方四君子湯聯(lián)合奧沙利鉑治療，結果證實比單純化療更具優(yōu)勢，可顯著改善患者的惡心、嘔吐、食少納差、口膩、便溏及神疲乏力等癥狀，明顯改善中醫(yī)證候積分，緩解化療后的相關不良反應，改善患者的免疫功能和血小板計數(Plt)、谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)指標水平，不影響肝、腎功能，是一種臨床有效、安全可靠的治療方案。

2.1.2健脾益腎 大腸癌患者脾胃運化失司，后天之精乏源，不能充養(yǎng)先天之精，導致腎精虧虛，故常見脾腎兩虛，且化療藥物可使脾腎之虛更甚。故臨床上現代醫(yī)家常采用健脾益腎之法聯(lián)合化療治療大腸癌，且取得較好臨床效果。董丹丹[10]采用健脾益腎之脾腎方聯(lián)合FOLFOX6方案化療治療大腸癌術后脾腎虧虛證化療患者，治療4周后發(fā)現采用脾腎方聯(lián)合化療可明顯改善中醫(yī)臨床證候，且可以提高免疫功能。張計訓等[11]將大腸癌術后復發(fā)轉移患者隨機分為2組，其中參照組予單純化療方案(FOLFOX6、FOLFIRI、XELOX)，治療組加健脾補腎方治療，通過6個月研究得出結論：聯(lián)合治療可以顯著提高疾病控制率(DCR)、總有效率(ORR)，并能降低腫瘤標志物糖類抗原199(CA199)、癌胚抗原(CEA)水平，提高生活質量，減少不良反應。楊宇飛教授認為化療期的大腸癌患者屬于“虛勞”的范疇，根據“損者益之”的治療原則，并化療期間消化道及骨髓毒性出現的順序特點，提出“序貫健脾補腎法”。即將化療期間的中藥協(xié)同治療分為2個階段，一般將化療第1周定義為“第1階段”，因脾胃不和為此階段主要病機，故以六君安胃方固護中焦脾胃?；煹?，3周為“第2階段”，因其易出現骨髓抑制，中醫(yī)多辯證為脾腎虧虛，故以自擬芪菟二至方合六君安胃方補血填精生髓為主，兼顧中焦脾胃，調補先后天之本，防止骨髓抑制，該方案聯(lián)合化療臨床上取得較好效果[12-13]。

2.1.3健脾兼活血化瘀 氣為血之帥，大腸癌患者脾氣虛弱，行血乏力，血行不暢，故導致瘀血內停，形成氣虛血瘀之癥。而針對氣虛血瘀之證，近些年來很多學者應用健脾益氣、活血化瘀之法聯(lián)合化療治療大腸癌取得較好療效，并做了相關臨床研究。展鵬遠[14]將76 例大腸癌術后患者隨機分為2組，對照組只應用化療方案，而觀察組在化療方案基礎上聯(lián)合健脾活血中藥治療，觀察6個月發(fā)現健脾活血中藥聯(lián)合化療可降低患者死亡率，延長生存周期，并減輕化療不良反應。楊保偉等[15]將 82 例直腸癌患者隨機分為2組各41例，對照組單純應用XELOX方案，觀察組在XELOX方案化療基礎之上聯(lián)合自擬健脾活血益氣湯治療，治療后復查發(fā)現觀察組胃腸道反應、骨髓抑制、心臟毒性等不良反應的發(fā)生率均明顯低于對照組，且有較高的臨床療效。

2.1.4健脾兼化痰濕 水濕代謝有賴于脾氣的正常運化，脾失健運，胃失和降，則痰濕內生，阻遏腸道，加重癥狀，故治療大腸癌時常在健脾同時兼以化痰祛濕之品。范改燕[16]通過對62例脾虛濕阻型大腸癌根治術后患者進行臨床對照試驗發(fā)現，健脾化濕方聯(lián)合m FOLFOX6化療與單用化療相比可穩(wěn)定體重，改善中醫(yī)臨床癥狀及生活質量，并提高細胞免疫功能，增強免疫力。師瑞瑞[17]應用健脾化痰散結方聯(lián)合SOX化療方案治療晚期大腸癌，得出結論：相比于單純化療方案聯(lián)合治療可以改善患者中醫(yī)癥候，減輕化療引起的骨髓抑制及胃腸道反應，降低周圍神經毒性反應發(fā)生率，提高患者免疫功能，改善其生活質量。

2.1.5健脾解毒 晚期大腸癌患者脾胃虛弱，又因放療、手術等方式重傷脾胃之氣，運化失常，氣血津液運行不暢，痰、毒、濕、瘀郁于腸道，發(fā)為“臟毒”，故大腸癌又可稱“臟毒”，現代醫(yī)家在健脾護胃的同時多兼用解毒之法。健脾解毒法治療大腸癌具有減毒增效作用，可提高免疫力，并可以調節(jié)腸道菌群失調，保護腸道屏障[18-19]。雷彩云等[20]健脾解毒方聯(lián)合FOLFOX4化療方案聯(lián)合治療大腸癌患者，治療8周后發(fā)現聯(lián)合治療在減少中醫(yī)證候總積分、中醫(yī)證候改善的總有效率、免疫學指標 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值改善方面以及KPS 評分療效及體質量增加方面均優(yōu)于對照組。陳健慧[21]針對脾虛濕熱型大腸癌術后患者，應用健脾解毒方聯(lián)合化療治療進行隨機對照臨床觀察，證實該療法可以改善中醫(yī)癥狀，延長無病生存期，并發(fā)現患者無病生存期受到中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)和血小板與淋巴細胞比值(PLR)因素的影響。

