劉想，高歌，韓超，朱麗娜，張耀峰，王祥鵬，張曉東，王霄英

（1.北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，北京 100034；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科，河南 鄭州 450052；3.北京賽邁特銳醫(yī)學(xué)科技有限公司，北京 100011）

多參數(shù)磁共振成像（Multiparametric MRI，mpMRI）是發(fā)現(xiàn)前列腺可疑病灶并進(jìn)行定位、檢測(cè)的重要成像方式[1-2]。前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Prostate imaging and report data system，PI -RADS）v2.1 建議根據(jù)分帶解剖來(lái)進(jìn)行病灶的定位。T2WI 上前列腺分帶解剖顯示清楚，因此臨床上?；赥2WI 來(lái)進(jìn)行解剖定位[3]。

自2011 年Makni 等提出應(yīng)用C-means 聚類(lèi)方法進(jìn)行前列腺的自動(dòng)分割后[4]，關(guān)于前列腺自動(dòng)分割的方法和研究已有很多報(bào)道。尤其是近些年，隨著深度學(xué)習(xí)技術(shù)的發(fā)展，以U-Net 為代表的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在前列腺分割中表現(xiàn)出色[5-7]。但目前這些研究?jī)H實(shí)現(xiàn)了前列腺的腺體分割或簡(jiǎn)單的區(qū)域分割（中央腺體+外周帶），并未滿(mǎn)足前列腺系統(tǒng)穿刺的6 分區(qū)定位標(biāo)準(zhǔn)及影像醫(yī)生對(duì)前列腺癌定位的分割精度要求。我科已實(shí)現(xiàn)在前列腺T2WI 上使用U-Net 模型進(jìn)行前列腺的全腺體分割[8]并已證實(shí)基于該分割模型的腺體徑線(xiàn)測(cè)量植入結(jié)構(gòu)化報(bào)告的可行性[9]。本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步利用3D U-Net 模型進(jìn)行精細(xì)的前列腺區(qū)域分割并利用臨床實(shí)際前列腺癌患者病例，驗(yàn)證該模型是否可滿(mǎn)足臨床上影像醫(yī)生對(duì)癌灶的定位需求，以期為后續(xù)的前列腺癌自動(dòng)檢出、定位奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

本研究獲得了倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：[2021-060]），按照本單位人工智能（Artificial intelligence，AI）模型訓(xùn)練規(guī)范執(zhí)行研究方案。

1.1 用例定義

根據(jù)本單位AI 訓(xùn)練管理方法，首先定義研發(fā)前列腺區(qū)域分割的用例。包括：前列腺區(qū)域分割A(yù)I 模型的ID、臨床問(wèn)題、場(chǎng)景描述、模型在實(shí)際工作中的調(diào)用流程、模型輸入輸出數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)等。AI 模型返回結(jié)果定義為：前列腺外周帶、移行帶、中央帶、前纖維基質(zhì)帶及尿道的坐標(biāo)，以及上述分割區(qū)域的體積等。AI 模型結(jié)果返回至前列腺mpMRI 結(jié)構(gòu)化報(bào)告中。

1.2 一般資料

本研究收集數(shù)據(jù)包括用于模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集（數(shù)據(jù)集A）和用于臨床驗(yàn)證的數(shù)據(jù)集（數(shù)據(jù)集B）（圖1）。從本院PACS 系統(tǒng)回顧性收集2019 年6月—2020 年1 月的302 例患者的前列腺mpMRI 圖像，納入標(biāo)準(zhǔn)為：①因前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen，PSA）增高和（或）直腸指診懷疑為前列腺癌而行mpMRI 掃描；②掃描規(guī)范的T2WI 序列。按照排除標(biāo)準(zhǔn)：①前列腺癌根治術(shù)后或經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)后（n=4）；②前列腺癌輔助治療后（n=5）；③有明顯的運(yùn)動(dòng)偽影等（n=5），最終有288 例患者納入研究，用于模型訓(xùn)練（數(shù)據(jù)集A），其中包括PI-RADS 評(píng)分≤3 分患者198例，≥4 分患者90 例。

