吳海根，王珍姝，胡敏儀，李釗，林述勝，梁松新，林紫華，于志軍

（廣東省佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院藥械科，廣東 佛山 528300）

舍曲林是一種強(qiáng)效的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）類藥物，臨床用于治療不同類型的抑郁癥，在抑郁障礙的治療中為A級(jí)推薦藥物[1]。有研究表明，服用相同劑量舍曲林的平均血藥濃度具有明顯的個(gè)體差異，因此研究患者舍曲林藥物濃度與劑量之間的關(guān)系及其影響因素具有重要意義[2]。根據(jù)《神經(jīng)精神藥理學(xué)與藥物精神病學(xué)協(xié)會(huì)共識(shí)指南：神經(jīng)精神藥理學(xué)治療藥物監(jiān)測(cè)（2017）》[3]，劑量校正濃度（doseadjusted serum concentration,C/D）即穩(wěn)態(tài)谷濃度與服藥日劑量的比值，C/D 高表示藥物代謝緩慢，C/D低則表示藥物代謝相對(duì)較快。舍曲林有效穩(wěn)態(tài)谷濃度參考范圍為10～150 ng/mL，C/D參考范圍為0.26～0.58 ng/（mL·mg）·d。本研究旨在分析舍曲林劑量校正濃度的影響因素，為臨床個(gè)體化用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性收集2019年1月至2021年7月在佛山市順德區(qū)伍仲珮紀(jì)念醫(yī)院接受舍曲林藥物治療且進(jìn)行血清藥物濃度監(jiān)測(cè)的166 例患者，總共277 個(gè)樣本。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①需為住院患者，以確保用藥依從性和正確的服藥時(shí)間；②長(zhǎng)期口服舍曲林以確保血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)；③同一患者服用相同藥物劑量且多次測(cè)定時(shí)，僅采納最后1次測(cè)定的血藥濃度數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者基本信息不全；②測(cè)定值為0或血藥濃度超出定量范圍。

1.2 血樣采集與濃度測(cè)定

當(dāng)患者口服舍曲林后，經(jīng)5個(gè)半衰期后體內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，于清晨給藥前采集靜脈血約5 mL，離心后分離血清，經(jīng)蛋白沉淀法處理后吸取上清液，通過(guò)高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行檢測(cè)分析[4-5]。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)入選與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集入組患者的基本信息（性別、年齡、基礎(chǔ)疾病狀況），用藥信息（舍曲林的給藥劑量，聯(lián)合用藥），舍曲林穩(wěn)態(tài)谷濃度，計(jì)算劑量校正濃度（C/D）值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，通過(guò)簡(jiǎn)單線性回歸方法探討給藥劑量與血藥濃度之間的關(guān)系，采用多重線性回歸分析方法，評(píng)價(jià)性別、年齡、日服劑量、聯(lián)合用藥及合并疾病等5個(gè)協(xié)變量對(duì)患者舍曲林穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響程度，若C/D值不滿足正態(tài)分布，則取對(duì)數(shù)后ln（C/D）進(jìn)行差異性分析。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，3 組及以上采用方差分析，把符合統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)的影響因素，納入多元線性回歸模型中探索C/D 值的影響因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，所有數(shù)據(jù)以表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究中，共收集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者166例，其中男性37 例，女性129 例，年齡9～103 歲，平均年齡（38.33±27.29）歲。舍曲林日劑量25～200 mg/d，平均日劑量（82.98±43.44）mg/d；舍曲林血藥濃度均值為（62.75±53.67）ng/mL，舍曲林C/D 值為0.12～3.67 ng/（mL·mg）·d，均值為（0.81±0.56）ng/（mL·mg）·d。舍曲林血藥濃度范圍分布在3.90～383.20 ng/mL，其中2例次（1.21%）血藥濃度<10 ng/mL；154 例次（92.77%）血藥濃度在10～150 ng/mL；10 例次（6.01%）血藥濃度>150 ng·mL-1。見(jiàn)表1。

表1 舍曲林血藥濃度分布情況Table 1 Distribution of plasma drug concentration in patiens with sertraline(x±s)

