方語 李凱偉 羅靜 李艷華

（昆明理工大學附屬醫(yī)院，云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650500）

糖尿病性骨質疏松（Diabtetic Osteoporosis，DOP)是指在糖尿病病理生理過程中出現(xiàn)的骨量減少，及骨骼微結構破壞，骨骼脆性增加，被認為是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一。1 型糖尿病 (Type 1 diabetes mellitus，T1DM)、2 型糖尿病 (Type 2 diabetes mellitus ， T2DM) 與 骨 質 疏 松 癥（Osteoporosis，OP)之間的關系及T1DM、T2DM與增加骨折風險的關系是近年來國內外學界的一個重要話題。過去幾十年的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病(Diabetes mellitus，DM)與骨質疏松癥之間有關。由于這兩種疾病都是代謝性疾病，因此產(chǎn)生的代謝紊亂可能會同時發(fā)生，或二者存在相互的因果關系會使兩種疾病相互發(fā)展[1]。實際上，直到最近的十年里，醫(yī)學界才逐漸認為糖尿病是骨質疏松癥的一個致病因素。文獻表明，兩種類型的糖尿病患者患骨質疏松癥和骨折的概率大幅增加[2]。糖尿病是一種復雜的代謝紊亂性疾病，它會影響不同器官的功能并引起各種后續(xù)并發(fā)癥，例如腎病，視網(wǎng)膜病，心腦血管意外以及周圍神經(jīng)病，骨質減少，骨質疏松甚至骨折[3]。目前有大量研究認為，糖尿病會隱匿地破壞骨骼的微觀結構，并增加骨質疏松癥的發(fā)病率[4,5]。糖尿病性骨質疏松癥的病理生理機制很復雜，包括高血糖、氧化應激反應和晚期糖基化終產(chǎn)物的積累，這些終產(chǎn)物會損害骨膠原蛋白的特性，增加骨髓脂肪，亦可促進內臟脂肪釋放炎性因子和脂肪因子，并可能改變骨細胞的功能。所以糖尿病性骨質疏松癥應當被看作是糖尿病的并發(fā)癥，并且常常發(fā)病于已絕經(jīng)的老年女性身上[6,7]。本綜述將介紹糖尿病性骨質疏松癥的一些發(fā)病機制，進一步加強對本疾病的認識與防治。

1 Ⅰ型糖尿病骨質疏松癥的發(fā)病機制

T1DM，也稱為胰島素依賴型糖尿病，由于胰島素絕對不足而使患者出現(xiàn)高血糖癥[8]。在普通人體中，骨骼的骨形成和骨吸收之間具有一定的相對平衡。在T1DM 患者中，這種平衡被破壞，且骨吸收優(yōu)于骨形成，從而導致骨密度降低[9]。胰島素是一種能夠刺激成骨細胞增殖和分化的成骨因子,對骨骼的骨形成具有促進作用[10]。它對骨骼的許多骨形成促進作用是由胰島素樣生長因子1（Insulin-like growth factor 1,IGF-1）和IGF-1 受體介導的。胰島素缺乏會增加IGF-1 結合蛋白1的濃度，降低游離的IGF-1 水平，同時，可抑制成骨細胞的生長，導致峰值骨量減少。成骨細胞衍生自骨髓間充質干細胞，骨髓間充質干細胞又可以分化為成骨細胞、脂肪細胞或軟骨細胞等。胰島素的缺乏會導致成骨細胞數(shù)量和活性降低。有動物實驗表明，急性或慢性高血糖均會抑制T1DM 小鼠的成骨細胞成熟相關的基因的表達[10]。高葡萄糖水平可能會抑制成骨細胞表達葡萄糖轉運蛋白1 和葡萄糖轉運蛋白3 來影響細胞中的滲透反應。過氧化物酶體增殖物激活受體Y 的高表達將會增加脂肪細胞的形成，減少成骨細胞形成。過氧化物酶體增殖物激活受體Y 的高表達還會導致脂肪瘦素（如瘦素）的釋放增加，這可能又將對成骨細胞表達和骨骼健康產(chǎn)生進一步影響。瘦素可能對骨骼的形成具有間接和直接作用，而其他脂肪因子也可能對成骨細胞的分化和功能具有直接的抑制作用。慢性高血糖癥除了影響過氧化物酶體增殖物激活受體Y 和脂肪因子外，亦可誘導炎性細胞因子的表達，因而慢性高血糖癥具有抑制成骨細胞分化及其活性，并加速成骨細胞凋亡的危害。Coe 等已報道T1DM 早期炎癥細胞因子水平升高，并在T1DM 小鼠模型中證明了成骨細胞凋亡增加了2 倍，且骨髓中促凋亡因子的表達亦增加[11]。且實驗表明，用腫瘤壞死因子α(Tumour necrosis factor-α,TNF-α)中和抗體治療此類小鼠可降低成骨細胞凋亡[11]。

