張九茹，李苧郡，趙 媛，劉護(hù)麗 綜述，宋 廉△ 審校

(1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)1701班，江蘇 鎮(zhèn)江 212001；2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，江蘇 鎮(zhèn)江 212001)

子宮肌瘤是女性最常見(jiàn)的良性腫瘤，發(fā)病率可達(dá)20%～30%[1-2]。子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，但已有報(bào)道顯示，年齡、既往婦科炎癥史、生育史、家族病史、飲食習(xí)慣、社會(huì)心理因素及環(huán)境等是子宮肌瘤的危險(xiǎn)因素[3]。磁共振成像(MRI)是子宮肌瘤診斷中最主要的影像檢查方法之一，可以有效判斷瘤體大小、形態(tài)、肌瘤與子宮肌壁層的位置關(guān)系，評(píng)估瘤體組織成分(如纖維、出血、囊變等)。近年來(lái)，磁共振紋理分析(MRTA)技術(shù)及影像組學(xué)可通過(guò)分割感興趣區(qū)、提取紋理特征、高通量挖掘和分析影像數(shù)據(jù)等來(lái)提高診斷的準(zhǔn)確性；同時(shí)，MRTA技術(shù)及影像組學(xué)可與子宮肌瘤的關(guān)聯(lián)基因聯(lián)合，為臨床提供有價(jià)值的影像生物標(biāo)志物，指導(dǎo)臨床治療決策和預(yù)后預(yù)測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。

1 子宮肌瘤的臨床特征及其診斷

基于中國(guó)人口流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，至少25%～40%的女性患有子宮肌瘤，且子宮肌瘤患病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，40～49歲女性患病率最高，可達(dá)19.12%[4-6]。患者臨床癥狀主要包括：經(jīng)量增多及經(jīng)期延長(zhǎng)、下腹包塊、白帶增多、壓迫癥狀、腹痛、不孕或流產(chǎn)。約25%患者的癥狀會(huì)明顯其影響生活質(zhì)量。子宮肌瘤的主要病理表現(xiàn)為子宮實(shí)質(zhì)性球形包塊，表面光滑，質(zhì)地較硬，常壓迫周圍肌壁纖維形成假包膜；鏡下觀子宮肌瘤由旋渦狀排列的平滑肌細(xì)胞和數(shù)量不等的纖維結(jié)締組織分隔所構(gòu)成[7]。

影像檢查技術(shù)是子宮肌瘤診斷和指導(dǎo)臨床治療決策的主要方法[7]。超聲是子宮肌瘤的重要篩查手段，主要表現(xiàn)為子宮不規(guī)則增大或局限性隆起，肌瘤結(jié)節(jié)多呈類圓形低回聲或等回聲區(qū)，界限較清楚，周邊有假性包膜形成的低回聲暈。彩色多普勒超聲可見(jiàn)肌瘤周圍有環(huán)狀、半環(huán)狀血流信號(hào)[2,7]。然而，超聲對(duì)肌瘤確切定位性能欠佳，存在誤診或漏診，尤其是對(duì)微小病灶(病灶小于2 cm)的檢出率偏低。

子宮肌瘤計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)表現(xiàn)為子宮增大；病灶多呈低密度，且隨組織成分變化而變化；增強(qiáng)后強(qiáng)化程度略低于正常子宮[8-9]。MRI檢查具有軟組織和空間分辨率高、可多方位成像等優(yōu)勢(shì)，對(duì)于子宮肌瘤診斷的特異度和敏感度均較高，能準(zhǔn)確診斷肌瘤大小、位置和數(shù)目[9]。MRI研究報(bào)道：MRI可以檢出小至3 mm的子宮肌瘤，且可以準(zhǔn)確區(qū)分黏膜下、肌層內(nèi)或漿膜下肌瘤[6]。子宮肌瘤在T1加權(quán)成像(WI)上信號(hào)強(qiáng)度類似子宮肌層；T2WI上呈明顯低信號(hào)，邊界清楚，與周圍子宮肌層信號(hào)形成明顯對(duì)比。T2WI高信號(hào)環(huán)狀影為肌層受壓后擴(kuò)張的淋巴管、靜脈或水腫[2]。隨著動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(CE-MRI)、彌散加權(quán)成像(DWI)等新技術(shù)的研發(fā)，MRI在子宮肌瘤診斷中的價(jià)值越來(lái)越高，還可以有助于指導(dǎo)臨床決策[10]。