2.2 血藥濃度與劑量的關(guān)系

通過(guò)對(duì)血藥濃度和日劑量分別進(jìn)行簡(jiǎn)單線性回歸，得回歸方程為y=0.669x+2.803（r2=0.859），血藥濃度值與給藥日劑量呈正相關(guān)。

2.3 性別對(duì)舍曲林C/D值的影響

所有樣本中，男、女患者舍曲林的C/D 分別為（0.83±0.56）和（0.80±0.56）ng/（mL·mg）·d；兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 年齡對(duì)舍曲林C/D值的影響

18 歲以下患者69 例，18～60 歲患者52 例，60 歲以上患者45 例，其血藥濃度分別為（42.62±25.17）、（96.50±45.74）及（85.64±52.84）ng/mL，C/D 分別為（0.67±0.45）、（0.71±0.46）及（1.13±0.69）ng/（mL·mg）·d。60歲以上患者與18歲以下患者、18～60歲患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。結(jié)果表明，舍曲林的消除速率在60歲以后隨著年齡的增加而減少，提示60歲以上患者服用舍曲林需適當(dāng)減少劑量，定期監(jiān)測(cè)血藥濃度，減少藥物不良反應(yīng)。

2.5 聯(lián)合用藥對(duì)C/D值的影響

本研究中，患者的主要合用藥物為利培酮（30例）、丙戊酸（28 例）、奧氮平（136 例）、喹硫平（68例），其他聯(lián)用藥物（98 例）包括苯二氮?類、其他情感穩(wěn)定劑、β受體阻滯藥等。將各種聯(lián)用藥物與未聯(lián)用該藥物的樣本進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.6 合并疾病對(duì)C/D值的影響

本研究將合并疾病為高血壓（29 例）、糖尿?。?6 例）、高血脂（24 例）肝功能異常（8 例）和腎功能異常（7例）患者與無(wú)合并疾病患者的舍曲林C/D 比較，發(fā)現(xiàn)高血壓、糖尿病和肝功能異常組與無(wú)合并疾病組均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），高血脂和腎功能異常組與無(wú)合并疾病組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

表2 不同因素對(duì)舍曲林血藥濃度及C/D的影響Table 2 Effects of different factors on C/D of sertraline(±s)

表2 不同因素對(duì)舍曲林血藥濃度及C/D的影響Table 2 Effects of different factors on C/D of sertraline(±s)

與無(wú)合并疾病組比較：*P<0.05，**P<0.01。

影響因素性別組別男女年齡/a合并用藥合并疾病<18 18～60>60無(wú)合并用藥利培酮丙戊酸奧氮平喹硫平其他藥物無(wú)合并疾病高血壓糖尿病高血脂肝功能異常腎功能異常例數(shù)（n）37 129 69 52 45 14 30 28 136 68 98 119 29 16 24 8 7給藥劑量/（mg·d-1）85.81±51.55 82.17±41.01 71.38±30.10 62.71±41.11 92.36±78.06 69.64±31.28 90.00±47.62 108.04±61.63 86.67±51.16 86.40±43.29 81.89±44.23 81.51±38.98 88.79±59.98 101.56±61.56 45.81±55.08 81.25±51.32 78.57±26.73穩(wěn)態(tài)谷濃度/（ng·mL-1）71.51±74.10 60.24±45.99 42.62±25.17 96.50±45.74 85.64±52.84 76.04±58.87 57.72±44.76 82.65±89.32 53.06±31.49 61.73±62.39 61.41±56.62 54.34±41.08 89.97±87.68 109.99±99.62 88.42±81.17 89.00±29.64 84.79±49.01（C/D）/[（ng·mL-1·mg-1）·d]0.83±0.56 0.80±0.56 0.67±0.45 0.71±0.46 1.13±0.69*1.11±0.60 0.68±0.41 0.78±0.61 0.70±0.46 0.71±0.52 0.79±0.55 0.74±0.54 1.00±0.55*1.00±0.39*0.99±0.66 1.44±0.85**1.06±0.56

2.7 多重線性回歸分析探究影響舍曲林血藥濃度的重要因素

本研究將年齡、高血壓、糖尿病、肝功能異常等重要因素進(jìn)行多重線性回歸分析，探討影響舍曲林血藥濃度的重要因素，結(jié)果顯示年齡和肝功能異常是影響C/D值的因素，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（R2=0.137，F(xiàn)=6.399，P<0.001），此外VIF 值均小于5，容許值均大于0.1，說(shuō)明各個(gè)自變量間無(wú)共線性，結(jié)果穩(wěn)定，見(jiàn)表3。

