孫永飛 周彤 羅勇 詹劍

卒中是世界上第二大死亡和殘疾原因，是中國人致死、致殘的最主要因素[1]。研究顯示，中國現(xiàn)有卒中患者中，平均每5例患者中就有1例死亡，具有患病率高、病死率高、易致殘、易復(fù)發(fā)以及疾病負(fù)擔(dān)重五大流行病學(xué)特點[2]。其中，缺血性卒中的發(fā)病率顯著高于出血性卒中，其患病率占卒中總數(shù)的77%[3]，在美國甚至可達87%[4]，已成為常見的危害人體健康的重大非傳染性疾病之一。導(dǎo)致缺血性卒中的病因很多，卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)為缺血性卒中的獨立危險因素，治療OSAS和封堵未閉的卵圓孔均可減低卒中發(fā)病風(fēng)險[5-6]。有研究認(rèn)為二者共病可使反常性栓塞風(fēng)險增加，導(dǎo)致卒中的發(fā)病率增高[7]。筆者就PFO與OSAS共病增加反常性栓塞風(fēng)險的研究進展進行了綜述，以期對為卒中的預(yù)防、治療和預(yù)后的后續(xù)研究提供幫助。

1 PFO、OSAS和反常性栓塞

1.1 PFO

卵圓孔是胎兒時期房間隔隔膜上的一個通道樣結(jié)構(gòu)，與正常的胎兒血液循環(huán)密切相關(guān)。新生兒出生后隨著肺循環(huán)的建立，心房壓力發(fā)生變化，卵圓孔可實現(xiàn)功能性關(guān)閉，大多數(shù)人在出生后1年內(nèi)達到解剖性關(guān)閉，3歲以后仍未實現(xiàn)閉合則稱為PFO[8]。PFO是成人中常見的一種無臨床表現(xiàn)的先天性心臟病，在正常人中發(fā)病率可達15%～35%[9]，而在不明原因性缺血性卒中患者中可達40%～50%[10]，是缺血性卒中的獨立危險因素(OR=1.311，95%CI：1.215～1.415)[11]。

1.2 OSAS

OSAS是在睡眠期間反復(fù)發(fā)生的上呼吸道完全或部分阻塞的一種疾病，臨床上表現(xiàn)為夜間打鼾、日間易疲憊、精神萎靡、嗜睡、頭痛和認(rèn)知功能降低等[12]。其患病率在我國普通成年人中可達4%，而在美國的中年人群中可達19%～40%[13]，在腦血管疾病患者中甚至可達61%[14]。隨著生活水平的提高，超重和肥胖人口數(shù)量增加，OSAS的患病率在全球范圍內(nèi)也逐漸升高，成為重要的公共衛(wèi)生問題。同時OSAS還被證實可顯著增加任何原因引起的卒中風(fēng)險[5]。

1.3 反常性栓塞

反常性栓塞即交叉性栓塞，是指來源于靜脈系統(tǒng)或右心系統(tǒng)的血栓隨血流從心臟的異常通道(如心臟結(jié)構(gòu)異常的缺損、異常血管交通支)進入到體循環(huán)動脈系統(tǒng)，最終停留并阻塞在動脈內(nèi)引起該處的栓塞[15]，是引發(fā)缺血性卒中的主要機制之一[16]，其形成需要3項基本條件：(1) 左右心之間的異常通道；(2)靜脈系統(tǒng)或右心系統(tǒng)內(nèi)栓子形成；(3)在相應(yīng)的體循環(huán)動脈支造成栓塞[15]。1998年有研究顯示，美國每年由反常性栓塞引發(fā)的卒中患者可多達47 000例[17]，至2008年，美國每年因反常性栓塞所致的卒中患者則高達50 000例[18]，2014年時，Windecker等[19]認(rèn)為反常性栓塞的發(fā)生率難以量化，未給出明確數(shù)值，但提出反常性栓塞是伴有PFO的隱源性卒中患者的主要發(fā)病機制，而此類患者占隱源性卒中患者的45%。近年來這一觀點被廣泛接受。