回顧性收集2020 年2—5 月的經(jīng)病理證實(shí)的35 例前列腺癌患者，排除5 例治療后患者，最終有30 例患者（共33 個(gè)前列腺癌灶）用于前列腺分割模型的臨床驗(yàn)證（數(shù)據(jù)集B）。其中包括Gleason 評(píng)分3+3 分4例，3+4 分9例，4+3 分9例，4+4 分6例，5+5 分2 例。

1.3 掃描參數(shù)

根據(jù)前列腺mpMRI 掃描方案，所有患者的掃描序列均包括T1WI、T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像。掃描設(shè)備為3.0T Ingenia（Philips Healthcare，Best，the Netherlands）。其中，前列腺行軸位、矢狀位及冠狀位掃描的T2WI 參數(shù)為：重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）=2 905 ms；回波時(shí)間（echo time）=90 ms；顯示野（FOV）=240×240 mm，矩陣=324×280，層厚=3 mm；無(wú)間距掃描；未壓脂。

1.4 分割模型訓(xùn)練

將所有DICOM 格式的T2WI 圖像導(dǎo)入數(shù)據(jù)管理平臺(tái)并轉(zhuǎn)換為Nifty 格式。由一位低年資影像醫(yī)生（閱片經(jīng)驗(yàn)3年）使用ITK-SNAP軟件（Version 3.6.0，http：//www.itksnap.org/）逐層標(biāo)注前列腺T2WI上的外周帶、中央帶、移行帶、前纖維基質(zhì)帶及尿道結(jié)構(gòu)。由另一名具有15 年閱片經(jīng)驗(yàn)的前列腺影像專(zhuān)家進(jìn)行審核。以手工標(biāo)注的標(biāo)簽作為評(píng)價(jià)模型分割性能的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（圖2）。

使用本科室已建立的前列腺分割模型[8]分割整個(gè)前列腺，以減少周?chē)M織結(jié)構(gòu)對(duì)前列腺區(qū)域分割的干擾。將288 例數(shù)據(jù)按照8∶1∶1 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集（n=231）、調(diào)優(yōu)集（n=29）和測(cè)試集（n=28）。訓(xùn)練集用于模型的訓(xùn)練，通過(guò)對(duì)樣本數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)確定模型參數(shù)從而建立一種分類(lèi)的方式；調(diào)優(yōu)集用于對(duì)已訓(xùn)練的模型進(jìn)行參數(shù)調(diào)整即做模型的最終優(yōu)化及確定；測(cè)試集則是對(duì)已訓(xùn)練好的最終模型進(jìn)行性能測(cè)試。利用3D U-Net 深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)[10]進(jìn)行前列腺區(qū)域分割,訓(xùn)練過(guò)程均在GPU NVIDIA Tesla P100 16G 上進(jìn)行,軟件包括Python 3.6、Pytorch 0.4.Opencv、Numpy 和Simple ITK。使用Adam 作為訓(xùn)練優(yōu)化器。模型訓(xùn)練時(shí)每批次輸入數(shù)據(jù)量（batch size）設(shè)定為10，學(xué)習(xí)率（learning rate）為0.0001，模型迭代次數(shù)為300 個(gè)周期（epoch）。模型訓(xùn)練流程如圖3 所示。

1.5 分割模型評(píng)估

利用測(cè)試集數(shù)據(jù)對(duì)3D U-Net 模型的分割性能進(jìn)行定量評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)包括基于重合度（overlapbased）的指標(biāo)：Dice 相似系數(shù)（Dice similarity coefficient，DSC）、精確度（precision）、靈敏度（recall）[11]；基于體積（volume-based）的指標(biāo)：體積相似度（volumetric similarity，VS）；以及基于空間距離（Spatial distance-based）的指標(biāo)：Hausdorff 表面距離（Hausdorff surface distance，HSD）[12]。三者聯(lián)合使用可以從整體重疊程度、體積以及邊緣匹配程度多方面評(píng)估分割性能。應(yīng)用最小體積包圍盒（minimum volume bounding box）算法[13]自動(dòng)計(jì)算各結(jié)構(gòu)的手工標(biāo)注體積和模型預(yù)測(cè)體積，將兩者進(jìn)行比較，評(píng)估模型測(cè)量前列腺各個(gè)分帶區(qū)域體積的效能。

