王佳琦 舒 強(qiáng)

1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院風(fēng)濕科，山東 濟(jì)南 250012；2.山東省免疫疾病與痛風(fēng)臨床醫(yī)學(xué)研究中心，山東 濟(jì)南 250012

肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）是一組下呼吸道的異質(zhì)性彌漫性炎癥性疾病，包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonias，IIPs）、過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis,HP)、自 身 免 疫 性 ILDs、結(jié) 節(jié) 病 等［1］。 結(jié) 締 組 織 ?。╟onnective tissue disease，CTD）是一組多系統(tǒng)、多器官受累的自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathies，IIM）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）等，其累及肺臟可表現(xiàn)為不同病理和影像學(xué)表現(xiàn)、進(jìn)展速度和預(yù)后有顯著差異的亞型（CTDILDs），是一類嚴(yán)重威脅患者呼吸功能的高發(fā)疾病，且部分亞型表現(xiàn)為快速進(jìn)展的危重癥，導(dǎo)致高致死率。

近年來，隨著風(fēng)濕科、呼吸科等科室對ILD的進(jìn)一步認(rèn)識及高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)的廣泛使用，臨床上診斷CTD-ILD 的病例日趨增多。據(jù)報道，CTD-ILD 的發(fā)生率為12.4% ～ 34%［2］。CTD 患者肺部受累的原因可能與肺泡上皮或血管系統(tǒng)的損傷，異常激活免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞的聚集和激活，細(xì)胞外基質(zhì)過量產(chǎn)生，最終以瘢痕取代正常的肺結(jié)構(gòu)有關(guān)。

CTD-ILD的常見類型包括非特異性間質(zhì)性肺炎（non-specificinterstitialpneumonia，NSIP）、尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pueumonia, UIP)、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(lymphocytic interstitial pneumonia,LIP)、機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia,OP)等，不同CTD可表現(xiàn)為不同類型的ILD。進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病（progressive fibrosing interstitial lung diseases，PF-ILD）是近年來提出的一種新概念，指胸部HRCT 纖維化病變呈彌漫性分布且范圍大于10%，經(jīng)積極藥物治療，病情（臨床癥狀、影像學(xué)、肺功能）仍持續(xù)惡化的ILD，是較其他ILD纖維化進(jìn)展更快更顯著的亞型。據(jù)報道，16% ～40%的CTDILD最終會發(fā)展為PF-ILD，導(dǎo)致高致死率，且以RAILD、SSc-ILD常見［1，3-5］。

在治療方面，CTD-ILD 強(qiáng)調(diào) CTD 和 ILD 的雙重達(dá)標(biāo)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑［環(huán)磷酰胺（CTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤（AzA）、他克莫司（TAC）等］為一線治療方案，免疫抑制劑對大部分CTD-ILD有效，但對已經(jīng)形成的纖維化無效，而針對ILD的抗纖維化治療則可以改善纖維化形成的ILD 患者的疾病進(jìn)展、臨床和預(yù)后。因此對于就診時以纖維化為主，或從炎癥反應(yīng)快速進(jìn)展過渡到纖維化的患者，如何合理聯(lián)合或者橋接抗纖維化藥物治療，是當(dāng)今風(fēng)濕科與呼吸科醫(yī)生關(guān)注的重點。

吡非尼酮（pirfenidone，PFD）是一種新型小分子藥物，可抑制TGF-β1、血小板源生長因子（PDGF）等的表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積，抑制肺成纖維細(xì)胞的有絲分裂［6-7］，從而阻止成纖維細(xì)胞增殖，抑制膠原纖維Ⅰ和Ⅲ的表達(dá)，并促進(jìn)膠原降解，同時它還可抑制樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞活化［8］，減少IL-1、IL-6、IL-22、TNF-α等促炎細(xì)胞因子［7-10］，降低脂多糖等前炎癥因子的表達(dá)，減少脂質(zhì)過氧化所產(chǎn)生的自由基，從而降低血管通透性，減少中性粒細(xì)胞募集和炎癥細(xì)胞聚集等［11］，因此具有抗纖維化及抗炎的作用。多項Ⅲ期臨床研究證實了PFD可延緩IIPs的肺功能惡化，延長無疾病進(jìn)展生存時間［12-13］。因此對于激素聯(lián)合免疫抑制劑治療療效欠佳且肺功能進(jìn)行性惡化的CTD-ILD患者，加用抗纖維化藥物PFD可能使患者受益。2014年日本報道的5例SSc-ILD 患者應(yīng)用PFD 后肺功能得到了一定程度的改善［14］，更是打開了PFD 在 CTD-ILD 患者中應(yīng)用的新道路。