2 MRTA及影像組學(xué)

紋理分析(TA)是通過(guò)分割感興趣區(qū)域、提取紋理特征、對(duì)比組織病理學(xué)等，經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，篩選出與病變具有相關(guān)性的紋理特征,進(jìn)而構(gòu)建疾病診斷及預(yù)測(cè)模型[11]。因此，MRTA可定量或定性描述感興趣區(qū)組織結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化。MRTA是通過(guò)對(duì)MR圖像后處理,基于復(fù)雜數(shù)學(xué)運(yùn)算將圖像量化不為人眼識(shí)別的信息,進(jìn)一步提取體素信號(hào)強(qiáng)度和空間分布特征[12]。影像組學(xué)是通過(guò)計(jì)算機(jī)軟件從CT、PET或MRI等醫(yī)學(xué)影像圖像中高通量地提取海量影像信息，對(duì)其進(jìn)行深層次的挖掘、預(yù)測(cè)和分析，將疾病的視覺(jué)影像信息轉(zhuǎn)化為深層次、可量化的影像紋理特征。影像組學(xué)基本步驟包括標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)獲取和篩選、病灶識(shí)別、圖像分割、特征提取、特征選擇、建立模型及應(yīng)用[13]。兩者相輔相成。TA依賴于組織的圖像形狀、粗糙度、平滑度、顆粒度、均勻性或周期性方面的變化[14]。MRI圖像來(lái)源主要有T1WI、T2WI、MRI液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)、增強(qiáng)T1WI、DWI、表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)圖等。由于MRI圖像的信息量較大，因此常需要紋理特征提取方法來(lái)實(shí)現(xiàn)TA參數(shù)量化。紋理特征提取方法包括統(tǒng)計(jì)法、基于模型法、結(jié)構(gòu)分析法、信號(hào)處理法等[15-16]。其中，統(tǒng)計(jì)法是MRI紋理特征提取中最常應(yīng)用的方法。

MRTA及影像組學(xué)優(yōu)勢(shì)在于成像圖像清晰,軟組織分辨率高[17],成像序列多,且每個(gè)序列圖像都可以獨(dú)立開(kāi)展TA,多個(gè)序列圖像一起TA又能實(shí)現(xiàn)聯(lián)合評(píng)判。

3 MRTA及影像組學(xué)在子宮肌瘤中的應(yīng)用

3.1MRTA及影像組學(xué)在子宮肌瘤診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用 早期診斷對(duì)于子宮肌瘤患者預(yù)后具有重要的臨床意義。初迎幸等[18]基于54例(58個(gè)病灶)子宮肌瘤患者連續(xù)性增強(qiáng)MRI直方圖表現(xiàn)和病理結(jié)果對(duì)照發(fā)現(xiàn)，連續(xù)性增強(qiáng)MRI直方圖信號(hào)特征與子宮肌瘤的分型相關(guān)，普通型肌瘤信號(hào)一般是規(guī)則和均勻的，富細(xì)胞型和退變型肌瘤的信號(hào)則不均勻。同時(shí)，研究證實(shí)通過(guò)應(yīng)用多參數(shù)和定量MRI(T2-mapping、ADC圖、DWI、增強(qiáng)T1WI及T2WI)，以及Funaki分類、信號(hào)強(qiáng)度分級(jí)(SSI)可以區(qū)分子宮肌瘤的不同類型[19-20]。