1.6 模型臨床驗(yàn)證

由一名低年資影像醫(yī)生對(duì)臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中的30 例前列腺癌患者進(jìn)行兩次閱片并記錄癌灶的位置。第一次閱片是在未進(jìn)行前列腺分割的基礎(chǔ)上，在T2WI 圖像上記錄癌灶的位置。經(jīng)過(guò)一個(gè)星期的洗脫期后，進(jìn)行第二次閱片。第二次閱片是在模型對(duì)患者前列腺T2WI 進(jìn)行分割的基礎(chǔ)上記錄癌灶的位置。以影像專(zhuān)家瀏覽mpMRI 各個(gè)序列的圖像后確定的癌灶位置為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估低年資影像醫(yī)生兩次閱片的準(zhǔn)確率。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用方差分析比較數(shù)據(jù)集A 中訓(xùn)練集、調(diào)優(yōu)集和測(cè)試集之間的年齡差異及PSA 水平，t 檢驗(yàn)用于比較訓(xùn)練集及測(cè)試集中各區(qū)域的DSC 及HSD 值。t 檢驗(yàn)也用于比較數(shù)據(jù)集A 和數(shù)據(jù)集B 之間的年齡及PSA 水平。Bland-Altman 分析評(píng)價(jià)模型與參考標(biāo)準(zhǔn)對(duì)測(cè)量前列腺分帶區(qū)域體積的一致性。P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)分布

不同數(shù)據(jù)集的患者特征及分布如表1 所示，訓(xùn)練集、調(diào)優(yōu)集及測(cè)試集之間的患者年齡和PSA 水平均無(wú)顯著差異（P=0.170 和0.140）。數(shù)據(jù)集A 和數(shù)據(jù)集B 之間的患者年齡無(wú)顯著差異（P=0.542），但數(shù)據(jù)集B 的PSA 水平顯著高于數(shù)據(jù)集A（P=0.002）。

表1 患者臨床特征及分布

在數(shù)據(jù)集B 中的30 名前列腺癌患者中，共有33 個(gè)癌灶。其中17 個(gè)位于外周帶，8 個(gè)位于移行帶，4 個(gè)位于外周帶+移行帶中，4 個(gè)位于前纖維基質(zhì)+移行帶中。

2.2 模型分割性能

以手工標(biāo)注的前列腺各區(qū)域和尿道區(qū)域標(biāo)簽為參考標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估測(cè)試集中模型的分割性能如表2 所示。在測(cè)試集中，模型對(duì)外周帶、移行帶和尿道區(qū)域的分割性能較好，其DSC 均大于0.70，精確度、靈敏度及VS 值也均在0.85 以上。中央帶和前纖維基質(zhì)帶的DSC 值較低，分別為0.52±0.22 和0.63±0.22，且前纖維基質(zhì)帶的HSD 也為各區(qū)域中最大（（17.86±14.05）mm）。

表2 模型對(duì)前列腺區(qū)域的分割性能

2.3 體積比較

測(cè)試集中手工標(biāo)注及模型預(yù)測(cè)的前列腺各區(qū)域及尿道區(qū)域的體積如表3 所示。圖4 所示為測(cè)試集中兩者之間的Bland-Altman 一致性分析，模型預(yù)測(cè)與手工標(biāo)注的各區(qū)域體積一致性較高，差值基本都位于95%一致范圍（limits of agreement，LoA）之內(nèi)。

表3 前列腺區(qū)域分割體積

2.4 臨床驗(yàn)證結(jié)果

以病灶為單位分析低年資影像醫(yī)生癌灶的檢出及定位準(zhǔn)確性如表4 所示。在兩次閱片中，33 個(gè)病灶均被正確檢出，第一次閱片的定位準(zhǔn)確率為（93.93%），其中1 處位于外周帶+移行帶的癌灶被定位為外周帶；1 處前纖維基質(zhì)帶+移行帶的癌灶被定位為移行帶。第二次閱片的準(zhǔn)確率為100%（33/33），所有被檢出的癌灶均被正確定位。