目前尚無PFD 聯(lián)合免疫抑制劑治療不同CTDILD 的大型隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究，治療上也大多根據(jù)臨床經(jīng)驗，效果參差不一，邱明亮等［15］回顧分析了北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院風(fēng)濕免疫科及多個中英文數(shù)據(jù)庫所報道的共43例PFD治療CTD-ILD 的病例資料，患者大多為IIM 和SSc，ILD類型主要為UIP/NSIP，絕大部分患者在激素、免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上加用PFD，在資料完整的病例報道中，部分患者的呼吸困難癥狀、肺功能有一定程度改善，HRCT表現(xiàn)也似有一定緩解。但迄今為止，大樣本臨床隊列研究仍在進(jìn)行中。本文僅就PFD聯(lián)合免疫抑制劑在以下常見合并ILD的CTD（SSc、RA、IIM、SLE、SS）中較大樣本的研究進(jìn)行綜述。

1 SSc

SSc 又稱硬皮病，是一種自身免疫性彌漫性結(jié)締組織疾病，臨床上以彌漫性或局限性皮膚增厚和纖維化為典型特征，較其他CTD，SSc以纖維化進(jìn)展為主，而非炎癥。據(jù)報道SSc-ILD 患病率為30% ～40%［16］，ILD 占 SSc 相關(guān)死亡率的 33%［17］。SSc-ILD發(fā)生的危險因素包括男性、彌漫性皮膚增厚、Scl-70陽性、甲減、食管反流病等［18-20］。其發(fā)病機(jī)制可能與免疫觸發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而血管內(nèi)皮素-1、VEGF、PTX3、TGF-β、IL-4等生長因子及細(xì)胞因子水平增高，成纖維細(xì)胞大量增殖，最終導(dǎo)致纖維化形成有關(guān)［21-22］。

目前已經(jīng)進(jìn)行了多個免疫抑制劑治療SSc-ILD的臨床試驗，包括CTX、MMF、AzA 等［23-25］。而根據(jù)最新指南，MMF、CTX為SSc-ILD患者首選的免疫治療藥物。單藥治療病情進(jìn)展和有纖維化表現(xiàn)的患者可考慮聯(lián)合治療，利妥昔單抗（RTX）、自體干細(xì)胞移植（ASCT）和肺移植等則可作為難治性SSc-ILD的治療方案［26-28］，托珠單抗則需更多的試驗來證明其療效［29］。但對于快速、廣泛纖維化病變，激素及免疫抑制劑應(yīng)答不佳的患者，臨床上仍束手無策。

2014 年日本學(xué)者首次報道了5 名SSc-ILD 患者應(yīng)用 PFD 后肺功能 FVC%得到改善的病例［14］，為SSc-ILD 的治療方案提供了新的思路。一項8%PFD 凝膠治療局限性硬皮病的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，PFD可改善SSc 患者皮膚改良局限性硬皮病嚴(yán)重指數(shù)（mLoSSI）、斑塊硬化程度，甚至皮膚組織病理學(xué)表現(xiàn)［30］，顯示出 PFD 在 SSc 患者皮膚纖維化上的治療潛力。與此同時，Khanna等［25］開展了一項Ⅱ期臨床實驗（the LOTUSS trial），招募了63 名患者接受PFD治療16周，所有患者按1∶1隨機(jī)分為2周和4周滴定組（起始劑量801 mg/d，最大劑量2 403 mg/d，未限制基礎(chǔ)免疫治療），研究終點設(shè)為不良事件發(fā)生率和疾病活動度（肺功能、mRSS 評分、HAQ 等），結(jié)果證實PFD 在SSc-ILD 患者中有良好的耐受性，較長的滴定時間可能與好的耐受性相關(guān)，且服用MMF對其耐受性無影響。

