黃水蘭 周瀟妮 王曉暉 鄧文 胡凱 胡崗

臨床收治女性惡性生殖腫瘤疾病類(lèi)型中，子宮頸癌發(fā)病率及死亡率均居高不下，成為女性群體健康、生活質(zhì)量的陰影，同時(shí)也對(duì)家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。研究顯示，子宮頸癌及癌前病變的最主要危險(xiǎn)因素是持續(xù)性的人乳頭瘤病毒（HPV）感染，子宮頸癌患者中HPV 檢測(cè)陽(yáng)性率超過(guò)90%，而對(duì)性生活頻率相對(duì)較高的女性進(jìn)行HPV 檢測(cè)后檢出率約為38%[2-3]。值得一提的是，子宮頸癌病變初期階段有一段較長(zhǎng)時(shí)間的可逆轉(zhuǎn)期，這意味著它是一種能夠積極預(yù)防的癌癥，因此精確完成早期子宮頸癌的診斷并進(jìn)行積極治療，對(duì)阻斷HPV 感染有直接影響，而接種HPV 疫苗是安全、高效的阻斷HPV 感染的方式，目前進(jìn)口的和國(guó)產(chǎn)的HPV 疫苗已陸續(xù)上市[4-5]，然而現(xiàn)階段由于諸多原因，國(guó)內(nèi)適宜人群還未大規(guī)模預(yù)防接種。

此外，在與HPV 相關(guān)的子宮頸癌的治療中，尚無(wú)可選的特效藥物，臨床上選用的治療方式依據(jù)病情的差異也不盡相同，較為常見(jiàn)的包括藥物控制、手術(shù)干預(yù)、觀察隨訪等[6]。其中藥物治療包括西藥、中藥，在使用的純中藥制劑中苦參凝膠、保婦康栓等較為廣泛，而西醫(yī)化學(xué)藥物中干擾素α2b 使用頻率較高，雖然可一定程度控制病情但是否滿足臨床需求及其安全性還存在爭(zhēng)議。同時(shí)其方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)不嚴(yán)格，繼而其臨床治療效果（安全性、有效性）無(wú)法進(jìn)行有效對(duì)比[7]。為了能夠更系統(tǒng)分析保婦康栓、干擾素α2b 兩者聯(lián)合治療方案和單用干擾素α2b 對(duì)子宮頸HPV 感染臨床應(yīng)用價(jià)值，通過(guò)Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手段回顧性分析相關(guān)文獻(xiàn)，以期能夠做到系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為后續(xù)臨床收治此類(lèi)患者提供可靠數(shù)據(jù)參考，更好的選擇治療藥物。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）分析研究方式對(duì)象包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CCT）；（2）已婚女性，未婚但有性生活史的女性；（3）以文獻(xiàn)[8]《美國(guó)疾病控制中心人乳頭瘤病毒感染治療指南》中關(guān)于子宮頸HPV 感染診斷內(nèi)容為依據(jù)進(jìn)行診斷；（4）研究將納入患者隨機(jī)分組并設(shè)為對(duì)照組、觀察組，分別用單純干擾素α2b 治療、保婦康栓聯(lián)合干擾素α2b 治療；（5）評(píng)價(jià)病情治療總有效率，記錄HPV 成功轉(zhuǎn)陰率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）內(nèi)容存在重復(fù)的文獻(xiàn)；（2）經(jīng)組織病理學(xué)檢查后，確認(rèn)患者為子宮頸癌、合并子宮頸上皮內(nèi)瘤變、處于哺乳期或妊娠期女性；（3）文獻(xiàn)內(nèi)容為綜述性或者回顧性；（4）無(wú)明確觀察指標(biāo)或者觀察指標(biāo)與目標(biāo)不符合；（5）所用治療藥物劑型不符合標(biāo)準(zhǔn)；（6）Cochrane 質(zhì)量評(píng)分過(guò)低或者內(nèi)容質(zhì)量較差的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)網(wǎng)絡(luò)檢索外文數(shù)據(jù)庫(kù)：The Cochrane Library、Embase、PubMed、Medline；國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)：萬(wàn)方（WanFang Data）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)（CBM）、維普（VIP），所有數(shù)據(jù)庫(kù)最終期限為建庫(kù)至2021 年12 月。中文檢索詞為“子宮頸人乳頭瘤病毒感染”“子宮頸HPV感染”“保婦康栓”“干擾素α2b”等，英文檢索詞為“cervical human papillomavirus infection”“cervical HPV infection”“Baofukang suppository”“IFN-α2b”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 本次研究關(guān)于文獻(xiàn)選擇，包括整體的篩選還有數(shù)據(jù)分析，均由2 名工作人員完成然后通過(guò)交叉方式核對(duì)。一旦發(fā)現(xiàn)信息不符或者不可得到完整文獻(xiàn)內(nèi)容，對(duì)信息進(jìn)行修補(bǔ)或與原作者溝通。文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù)包括：（1）作者、題目、發(fā)表時(shí)間等基本信息；（2）研究對(duì)象：包括文獻(xiàn)分組樣本量、對(duì)患者臨床確診、臨床基線資料比較；（3）納入對(duì)象干預(yù)措施：所用藥物名稱、用藥劑量、使用頻率、治療時(shí)長(zhǎng)等；（4）干預(yù)效果指標(biāo)、測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)本次納入文獻(xiàn)以Cochrane手冊(cè)相關(guān)內(nèi)容為準(zhǔn)，用JaIad 評(píng)分方式完成“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”量表并對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量做出評(píng)估，綜合考慮的因素包括隨機(jī)方式確認(rèn)、數(shù)據(jù)是否完整、分配方式，而后分為A 度（低風(fēng)險(xiǎn)）、B 度（中度風(fēng)險(xiǎn)）、C 度（高風(fēng)險(xiǎn)）三個(gè)層次，如果RCT 評(píng)價(jià)后對(duì)所有選項(xiàng)得到“A”的則可認(rèn)為所用研究方式為低分險(xiǎn)，項(xiàng)目評(píng)價(jià)后有任意一個(gè)得到“C”的則可認(rèn)為所用研究方式為高風(fēng)險(xiǎn)，如在上述評(píng)價(jià)方式之外的則可認(rèn)為是中度風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本次研究用RevMan 5.4.1 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，二分類(lèi)變量與連續(xù)性變量的效應(yīng)指標(biāo)分別為比值比（odds ratio，OR）、標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），對(duì)于數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性用t2/Chi2進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如數(shù)據(jù)I2≤50%提示數(shù)據(jù)之間異質(zhì)性相對(duì)較小，后續(xù)用固定效應(yīng)（fixed effect，F(xiàn)E）模型合并結(jié)果，如數(shù)據(jù)I2＞50%提示異質(zhì)性較大，后續(xù)用隨機(jī)效應(yīng)（random effect，RE）模型合并結(jié)果。如果涉及文獻(xiàn)質(zhì)量較低但異質(zhì)性高，需要進(jìn)一步做敏感性分析，用“漏斗圖”分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)147篇，逐層篩選后，最終納入10 個(gè)RCT 及5 個(gè)CCT。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入10 個(gè)RCT，5 個(gè)CCT，共1 548 例患者，研究地點(diǎn)均在中國(guó)，納入文獻(xiàn)[9-23]的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表1 （續(xù)）