MRTA及影像組學(xué)有助于對(duì)子宮肌瘤與子宮肉瘤、子宮腺肌病等疾病進(jìn)行鑒別診斷。GERGES等[21]利用T2WI、增強(qiáng)T1WI和ADC圖對(duì)子宮平滑肌肉瘤和子宮平滑肌瘤進(jìn)行鑒別診斷。結(jié)果顯示，T2WI中子宮肉瘤和子宮肌瘤平均值、偏度、熵、底部第10百分位的平均值(mean0-10)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T1WI增強(qiáng)圖像中，2個(gè)疾病的mean0-10、mean10-25和mean25-50差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ADC圖中，2個(gè)疾病相關(guān)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。廖俊杰等[22]分析20例子宮肉瘤患者和52例子宮肌瘤患者ADC直方圖參數(shù)(ADCmean、ADCmin、ADCmax、ADC-5th、ADC-25th、ADC-50th、ADC-75th、ADC-95th、偏度及峰度值)。結(jié)果顯示，子宮肉瘤組主要以正偏態(tài)分布為主，而子宮肌瘤組以負(fù)偏態(tài)分布為主；子宮肉瘤組的ADCmean、ADCmin、ADC-5th、ADC-25th、ADC-75th和ADC-95th均低于子宮肌瘤組。XIE等[23]應(yīng)用3種不同感興趣區(qū)進(jìn)行基于ADC圖的影像組學(xué)分析，比較子宮肉瘤及子宮肌瘤的術(shù)前診斷效能。手動(dòng)分割A(yù)DC圖上腫瘤、腫瘤和小塊圍繞的組織、整個(gè)子宮等不同區(qū)域，從每個(gè)感興趣區(qū)中提取紋理和非紋理特征，再以圖像分割的方式構(gòu)建基于不同圖像特征、不同組合的20個(gè)logistic回歸模型。研究證實(shí)，隨著感興趣區(qū)的擴(kuò)大，圖像具有最佳放射組學(xué)的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性和受試者工作特征曲線(ROC曲線)的曲線下面積(AUC)。較大的感興趣區(qū)不僅涵蓋了腫瘤的特征，也包括了腫瘤以外的其他預(yù)測(cè)特征，具有更好的鑒別診斷效能。吳國(guó)華[24]應(yīng)用MRTA直方圖參數(shù)、灰度共生矩陣參數(shù)，繪制ROC曲線對(duì)子宮肌瘤與子宮腺肌病進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤患者T2WI最大值，T1WI、T2WI、ADC圖的標(biāo)準(zhǔn)差均顯著高于子宮腺肌病。MRTA直方圖參數(shù)中以ADC偏度值的AUC值最高，其以大于2.071為截?cái)嘀?，診斷子宮肌瘤、子宮腺肌病的敏感度、特異度分別為87.76%、88.24%。子宮肌瘤T2WI顯著低于子宮腺肌病，T1WI、T2WI、ADC圖的熵值均顯著高于子宮腺肌病?；叶裙采仃噮?shù)診斷子宮肌瘤、子宮腺肌病時(shí)，以ADC圖熵值的AUC值最高，其以大于6.57為截?cái)嘀?，敏感度、特異度分別為73.47%、76.47%。研究證實(shí)，在子宮肌瘤與子宮腺肌病的鑒別診斷中，以ADC偏度值效最佳。由此表明，MRTA及影像組學(xué)利用T2WI、T1WI、ADC圖的研究在子宮肌瘤診斷與鑒別診斷中具有重要的臨床意義。

3.2MRTA及影像組學(xué)在子宮肌瘤治療評(píng)估及預(yù)后中的應(yīng)用 子宮肌瘤的臨床治療手段包括藥物治療、手術(shù)治療、介入治療、磁共振引導(dǎo)的高頻超聲共聚焦治療(MRgHIFUS)等。選擇合適的治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、精準(zhǔn)化治療具有重要價(jià)值。研究表明，MRTA能為評(píng)估子宮肌瘤無(wú)創(chuàng)性治療及預(yù)后提供有價(jià)值的影像學(xué)依據(jù)。蘇佰燕等[25]回顧性分析16例接受MRgHIFUS的子宮肌瘤患者T1WI增強(qiáng)序列圖像，并進(jìn)行相關(guān)紋理參數(shù)分析，包括平均值、標(biāo)準(zhǔn)差、熵、正性像素平均值、偏度、峰度。結(jié)果顯示，治療前、后的峰度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明對(duì)比增強(qiáng)T1WI圖像上的紋理參數(shù)與子宮肌瘤的治療效果間具有一定的相關(guān)性，可采用治療前的熵、治療后即刻峰度和偏度來(lái)預(yù)測(cè)MRgHIFUS的治療效果。