目前PFD已經(jīng)在SSc-ILD患者中開展了隨機(jī)對照臨床研究。一項針對PFD治療SSc-ILD的單中心雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究納入34名患者，將其隨機(jī)分為PFD組和安慰劑組（免疫抑制劑延續(xù)入組前方案），結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFD 組和安慰劑組中分別有16 名（94.1%）和13 名（76.5%）患者FVC 達(dá)到穩(wěn)定或改善（P=0.33），這也是首個評估PFD對SSc-ILD療效的隨機(jī)研究［31］。雖然該研究最終沒有發(fā)現(xiàn)PFD 在改善或穩(wěn)定SSc-ILD患者的肺功能或皮膚硬化程度方面的療效有差異，但這可能與當(dāng)時無法達(dá)到計劃的樣本量有關(guān)。與此同時，SSc-ILD 相關(guān)的Ⅲ期臨床實驗（SLSIII，NCT03221257）已于 2019 年 1 月開始招募，其目的是比較PFD 聯(lián)合MMF 與單獨服用MMF 治療SSc-ILD 患者的效果，研究終點主要是患者18個月內(nèi)FVC（預(yù)測%）的變化，目前這項研究仍在進(jìn)行中。

2 RA

RA 是一種以慢性、侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的自身免疫病，不斷進(jìn)展的滑膜炎可破壞骨及軟骨組織，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失，甚至殘疾。ILD 是RA 常見的關(guān)節(jié)外血管炎表現(xiàn)［32］，一旦出現(xiàn)則成為影響患者生存質(zhì)量、用藥選擇及合并感染致死的最主要影響因素［33-35］。據(jù)報道，RA-ILD 的患病率為20%～30%，占所有RA 死亡率的10%～20%，平均生存期為5 ～ 8年［33，35-36］。其發(fā)生的危險因素包括男性、年齡、吸煙、類風(fēng)濕因子（RF）、抗CCP抗體、骨侵蝕、高疾病活動度等［37-39］，而近年研究更是發(fā)現(xiàn)血清抗CarP 抗體、MUC5B 啟動子變異等可能在RA-ILD的發(fā)病中也發(fā)揮著一定作用［40-41］。

RA-ILD 治療上仍以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫治療［AzA、TAC、環(huán)孢素（CsA）］為一線，盡管既往研究報道作為RA 一線治療方案的甲氨蝶呤（MTX）、來氟米特（LEF）可誘導(dǎo)RA-ILD的發(fā)生，近期研究卻顯示兩者與ILD 發(fā)病無明顯相關(guān)性［42-43］，但在臨床上使用這兩種藥物仍需謹(jǐn)慎。而當(dāng)RA 活動或ILD 進(jìn)展需啟動生物制劑時，RTX、阿巴西普可優(yōu)先選擇［44-45］。雖然TNF-α參與了RA-ILD發(fā)病，臨床上抗腫瘤壞死因子（TNFi）治療后RA-ILD卻未有明確獲益［46］，但其他可能影響TNF-α表達(dá)水平的藥物也可能對RA-ILD有一定療效。

已知PFD可減少TNF-α生成，Gan等［47］研究發(fā)現(xiàn)PFD可有效降低RA促炎癥、軟骨生成和血管生成細(xì)胞因子的表達(dá)，如IL-1β、IL-6、IL-8、MMP-1/3/2/9 和VEGF等，還可顯著降低CIA大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞中MMP-3和VEGF 的生成，從而削弱遷移和抑制血管生成，達(dá)到減輕關(guān)節(jié)腫脹、滑膜增生、炎性細(xì)胞浸潤和關(guān)節(jié)破壞等病理改變的目的。而Wu 等［48］研究發(fā)現(xiàn)，PFD 可能通過抑制RA-ILD 患者體內(nèi)Smad3-ATF3信號通路而發(fā)揮抗纖維化的作用，因此PFD在治療RA-ILD上可能有一舉兩得的效果。