2 PFO與OSAS共病

1998年Shanoudy等[20]對48例OSAS患者和24名健康對照者進行檢測，結(jié)果顯示，48例OSAS患者中33例檢測到PFO，24名對照者中4例檢測到PFO(69%比17%，P<0.01)。Guchlerner等[21]在2012年對100例診斷為OSAS的患者進行了PFO的篩查，其檢出率高達72%；2013年Lau等[22]則將102例OSAS受試者與50名正常人進行比較，仍發(fā)現(xiàn)與正常組相比，OSAS組中PFO的患病率更高(47.1%比26.0%，P=0.014)；同年Shaikh等[23]通過研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAS患者組的大分流PFO檢出率較健康對照組更高[18%(18/100)比6%(3/50)，P=0.049]。以上研究均提示，PFO與OSAS之間存在密切關(guān)系。2015年時Mojadidi等[24]的研究也證實了這一點。國內(nèi)對OSAS進行了分度研究，觀察各程度OSAS合并PFO的情況，結(jié)果表明，PFO在輕、中、重度OSAS患者中占比均明顯高于無OSAS者(3/16、8/23、4/9比4/35)，但這種差異在輕度OSAS患者中無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.48)，在中、重度OSAS患者中差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.03、0.02)[25]。

3 PFO與OSAS共病可能增加反常性栓塞風(fēng)險的原因

有研究表明，PFO與OSAS相關(guān)，二者常常共病，且二者共病可增加缺血性卒中的發(fā)病率[7]，其中最主要的作用機制是可能增加反常性栓塞的風(fēng)險[26]。

3.1 PFO與OSAS共病增加反常性栓塞異常通道的開放

生理狀態(tài)下，心臟左心房壓力高于右心房，來自靜脈系統(tǒng)或右心的栓子由右心直接進入肺動脈，經(jīng)肺循環(huán)的毛細(xì)血管濾過未進入體循環(huán)；存在PFO時，心臟存在右向左分流，當(dāng)右心房壓力大于左心房時，來自靜脈系統(tǒng)的栓子經(jīng)未閉的卵圓孔進入左心房，隨心臟射血進入動脈系統(tǒng)[27]。當(dāng)栓子到達并栓塞腦動脈時，即會引起相應(yīng)供血區(qū)腦組織梗死。反常性栓塞是目前公認(rèn)的PFO導(dǎo)致隱源性卒中的最主要發(fā)病機制[27]。2018年Vindi?等[28]在對肺栓塞患者長達12個月的隨訪中發(fā)現(xiàn),合并PFO的患者中卒中發(fā)病率明顯高于無PFO患者[42.8%(9/21)比10.8%(4/37)，P=0.008]，2019年Le Moigne等[29]的一項前瞻性隊列研究也證實了這一點，表明PFO是栓子反常性栓塞腦動脈的重要因素。

OSAS發(fā)生時膈肌功能尚可維持，咽部氣道則隨呼吸反復(fù)塌陷，OSAS患者在上呼吸道關(guān)閉時用力呼吸，可使胸腔內(nèi)壓力變化，導(dǎo)致回心血量增大，右心室負(fù)荷增加。如果阻塞持續(xù)存在，則可能因用力呼吸引發(fā)嚴(yán)重的胸內(nèi)壓力變化，從而直接改變心房間壓力平衡，為右向左分流提供了必要的血流動力學(xué)條件，使?jié)撛诘奈撮]卵圓孔再次開放或開放的未閉卵圓孔進一步擴大[30]。此外，OSAS患者阻塞性呼吸暫停期間的血氧飽和度下降及高碳酸血癥可導(dǎo)致反射性的缺氧性肺血管收縮[31]。肺血管收縮使肺動脈壓急性升高，右心的壓力隨之增大。左右心房壓力梯度的倒置也可能會導(dǎo)致未閉卵圓孔重新開放與進一步開放，加重右向左分流[30]。與此同時，未閉的卵圓孔直徑越大，卒中風(fēng)險越高(r=0.541，P<0.01)[32]。因此，合并OSAS的PFO患者，會因為通道的開放或擴大，使血栓更易通過異常通道而發(fā)生反常性栓塞引發(fā)缺血性卒中。