表3 多重線性回歸分析：不同協(xié)變量對(duì)舍曲林血藥濃度的影響Table 3 Multiple linear regression analysis：effect of different covariates on blood concentration of sertraline

3 討論

舍曲林平均半衰期為22～36 h，血藥濃度經(jīng)4～5 個(gè)半衰期即可達(dá)穩(wěn)態(tài)，舍曲林在每日50～200 mg的劑量范圍內(nèi)其藥代動(dòng)力學(xué)呈線性關(guān)系。若患者在固定劑量下每天給藥1 次，大約一周時(shí)間可達(dá)穩(wěn)態(tài)谷濃度。本研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林血藥濃度受多種因素影響，劑量因素的影響最為直觀。為排除日劑量對(duì)血藥濃度的影響，以C/D為考察指標(biāo)，探究影響舍曲林C/D 的其他因素。在合并疾病方面，除了肝功能異常外，還將合并高血壓、糖尿病、高血脂和腎功能異常等慢性疾病因素作為舍曲林C/D影響因素來(lái)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血脂和腎功能異常均不影響舍曲林的C/D，由于本研究樣本量較少，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本的數(shù)量以確證該結(jié)果。

本研究發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)舍曲林的消除影響顯著，與Lundmar 等[6]的研究結(jié)果一致。18 歲之前，未成年人的肝藥酶發(fā)育尚未成熟，酶活性較低，對(duì)舍曲林的代謝能力較成人弱。60 歲以后，機(jī)體由于脂肪含量增加，使藥物分布容積變大，同時(shí)胃腸道血流的減少，使得藥物的達(dá)峰時(shí)間推后。此外，腎小球?yàn)V過(guò)率降低、肌酐清除率減少，使藥物腎清除率明顯降低，以上因素均可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)半衰期，從而導(dǎo)致血藥濃度增加。因此，不同年齡段人群服用舍曲林劑量應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況適當(dāng)調(diào)整，定期監(jiān)測(cè)血清藥物谷濃度，謹(jǐn)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

在分析不同疾病患者血藥濃度的差異時(shí)發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病對(duì)血藥濃度的影響并不是特別顯著，在多重線性回歸分析中也體現(xiàn)出此觀點(diǎn)。肝功能異?；颊哂捎诟闻K血流量減少、肝微粒體酶活性降低，使藥物經(jīng)肝代謝消除減慢。因此，合并肝功能不全患者，應(yīng)當(dāng)充分考慮與評(píng)估患者肝功能情況，密切關(guān)注患者的軀體功能狀況。

有文獻(xiàn)表示，肝臟中CYP 酶會(huì)影響舍曲林代謝[7-10]。但本研究未納入相關(guān)的CYP 酶進(jìn)行研究，下一步應(yīng)納入CYP 酶的影響因素，來(lái)進(jìn)一步探討影響舍曲林血藥濃度的因素。

個(gè)別患者常伴有基礎(chǔ)疾病而服用其他藥物，聯(lián)合用藥現(xiàn)象較為普遍，臨床應(yīng)重視藥物之間相互作用問(wèn)題[11-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合丙戊酸治療的患者舍曲林穩(wěn)態(tài)谷濃度為（82.65±89.32）ng/mL，較單用舍曲林穩(wěn)態(tài)谷濃度高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能是由于單用舍曲林的患者數(shù)量較少，仍需進(jìn)一步擴(kuò)增樣本量確證該結(jié)果。值得注意的是，在聯(lián)用各種藥物患者的血藥濃度樣本中，也觀察到舍曲林具有較低的C/D，但與單用舍曲林者的C/D 相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。由于樣本量較小，無(wú)法得出明確的結(jié)論，有待進(jìn)一步研究。

綜上，舍曲林血藥濃度個(gè)體差異較大，患者年齡、合并疾病等因素均可影響其血藥濃度。建議臨床使用舍曲林時(shí)，應(yīng)充分考慮上述因素適當(dāng)調(diào)整給藥方案，密切關(guān)注舍曲林血藥濃度，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。