2018 年，楊金良等［49］招募了 130 名 RA-ILD 患者，并將其隨機(jī)分為試驗組和對照組，對照組患者常規(guī)給予激素、CTX、CsA 治療，試驗組則在此基礎(chǔ)上加用PFD，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療3 個月后，與對照組相比，PFD 組患者 FEV1、FVC、FEV1/FVC 等肺功能指標(biāo)顯著改善，血清KL-6、ACPA及NOX4水平變化明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率下降，顯示在激素、免疫抑制劑基礎(chǔ)上加用PFD 治療RA-ILD 的臨床療效顯著，且安全性高。目前一項多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗（the Trail 1 Trial，NCT02808871）正在美國進(jìn)行，該研究擬納入270名RA-ILD患者隨機(jī)接受PFD（2 403 mg/d）或安慰劑治療（背景治療要求激素劑量＜20 mg/d，未限定免疫抑制劑種類），研究終點是在52周內(nèi)，患者FVC%下降≥10%或病情出現(xiàn)惡化甚至死亡事件［50］。該試驗旨在評價PFD 在RA-ILD 患者中的療效和安全性，為PFD 在RA-ILD患者中的應(yīng)用提供更多的數(shù)據(jù)。

3 IIM

IIM是一組以骨骼肌受累為突出表現(xiàn)的獲得性自身免疫疾病，其特征為慢性肌無力、肌肉疲勞、骨骼肌中單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤。ILD 是IIM 的常見并發(fā)癥，患病率為5%～65%，被認(rèn)為是IIM 重要的預(yù)后影響因素之一［51-52］。IIM 可分為皮肌炎（DM）、抗合成酶抗體綜合征（ASS）、免疫介導(dǎo)性壞死性肌炎（IMNM）［53］，其中DM中抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（MDA5）抗體陽性的患者因與預(yù)后較差的快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺?。╮apidly progressive interstitial lung disease，RPILD）相關(guān)，近年來受到廣泛關(guān)注。據(jù)報道，MDA5＋DM 患者在亞洲患病率最高，占所有DM 患者的11% ～ 60%，82% ～ 100%合并ILD，39% ～ 100%合并RPILD，6 個月生存率 ＜50%［54］?；颊叩湫偷呐R床特征包括皮膚潰瘍、脫發(fā)、RPILD、發(fā)熱、淋巴細(xì)胞減少、高鐵蛋白血癥等。與DM 相似，ASS、IMNM 也常伴發(fā) ILD，但其危險程度遠(yuǎn)不及MDA5＋DM。但據(jù)報道也有部分MDA5＋DM患者預(yù)后較好，約占20%～30%，其特征包括無皮膚潰瘍、無或輕微ILD、鈣質(zhì)沉著癥、淋巴細(xì)胞數(shù)正常等［54］。針對DM 發(fā)病機(jī)制，近年來研究則發(fā)現(xiàn)其可能與Ⅰ型干擾素（IFN）在肌肉表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞浸潤、Ⅰ型IFN 誘導(dǎo)蛋白MxA 表達(dá)上調(diào)、DM束周區(qū)域肌細(xì)胞表達(dá)MxA有關(guān)［53，55-56］。

在MDA5＋DM-RPILD 的治療上，目前認(rèn)為抗炎、抗免疫、處理合并癥并重。2019 年日本首次提出激素、TAC 聯(lián)合 CTX 治療 MDA5＋DM-ILD 的治療方案，得到了歐洲學(xué)者的廣泛支持，如今激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CsA或TAC）的方案或加用CTX 靜脈注射的三聯(lián)療法已成為治療MDA5＋DMILD 的首選［57-58］，考慮 IFN 在抗 MDA5＋DM 中的重要性，JAK抑制劑也是一種很有前途的治療藥物［59-60］，而對于聯(lián)合免疫抑制劑無效的患者，還可考慮RTX、丙種球蛋白（IVIG）、血漿置換等方案［61-63］。