破骨細胞源自造血干細胞，其分化受成骨細胞通過核因子κB 受體活化因子配體和骨保護素的調節(jié)。慢性高血糖癥會導致活性氧增加，進而增加小鼠中破骨細胞的形成、分布及活性。 盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但對于大多數(shù)T1DM 嚙齒動物模型，關于破骨細胞數(shù)量和活性的總體變化仍存在很大爭議[12]。

另有研究表明1 型膠原基因和維生素D 受體基因多態(tài)性是導致T1DM 患者骨密度降低的其他原因[13]。

2 II 型糖尿病性骨質疏松癥的發(fā)病機制

糖尿病患者的骨脆性增加的機制很復雜，是由多種因素一同作用導致，這些因素在T1DM 和T2DM 之間僅部分是共同的?；加蠺1DM 的患者會受到幾乎全部的胰島B 細胞衰竭和低水平的IGF1 的影響，這會對成骨細胞的生長過程產(chǎn)生負面影響，并導致峰值骨量降低[14]。相反，在T2DM患者中，存在胰島素抵抗。當胰島素抵抗時，高濃度葡萄糖毒性、晚期糖基化終產(chǎn)物、脂肪源性因子（包括促炎性細胞因子和脂肪因子）會損害骨骼微血管進而損害骨細胞的機械靜力學功能、骨轉換和膠原特性[15]。

以下是幾種T2DM 與骨質疏松的可能存在的相關潛在機制。

2.1 肥胖

T2DM 大部分與肥胖有關。T2DM 的主要危險因素之一就是肥胖[3]。有實驗表明，脂肪堆積對骨形成是有害的。一些證據(jù)表明肥胖和骨代謝是相互關聯(lián)的。首先，成骨細胞和脂肪細胞（能量儲存細胞）都來源于一種常見的間充質干細胞，抑制脂肪生成的物質反而會刺激成骨細胞分化[16]。反之亦然，那些抑制成骨細胞生成的物質會增加脂肪生成。其次，肥胖和骨質疏松癥都與氧化應激升高和促炎細胞因子的產(chǎn)生增加有關[17]。在肥胖中，核因子κB 受體活化因子配體/骨保護素通路的受體激活劑會被增加的循環(huán)和組織促炎細胞因子所修飾，導致破骨細胞活性增加進而促進骨吸收。最后，高脂肪攝入可能會對腸道的鈣吸收產(chǎn)生影響，從而降低鈣對骨骼形成的可用性。目前，T2DM 患者的肥胖對骨代謝的影響機制尚未明確,但這些研究證明肥胖與骨量降低有關。

2.2 高胰島素血癥

與具有自身免疫性B 細胞破壞和完全胰島素淀粉樣蛋白缺乏癥的T1DM 相比，T2DM 的特征在于外周胰島素抵抗，以及程度不同的高胰島素血癥和胰島素分泌受損[9]。T2DM 引起的高胰島素血癥在骨的生長過程中導致橫斷骨的減少和成骨細胞的增加[18]。這也是T2DM 患者的骨密度升高或正常的因素。但T2DM 中骨骼結構發(fā)生改變，皮質孔隙率增加和皮質密度降低，骨折風險不減反增[9]。

2.3 高血糖和晚期糖基化終產(chǎn)物的積累

糖尿病患者的高血糖可能對其骨代謝會產(chǎn)生若干不利影響[9]。已有的體外研究表明，高血糖對成骨細胞有直接的負面影響[19]。 慢性高血糖癥則下調了培養(yǎng)物中成骨細胞的骨鈣素基因的表達和鈣的吸收[20]。 同時，骨吸收也可能被高血糖所引起的酸中毒增強[21]。 高血糖癥和氧化應激可能會影響間充質干細胞的分化，且脂肪形成優(yōu)于骨骼形成。 這種向成脂譜系的轉變是通過產(chǎn)生活性氧介導的[22]。盡管這些結果暗示高血糖癥通過產(chǎn)生晚期糖基化終產(chǎn)物直接或間接對骨骼產(chǎn)生有害作用，但血糖控制不良的臨床作用關于糖尿病患者骨折的發(fā)生率仍在爭論中。