臨床上聯(lián)合化療方案治療大腸癌的治法多從補中入手，側重于圍繞“健脾法”辨證擬方，中焦脾虛為大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的基本常見證候。在健脾法的基礎上，依據癥狀不同，辨證有機結合活血化瘀、化痰祛濕、清熱解毒等治法可以恢復脾胃功能，使氣血生化有源，兼去除有形實邪，改善不良反應，提高療效。

2.2中成藥制劑聯(lián)合化療 隨著現代科學技術手段的不斷發(fā)展，結合中醫(yī)理論，按規(guī)定處方和標準制成的中成藥制劑在中西醫(yī)結合抗腫瘤治療的應用日益廣泛。中成藥制劑作為腫瘤治療的輔助用藥，安全性較高，可以減少化療引起的不良反應，提高患者的生活質量，進一步提高患者對于化療的耐受性[22]。其聯(lián)合化療治療大腸癌取得較好效果，有學者應用網狀Meta分析中成藥注射劑聯(lián)合化療治療大腸癌的療效，結果顯示聯(lián)合治療可明顯提高臨床療效[23]。中成藥制劑在臨床上廣泛運用于大腸癌治療的各個階段。

2.2.1艾迪注射液 艾迪注射液由人參、黃芪、刺五加和斑蝥等配制而成，具有消瘀散結、清熱解毒的功效，廣泛應用于各類腫瘤的治療，現代研究表明其可抑制腫瘤細胞增殖、增強免疫力、減毒增效，能夠提高放療敏感性[24]，有一項針對期結直腸癌療效及安全性的系統(tǒng)評價[25]，治療方案選取艾迪注射液聯(lián)合FOLFIRI方案治療，共收集相關文獻18篇，發(fā)現該聯(lián)合方案可以提高晚期結直腸癌疾病控制率,改善患者生活質量,減少化療藥物產生的腸道反應、遲發(fā)性腹瀉、白細胞減少等不良反應。

2.2.2康艾注射液 康艾注射液為大補元氣的黃芪、人參配以化療中藥成分苦參素配合而成，具有益氣扶正的功效，并證實可以增強機體免疫力，常應用于各種癌癥所引起的白細胞減少等情況。康艾注射液通過抑制PI3K/Akt 通路誘導腫瘤細胞凋亡已被實驗證實[26]。有臨床研究顯示，針對氣血兩虛型大腸癌術后患者，康艾注射液聯(lián)合XELOX化療方案治療可明顯改善“神疲乏力”等中醫(yī)臨床癥狀，提高KPS評分，減少化療不良反應及毒副作用，提高患者的生活質量[27]。

2.2.3復方苦參注射液 復方苦參注射液為清熱燥濕之苦參及解毒除濕之土茯苓配制而成，具有清熱涼血、解毒散結的功效。有研究表明，其具有抑制腫瘤細胞增殖并誘導腫瘤細胞凋亡的作用，有效成分為苦參堿和氧化苦參堿[28]。有一項Meta分析納入34項復方苦參注射液聯(lián)合含奧沙利鉑化療方案治療晚期結直腸癌的隨機對照試驗，對其療效和安全性進行系統(tǒng)評價，證實聯(lián)合治療可顯著提高晚期結直腸癌患者臨床療效，降低不良反應發(fā)生率，化療患者的生活質量得以提升，提高臨床治療的安全性[29]。

2.2.4鴉膽子油乳注射液 鴉膽子為中藥，具有清熱解毒的功效，將其中的亞油酸等油脂成分提取出來制成鴉膽子油乳注射液，具有抑制癌細胞活性、逆轉化療藥物的耐藥性的作用[30]。彭瑩瑩等[31]納入16個鴉膽子油乳注射液聯(lián)合化療治療中晚期結直腸癌RCT研究，通過Meta分析得出結論：聯(lián)合治療可以有效提高臨床療效，改善患者生活質量，減少白細胞減少、骨髓抑制等不良反應發(fā)生。聯(lián)合化療治療大腸癌的中成藥種類繁多，多為補氣虛、清熱解毒之品，多為藥物純度高、起效迅速的注射劑型。在臨床應用中可明顯改善癌因性疲乏等癥狀[32]，聯(lián)合應用可明顯減少化療毒性，提高化療療效，增強免疫力，提高患者生活質量，臨床實踐時應予以重視。

3 討 論

根據大腸癌患者的不同癥狀辨證論治應用中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌在臨床上已得到廣泛應用，在增強免疫力、保護腸道菌群、減毒增效、改善患者臨床癥狀、延長生存周期等方面療效確切，體現了中醫(yī)藥在大腸癌治療領域的臨床價值。化療藥物為“藥毒”，易傷及正氣，尤其為脾腎二臟，使大腸癌患者氣血虛弱更甚，且“藥毒”易與痰濕、血瘀等有形相結合，更易出現不良反應。中醫(yī)藥參與的治療中多體現了扶正祛邪的治療觀念，且多以“健脾法”為核心。扶正者健脾益腎，兼顧先天與后天之本，使氣血生化有源；祛邪者以活血化瘀、溫化痰濕、清熱解毒等治法祛除有形痰、毒、濕、瘀等病理產物，二者并重，相輔相成。而中醫(yī)藥聯(lián)合化療治療大腸癌的相關試驗研究仍缺乏統(tǒng)一標準，且證型種類多樣，立法擬方多為臨床經方驗方，難以科學性重現普及的問題仍然存在，臨床試驗的質量仍需提高。但中醫(yī)藥聯(lián)合治療在減毒增效方面仍是最具前景的治療方式，在今后的科研中我們應從分子水平、基因水平設計更為科學、合理的研究方案，為詮釋中醫(yī)藥治療大腸癌的作用機制及作用靶點帶來新的突破。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。