我國上海仁濟(jì)醫(yī)院開展了一項前瞻性研究以評價PFD 聯(lián)合免疫抑制劑治療臨床無肌病型皮肌炎（CADM）-RPILD 的療效，該研究納入30 名患者，并回顧性選擇既往未經(jīng)PFD 治療的患者作為對照［64］（未限制背景免疫抑制劑種類）。結(jié)果顯示與對照組相比，PFD 組的死亡率有降低趨勢（36.7%vs.51.9%，P=0.222 6），且亞組分析表明，PFD 對急性ILD 患者（病程＜3 個月）的生存無影響（50%vs.50%，P= 0.386 2），而對于亞急性ILD 患者（病程為3 ～6個月），PFD組的生存率高于對照組（90%vs44.4%，P=0.045 0）。表明PFD 聯(lián)合免疫抑制劑有改善CADM-RPILD患者預(yù)后的可能，但仍需要更大的、前瞻性RCT來驗證該結(jié)果。

一項Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲安慰劑對照研究（NCT03857854）已于2019年開始在我國進(jìn)行，該研究擬納入DM-ILD 患者并將其隨機(jī)分組，給予PFD或安慰劑治療，其背景治療未限定激素及免疫抑制劑種類，研究終點為治療52 周后FVC%變化，評估吡非尼酮治療DM-ILD患者的療效。

4 SLE、SS

SLE 是一種典型的自身免疫性結(jié)締組織病，臨床上可累及全身多個器官，病情的異質(zhì)性較大，育齡期女性好發(fā)。SS 是以外分泌腺高度淋巴細(xì)胞浸潤為特征的自身免疫性疾病，其免疫性炎癥反應(yīng)累及外分泌腺體的上皮細(xì)胞，又名自身免疫性外分泌腺體上皮細(xì)胞炎或自身免疫性外分泌病。與其他CTDs 相比，SLE、SS 伴發(fā)ILD 幾率稍低（8% ～ 10%、9% ～ 20%）［65-66］，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑依舊為兩者的一線治療方案。但由于患者樣本量低，目前PFD 聯(lián)合免疫抑制劑治療SLE-ILD、SS-ILD 僅有少量文獻(xiàn)報道，尚無大型隨機(jī)對照試驗。

2020 年上海仁濟(jì)醫(yī)院報道的7 例PFD 聯(lián)合低劑量CTX成功治療CTD-ILD的研究中就包含了2名SS 患者［67］，顯示了 PFD 聯(lián)合免疫抑制劑在多種CTD-ILD 患者治療中的可行性，但仍需進(jìn)行多中心大樣本隊列研究提供數(shù)據(jù)。

綜上所述，現(xiàn)有文獻(xiàn)報道提示PFD聯(lián)合免疫抑制劑對CTD-ILD，特別是PF-ILD 的患者有一定療效，但臨床試驗仍缺乏RCT 或多中心大樣本對照。作者單位參與了2019 年北京協(xié)和醫(yī)院發(fā)起的PFD治療CTD-ILD 的全國多中心、前瞻性、單臂臨床真實世界研究，截止2021 年9 月全國納入患者接近300 例。與此同時，本中心也開展了PFD 聯(lián)合免疫抑制劑治療CTD-ILD 的前瞻性真實世界研究（NCT04928586），擬納入200 名CTD-ILD 患者，根據(jù)患者病情給予激素、免疫抑制劑聯(lián)合/不聯(lián)合PFD治療以觀察PFD 與多種免疫抑制劑聯(lián)合續(xù)貫方案的療效和安全性，目前所有患者均在規(guī)律隨訪中。而正在進(jìn)行的多個臨床試驗結(jié)果也有望為CTD-ILD的治療提供更多可能的佐證和規(guī)范使用方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突