3.2 PFO與OSAS共病增加反常性栓塞血栓形成的風(fēng)險

缺氧影響血栓形成的3個主要因素即血管因素、血液成分異常以及血流速度[33]。 PFO能加重OSAS的缺氧程度，增加OSAS患者血栓形成的風(fēng)險。當(dāng)合并PFO時，短暫的右向左分流會使OSAS患者的血氧飽和度進一步下降，當(dāng)來自右心房的靜脈血經(jīng)未閉的卵圓孔進入左心房并與氧化動脈血混合時，就會發(fā)生PFO介導(dǎo)的低氧血癥，加重OSAS患者原本就已經(jīng)紊亂的呼吸調(diào)節(jié)，使OSAS患者的病情加重[34]。Shanoudy等[20]的研究顯示，合并PFO的OSAS患者下降的血氧飽和度較未合并PFO的OSAS患者更顯著[(-2.4±1.5 )%比(-1.3±0.6)% ，P=0.007)]。最近的一項臨床研究也表明，PFO可通過擾亂OSAS患者的睡眠結(jié)構(gòu)加重其睡眠障礙程度[35]。

3.2.1血管壁損傷：正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗血栓形成的作用，但當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，損傷處易形成靜脈血栓[36]。OSAS患者由于反復(fù)的呼吸暫停和低通氣，會出現(xiàn)反復(fù)的缺氧和缺氧-復(fù)氧，從而激活氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)通路，使表面選擇素表達增加，調(diào)節(jié)血管性血友病因子分泌，激活內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血小板和白細(xì)胞的附著，進而激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，形成血栓[37-38]。Kontos等[39]還發(fā)現(xiàn)，在兒童和青少年OSAS患者中血管阻力會增加，持續(xù)增加的血管阻力也會損害血管內(nèi)皮細(xì)胞使血小板活化增加。同時低氧會增加內(nèi)皮黏附分子的表達，形成血栓[40]。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后還可釋放纖維蛋白溶解酶原激活劑抑制物，使形成的血栓更加穩(wěn)定[36]。綜上，當(dāng)合并PFO時，OSAS更重，會加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使血栓更易形成。

3.2.2血液成分異常：OSAS患者由于長期缺氧及高碳酸血癥，體內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)增加，調(diào)控相應(yīng)靶基因(如促紅細(xì)胞生成素編碼基因)的表達，促進紅細(xì)胞生成、抑制其早期凋亡，從而使新生紅細(xì)胞增多，引起繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥[41]。且夜間平均血氧飽和度是年輕人紅細(xì)胞增多癥的獨立預(yù)測因素(男性血紅蛋白：OR=0.802，95%CI：0.689～0.934，P=0.004；紅細(xì)胞比容：OR=0.786，95%CI：0.665～0.929，P=0.005。女性血紅蛋白：OR=0.848，95%CI=0.772～0.932，P<0.01；紅細(xì)胞比容：OR=0.847，95%CI：0.747～0.961，P=0.010)，PFO可加重OSAS患者的缺氧程度，使血氧飽和度進一步降低，血液中紅細(xì)胞數(shù)量更多[41]。當(dāng)血液中紅細(xì)胞增多時，血液成分異常，血液黏度增高，血栓更易形成。同時血液黏度增高使血流阻力增加，可引發(fā)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織進一步缺氧，形成惡性循環(huán)。

除此之外，有研究對138例OSAS患者及56名健康人進行觀察發(fā)現(xiàn)，OSAS患者血液中D-二聚體和血纖維蛋白降解產(chǎn)物升高，抗凝血酶Ⅲ降低[42]。而D-二聚體和血纖維蛋白降解產(chǎn)物是機體纖維蛋白溶解系統(tǒng)的重要組成部分，抗凝血酶Ⅲ則是血液中可控制血液凝固和纖維蛋白溶解的重要因素。因此，OSAS患者的纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常，血液處于持續(xù)高黏度狀態(tài)[43]，使血栓形成的風(fēng)險增加。且這些血流動力學(xué)的變化均被證實與OSAS的嚴(yán)重程度相關(guān)，OSAS越嚴(yán)重，血栓越易形成[44]。

3.2.3血流速度減慢：Imadojemu等[45]發(fā)現(xiàn)，OSAS患者由于缺氧，引發(fā)交感神經(jīng)興奮，從而使外周血管收縮。同時，缺氧使機體全身血流再分布，重要臟器的血流量增加，而皮膚、肌肉等組織的血流量減少，使外周靜脈血流速度減慢。Dumais等[46]也通過研究高海拔低氧環(huán)境下的血流動力學(xué)變化特點發(fā)現(xiàn)，在缺氧時肢體血管會收縮，血流量也隨之減少。此時，高黏度的血液由于血流緩慢，在血管中更易形成血栓。