2.4 晚期糖基化終產(chǎn)物積累

高血糖癥會導致包括骨骼基質在內的許多組織出現(xiàn)晚期糖基化終產(chǎn)物。戊糖苷等糖基化終產(chǎn)物會積聚在骨骼中，并使骨骼脆性增加[23]。在一項研究中，尿戊糖苷的產(chǎn)生與T2DM 中骨折風險增加相關[24]。而在另一項研究中，血清戊糖苷水平與椎骨骨折相關[25]。

T2DM 的許多并發(fā)癥與晚期糖基化終末產(chǎn)物有關。在臨床研究中，戊糖苷水平的升高與骨折風險較高有關[26]。 晚期糖基化終產(chǎn)物在細胞表面具有特定的受體，負責糖尿病并發(fā)癥。有研究表明，高血糖和 晚期糖基化終產(chǎn)物相互作用可抑制成骨細胞分化和礦化，導致骨密度降低[27]。

2.5 腎功能損害

糖尿病腎病是T2DM 并發(fā)癥之一。即糖尿病對腎功能的損害，可能會干擾維生素D 的代謝、鈣磷調節(jié)、鈣-甲狀旁腺激素的代償性分泌等。鈣-甲狀旁腺激素軸的改變導致鈣平衡失調，從而導致糖尿病患者的骨骼脫礦質，最終對骨代謝產(chǎn)生損害[9]。

2.6 糖尿病微血管病

在一些研究中觀察到的骨折風險以及微血管疾病與骨骼微結構之間的關聯(lián)都提示了，骨骼（尤其是皮質骨）的血管供應改變可能會損害骨骼的形成[9]。與T2DM 相關的微血管疾病可能會干擾血液流向骨髓，從而影響骨骼的微環(huán)境和局部骨骼重塑。糖尿病微血管病變會導致骨骼局部組織的血供分布不足及神經(jīng)營養(yǎng)障礙，使骨小梁缺血缺氧。當糖尿病微血管病變開始產(chǎn)生并逐漸嚴重時，糖尿病患者因1-a 羥化酶活性降低、鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、視力受損、肌肉力量減弱等因素從而影響骨代謝導致骨密度下降，使得骨質疏松癥患病率增高。

總之，糖尿病微血管病變可引起骨轉換加快、骨量丟失加重、骨質疏松癥患病風險高[28]。

3 小結

我們知道，T2DM 是一種與年齡相關的慢性病、代謝性疾病。它也是OP 的危險因素之一[29]。有研究報告顯示，T2DM 是OP 的危險因素之一,同時也是一種在老年患者中常見的疾病[30]。 同時患有T2DM 的老年OP 患者存在相互加重、相互因果關系，這是其自身特點之一。以及患有糖尿病或在更年期期間獲得糖尿病的絕經(jīng)后婦女與未患有糖尿病的婦女相比，髖部骨折的風險增加[30]。此外，貧血也會對骨質疏松產(chǎn)生影響，其機制可能和缺氧有關，因為缺氧可以使破骨細胞增多，進而使骨吸收也增加。老年T2DM 患者血紅蛋白水平與骨密度之間呈現(xiàn)顯著相關性，當血紅蛋白水平較低的時候，患骨質疏松的風險會相應增加。從病理或生理上講，由于多種因素，T2DM 與骨骼健康之間都存在復雜的相互作用，包括T2DM對骨骼代謝和骨骼強度的直接影響，抗糖尿病藥物誘導的骨骼代謝改變的間接影響以及視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)病變會導致跌倒和隨后發(fā)生骨折的風險增加[31]。

此外，在治療糖尿病的各種藥物中，噻唑烷二酮類藥物也與骨折風險增加相關[32]。 因此，糖尿病性骨質疏松癥的機制復雜，需要進一步探索研究，以便給患者的治療方案從根本上提供一些指示。