表4 影像醫(yī)生的兩次閱片結(jié)果

3 討論

前列腺mpMRI 檢查的主要任務(wù)是發(fā)現(xiàn)可疑癌灶并精確定位，以指導(dǎo)穿刺活檢。根據(jù)PI-RADS 2.1指標(biāo)，前列腺病灶定位時(shí)先將腺體分為不同分帶，再按照上下關(guān)系、左右關(guān)系和前后關(guān)系將其細(xì)分為39個(gè)分區(qū)[3，14]。因此，mpMRI 診斷時(shí)識(shí)別腺體的分帶解剖是必需的。但是對(duì)于經(jīng)驗(yàn)較少的影像醫(yī)生，快速準(zhǔn)確地對(duì)識(shí)別腺體分帶解剖存在一定的困難。在本研究中，我們應(yīng)用3D U-Net 模型實(shí)現(xiàn)了前列腺分帶解剖的精細(xì)分割，并在臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中證實(shí)了該模型輔助醫(yī)生對(duì)于前列腺癌灶定位的可行性。

T2WI 是前列腺癌mpMRI 檢查中用于癌灶定位的常規(guī)序列，目前基于U-Net 模型在T2WI 進(jìn)行前列腺區(qū)域的自動(dòng)分割已有較多報(bào)道。Nader等[7]通過(guò)建立Dense-2 U-net 模型將前列腺自動(dòng)分割為中央腺體和外周帶，其DSC 值分別可達(dá)到0.89±0.02 和0.78±0.03。Carina等[15]應(yīng)用2D U-Net 模型進(jìn)行前列腺區(qū)域分割的DSC 值分別為0.79（中央腺體）和0.69（外周帶）。Renato等[16]比較了不同分割模型（UNet vs.ENet vs.ERFNet）對(duì)前列腺區(qū)域分割的效果，結(jié)果顯示ENet 模型對(duì)前列腺的分割效果最佳，其外周帶的DSC 可達(dá)到0.71±0.08，移行帶可達(dá)到0.87±0.05；U-Net 次之，其外周帶和移行帶的DSC分別為0.70±0.08，0.86±0.07。

與上述既往研究相比，本研究采用3D U-Net模型分割前列腺區(qū)域，結(jié)果顯示模型對(duì)T2WI 圖像中的前列腺區(qū)域分割性能較好，尤其是外周帶和移行帶，其在測(cè)試集中的DSC 可達(dá)0.80±0.15 和0.89±0.07。分析其原因，一方面可能是因?yàn)槲覀兪占烁嗟臄?shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練（288 vs.Nader:141 vs.Carina:40 vs.Renato:204）。另一方面，我們對(duì)前列腺的區(qū)域分割是在前列腺腺體分割的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，這樣可減少背景的干擾，從而更高效地利用圖像信息。另外，本研究所用的3D U-Net 模型不僅可以提取到圖像層面內(nèi)的空間信息，同時(shí)還能提取到層間特征信息。相比于2D U-Net 網(wǎng)絡(luò)能夠多增加一個(gè)維度的特征[17]。

在本研究中，為了更全面的對(duì)模型的分割性能進(jìn)行評(píng)估，我們應(yīng)用了包括基于重合度、基于體積和基于空間距離的三類(lèi)分割評(píng)估指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，外周帶、移行帶及尿道區(qū)域的三類(lèi)評(píng)估指標(biāo)值均高于中央帶和前纖維基質(zhì)帶，即模型對(duì)外周帶、移行帶及尿道區(qū)域具有較好的分割效果。分析其原因，我們認(rèn)為可能是因?yàn)檫@三個(gè)區(qū)域相較于前纖維基質(zhì)帶和中央帶而言體積更大且形態(tài)更為規(guī)則。