3.2.4其他因素：除上述增加血栓形成風(fēng)險的因素之外，在PFO引發(fā)卒中的機制中還有PFO管道血栓的觀點。即PFO處容易形成類似通道樣的結(jié)構(gòu)，當(dāng)血液在流經(jīng)此通道時流速會減緩甚至停滯，從而導(dǎo)致原位血栓的形成[47]。當(dāng)合并OSAS時，成分異常、黏度增高的血液流經(jīng)未閉的卵圓孔，導(dǎo)致PFO管道血栓更易形成。

3.3 PFO與OSAS共病降低腦血管反應(yīng)性

Furtner等[48]的研究表明，OSAS 患者由于長期缺氧，腦血管反應(yīng)性嚴(yán)重紊亂且腦動脈彈性減低。國內(nèi)有研究也證實，OSAS患者由于慢性缺氧，動脈壁彈性降低,導(dǎo)致腦血流速度減低和(或)腦動脈狹窄，且OSAS越嚴(yán)重,腦血流動力學(xué)異常的發(fā)生占比也越高(輕度OSAS:4/9，中度OSAS:15/16，重度OSAS:15/15，中、重度比輕度均P<0.05)[49]。當(dāng)PFO與OSAS共病時，可加重患者缺氧及OSAS嚴(yán)重程度。缺氧除可直接損傷腦組織外 ，也可致腦血管的自動調(diào)節(jié)功能受損、腦血流速度減慢；同時，腦血管舒縮功能降低，導(dǎo)致腦動脈狹窄。而當(dāng)合并PFO的OSAS患者進行PFO封堵后，其腦血管的舒張功能、動脈的彈性均可得到改善[50]。因此，OSAS合并PFO的患者，除其腦血管自身容易發(fā)生病變外，來自靜脈系統(tǒng)或右心的栓子經(jīng)未閉的卵圓孔進入腦動脈后，也極易在腦血管內(nèi)停留阻塞，增加反常性栓塞的風(fēng)險。

4 基于PFO與OSAS共病患者的治療對反常性栓塞的影響

基于降低反常性栓塞風(fēng)險的機制，目前也有相應(yīng)的治療方案被證實有效，即PFO封堵術(shù)、持續(xù)呼吸道正壓通氣及抗栓治療。其中，PFO封堵術(shù)阻斷反常性栓塞的異常通道。有研究報道，PFO的封堵可有效緩解呼吸困難癥狀，改善夜間缺氧及睡眠呼吸暫停情況[50]。在封閉PFO后嚴(yán)重OSAS的患者比例顯著降低[(3/14)比(11/14),P=0.007][50]，卒中的復(fù)發(fā)率也相應(yīng)降低(HR=0.41 ,95%CI:0.25～0.67)[51]。持續(xù)呼吸道正壓通氣作為OSAS患者目前首選的治療手段，能夠限制胸腔壓力的擺動，減弱交感神經(jīng)活動，減輕甚至消除OSAS合并PFO患者睡眠期間的右向左分流[52]，既可降低反常性栓塞異常通道進一步開放的概率，又可改善缺氧?？寡ㄖ委熓亲渲谢颊咧匾姆鞘中g(shù)治療手段，美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會PFO及二次卒中預(yù)防指南建議合并有PFO的卒中患者需終身抗血栓治療[51]。但目前尚未見PFO合并OSAS的患者在發(fā)生卒中之前進行預(yù)防性抗血栓治療的報道。這些治療方案的有效性也從另一角度證實反常性栓塞在缺血性卒中發(fā)病中的重要作用。

綜上所述，在缺血性卒中患者的診療過程中，要注意并篩查有無PFO及OSAS，不可忽視其中任何一項。PFO合并OSAS的患者發(fā)生反常性栓塞的風(fēng)險增加，也導(dǎo)致此類患者腦梗死的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率顯著升高，若能及時發(fā)現(xiàn)和針對性治療，有利于減少腦梗死的初發(fā)、復(fù)發(fā)。此外，PFO合并OSAS患者已經(jīng)被證實存在血流動力學(xué)改變，易形成栓子，但是否要對尚未發(fā)生卒中的PFO合并OSAS患者進行預(yù)防性抗栓治療，尚有待進一步研究。