LUO等[26]收集409例接受子宮動(dòng)脈栓塞(UAE)治療患者的T1加權(quán)對(duì)比增強(qiáng)序列圖像和T2加權(quán)序列圖像，并進(jìn)行TA，構(gòu)建預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的ResNet模型。結(jié)果表明,ResNet模型的測(cè)試精確度為0.847，敏感度為0.932，特異度為0.462。因此，基于ResNet模型的深度學(xué)習(xí)方法在預(yù)測(cè)UAE治療結(jié)果方面具有較高的準(zhǔn)確度。KURBAN等[27]收集75例患者(包含212個(gè)子宮肌瘤)并成功進(jìn)行UAE治療，基于T2WI信號(hào)強(qiáng)度比例、增強(qiáng)比例、T2WI異質(zhì)性比例、位置、肌瘤基線體積等5種變量開(kāi)發(fā)出可預(yù)測(cè)ROC模型，同時(shí)結(jié)合TA及放射組學(xué)，準(zhǔn)確反映了子宮肌瘤治療后的體積響應(yīng)，AUC為0.85，敏感度為82%，特異度為71%。因此，T2WI圖像上信號(hào)的異質(zhì)性能作為有效預(yù)測(cè)經(jīng)UAE治療后子宮肌瘤體積響應(yīng)的因子。

3.3基于MRTA及影像組學(xué)的生物學(xué)在子宮肌瘤中的應(yīng)用 腫瘤發(fā)生、發(fā)展、增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為與基因的異常表達(dá)、免疫組織的化學(xué)變化、顯微組織結(jié)構(gòu)的改變、腫瘤微環(huán)境的變化密切相關(guān)[28]。BARANOV等[29]系統(tǒng)闡述了子宮肌瘤的病理基因組學(xué)，發(fā)現(xiàn)許多新的基因網(wǎng)及生物學(xué)途徑，包括起源、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳型、細(xì)胞間質(zhì)及微小干擾RNA(microRNA)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，HPGD、MED12[30]、HMGA2[31]、ACE2[32]、MMP-2[33]、EGF[33]等基因在子宮肌瘤中表達(dá)上調(diào)，而MBD2基因在子宮肌瘤中表達(dá)下調(diào)[34-35]。李麗等[36]運(yùn)用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)檢查并測(cè)量各定量灌注參數(shù)[包括容量轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)、速率常數(shù)(Kep)、血管外細(xì)胞間隙容積分?jǐn)?shù)(Ve)、血管間隙容積分?jǐn)?shù)(Vp)]的直方圖參數(shù)(中位數(shù)、平均值、偏度、峰度、能量、熵)，區(qū)分子宮肌瘤的病理分型(退變型、普通型、富細(xì)胞型)。DCE-MRI定量分析通常采用平均值及中位數(shù)來(lái)描述腫瘤的生物學(xué)特征，直方圖參數(shù)反映腫瘤特點(diǎn)，特別是腫瘤異質(zhì)性。富細(xì)胞型子宮肌瘤因肌細(xì)胞增生活躍、排列緊密、腫瘤微血管生成較多且細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞排列紊亂，血管滲透力差異大。這些灌注參數(shù)尤其是Ktrans(中位數(shù)、平均值)具有較高的診斷效能。在不同病理類型子宮肌瘤中，DCE-MRI定量灌注直方圖參數(shù)尤其對(duì)富細(xì)胞型子宮肌瘤具有較高診斷價(jià)值，其在MRI的脂肪抑制T2WI序列上多表現(xiàn)為高信號(hào)、稍高信號(hào)或等信號(hào)，在DWI上常表現(xiàn)為高信號(hào)、稍高信號(hào)，而行病理免疫組織化學(xué)檢測(cè)時(shí)，其Ki-67表達(dá)水平較高。目前，影像組學(xué)研究在多種實(shí)體瘤中得到了廣泛的關(guān)注[37]。但是其在子宮肌瘤的相關(guān)研究卻鮮見(jiàn)報(bào)道。因此，MRTA及影像組學(xué)在子宮肌瘤生物學(xué)方面的研究仍有廣闊的空間。