與既往的二分區(qū)（中央腺體+外周帶）分割研究不同[18-19]，本研究對(duì)前列腺進(jìn)行了更為精細(xì)的區(qū)域分割。按照前列腺的解剖分帶，我們將其分為四個(gè)腺體區(qū)域（外周帶、移行帶、中央帶、前纖維基質(zhì)帶）和一個(gè)尿道區(qū)域。更為精細(xì)的分割可提供更為確切的定位信息。模型對(duì)于不同區(qū)域的分割性能稍有不同。模型對(duì)外周帶、移行帶及尿道的分割具有較好的表現(xiàn)，其DSC 值均在0.70 以上，中央帶及前纖維基質(zhì)帶的效果則較差，分別為0.52 和0.63。其原因可能是，與外周帶及移行帶相比，中央帶及前纖維基質(zhì)帶的體積較小，其在模型訓(xùn)練過(guò)程中可用于學(xué)習(xí)的體素和圖像特征較少。且中央帶、前纖維基質(zhì)帶和移行帶在T2WI 圖像上的信號(hào)特征相似，這三個(gè)區(qū)域的分割本身就存在一定的難度。雖然DSC 值低于0.70，但模型預(yù)測(cè)出的體積與手工標(biāo)注一致性較高，考慮到分帶模型的目的是用于定位，仍可認(rèn)為大致符合臨床要求。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證分帶解剖分割模型是否可用于輔助醫(yī)生定位，我們?cè)谟?xùn)練模型之后，應(yīng)用臨床實(shí)際前列腺癌患者數(shù)據(jù)對(duì)該分割模型進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果顯示以癌灶為單位分析，影像醫(yī)生在模型輔助時(shí)對(duì)癌灶定位準(zhǔn)確率可達(dá)到100%，高于其醫(yī)生直接進(jìn)行癌灶定位的準(zhǔn)確率（93.93%）。因此，我們認(rèn)為其可滿(mǎn)足臨床對(duì)前列腺癌的定位要求，并有望為后續(xù)進(jìn)行前列腺癌的全自動(dòng)檢出及定位奠定基礎(chǔ)。

本研究存在一定的局限性，首先，我們當(dāng)前只是在單獨(dú)的非抑脂T2WI 序列上進(jìn)行前列腺的區(qū)域分割，并未對(duì)其他如3D T2WI 圖像或多模態(tài)圖像（如增強(qiáng)期圖像和DWI 圖像）的前列腺分割性能進(jìn)行研究。因此，在后續(xù)研究中，我們可考慮在現(xiàn)有模型中加入其他序列作為輸入，來(lái)訓(xùn)練一個(gè)適用于多序列的前列腺分割模型。其次，本研究入組時(shí)排除了腺體結(jié)構(gòu)被腫瘤明顯破壞的患者和因術(shù)后、治療后導(dǎo)致腺體結(jié)構(gòu)不清晰的患者。該類(lèi)患者的前列腺分帶解剖會(huì)有明顯變化，模型對(duì)上述情況是不適用的。因此本模型在實(shí)際臨床應(yīng)用過(guò)程中有必要先進(jìn)行圖像甄別，將明顯結(jié)構(gòu)異常的數(shù)據(jù)自動(dòng)過(guò)濾，才能保證分帶解剖分割模型的準(zhǔn)確性。第三，當(dāng)前用于模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)為單一中心來(lái)源，在未來(lái)應(yīng)擴(kuò)大樣本量，加入多中心、多設(shè)備及多種臨床場(chǎng)景下的患者數(shù)據(jù)對(duì)模型進(jìn)行迭代和優(yōu)化，并統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)建立訓(xùn)練模型，將AI與人的主觀(guān)能動(dòng)性有機(jī)結(jié)合，從而提高前列腺早期癌定位準(zhǔn)確率。

總之，本研究基于3D U-Net 訓(xùn)練的前列腺區(qū)域分割模型可滿(mǎn)足臨床對(duì)前列腺癌定位的需求，有利于引導(dǎo)穿刺活檢，同時(shí)也可作為后續(xù)前列腺癌全自動(dòng)檢出的定位基礎(chǔ)。