4 MRTA及影像組學(xué)在子宮肌瘤影像研究中的優(yōu)勢(shì)及存在的問(wèn)題

MRTA及影像組學(xué)近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于腫瘤影像領(lǐng)域，具有巨大的潛力。MRI紋理特征及影像組學(xué)可反映內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)和分布，反映器官內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)的變化。因此，相較于傳統(tǒng)的影像診斷，MRTA及影像組學(xué)在子宮肌瘤病灶特征提取和量化方面能提供更客觀信息，對(duì)于疾病的診斷、鑒別診斷和治療評(píng)估具有意義[31]。除此之外，腫瘤時(shí)空異質(zhì)性與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，MRTA是一種量化分析空間異質(zhì)性的有效方法，可通過(guò)降低光子噪聲的方法來(lái)凸顯出腫瘤的生物學(xué)異質(zhì)性。在子宮肌瘤關(guān)聯(lián)基因的相關(guān)性研究方面，影像組學(xué)已被證實(shí)可以表征腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，從而在提高疾病的診斷、預(yù)后和治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)中具有重要價(jià)值[38]。

盡管MRTA及影像組學(xué)在子宮腫瘤診斷和治療決策制定中具有廣闊的前景，但在真正運(yùn)用于臨床實(shí)踐中仍面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。(1)圖像分割方式的多種多樣造成了處理結(jié)果的偏差。手動(dòng)分割準(zhǔn)確度高但主觀差異的影響較大。因此，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助來(lái)自動(dòng)或半自動(dòng)選定勾畫感興趣區(qū)，可以減少主觀結(jié)果的偏差。(2)TA軟件及算法之間存在差異。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)和醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的快速發(fā)展，能提取紋理參數(shù)的軟件越來(lái)越多，不同的軟件對(duì)于圖像的格式，紋理參數(shù)的提取、分析及算法都不盡相同，使得目前已發(fā)表的研究之間可重復(fù)性較差。下一步應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)化的TA技術(shù)處理流程、TA方法和紋理參數(shù)[39]。(3)影像數(shù)據(jù)的來(lái)源標(biāo)準(zhǔn)不一樣。MRTA比使用CT和PET數(shù)據(jù)集的影像組學(xué)更復(fù)雜，部分原因是MRI的標(biāo)準(zhǔn)化和校準(zhǔn)在本質(zhì)上比基于光子檢測(cè)的技術(shù)更復(fù)雜。此外，紋理特征還受不同掃描儀和參數(shù)的影響。與CT和PET比較，MRTA復(fù)雜性的因素包括采集協(xié)議和空間分辨率的可變性。通過(guò)對(duì)不同系統(tǒng)獲得的MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行后處理，能減輕患者間強(qiáng)度范圍的差異，并重新采樣至均勻的體素大小，一定程度上能降低這種影響[40]。(4)大多數(shù)已發(fā)表的研究多為單中心回顧性研究[41]，樣本數(shù)量有限，數(shù)據(jù)受限于樣本量不足，且大多缺乏外部驗(yàn)證，在真正運(yùn)用到臨床實(shí)踐之前，還需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性多中心研究來(lái)驗(yàn)證MRTA及影像組學(xué)的預(yù)測(cè)模型和診斷效能。

隨著時(shí)代的變遷，醫(yī)學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)到現(xiàn)在以人工智能和大數(shù)據(jù)為代表的智能化診療的演變過(guò)程。MRTA及影像組學(xué)能夠深入挖掘圖像生物學(xué)本質(zhì)并定量化分析腫瘤異質(zhì)性，從而提供臨床決策支持。其在疾病診斷、治療、預(yù)后等方面具有重要的指導(dǎo)意義，能實(shí)現(xiàn)智能輔助診斷，擁有廣闊的應(yīng)用前景。