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 因本研究所涉及相關(guān)文獻(xiàn)質(zhì)量方面有所差異，因此不能排除有選擇性、實(shí)施及失訪等偏倚影響因素存在。文獻(xiàn)研究均使用隨機(jī)方式，其中已經(jīng)確認(rèn)有10 篇為隨機(jī)數(shù)字表原則分組，其余5 篇并無(wú)明確指出分組方法，將其歸類(lèi)到CCT 研究，在篩選中存在有選擇偏倚的因素。分配方案是否具備隱藏性在所有文獻(xiàn)中均無(wú)提及，因此執(zhí)行方面有偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有文獻(xiàn)均未提及是否有退出或者失訪情況，因此需要考慮有失訪偏倚風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)所有文獻(xiàn)均在中國(guó)展開(kāi)研究，因此需考慮有語(yǔ)言偏倚可能性。但研究數(shù)據(jù)均無(wú)缺損情況。納入研究文獻(xiàn)總體平級(jí)為中度風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 本研究選取的10 個(gè)RCT 和5 個(gè)CCT 中均研究了保婦康栓及干擾素α2b 治療子宮頸HPV 感染的總有效率，其異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0%，P=0.83），Meta 分析結(jié)果顯示，保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療子宮頸HPV 感染的總有效率高于干擾素α2b[OR=4.76，95%CI（3.42，6.61），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖2。

2.4.2 HPV 轉(zhuǎn)陰率 納入的10 個(gè)RCT 和5 個(gè)CCT中全部報(bào)道了保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療及干擾素α2b 單藥治療子宮頸HPV 感染的轉(zhuǎn)陰率，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0%，P=0.69）。且最終Meta 分析結(jié)果顯示，保婦康栓與干擾素α2b聯(lián)合治療子宮頸HPV 感染的轉(zhuǎn)陰率高于干擾素α2b[OR=2.08，95%CI（1.67，2.60），P＜0.000 01]。見(jiàn)圖3。

2.4.3 發(fā)表偏倚 保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療及干擾素α2b 治療子宮頸HPV 感染有效率和轉(zhuǎn)陰率的漏斗圖成點(diǎn)狀分布，本研究篩選文獻(xiàn)僅有15篇，數(shù)量還并不足以支撐有效的論證，也提示了研究文獻(xiàn)存在有發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

2.4.4 敏感性分析與亞組分析 整理本次研究篩選文獻(xiàn)相關(guān)結(jié)果，分析其中有效率、轉(zhuǎn)陰率數(shù)據(jù)并展開(kāi)敏感性分析，提示了研究結(jié)果無(wú)論是方向或顯著程度都不會(huì)受到不同效應(yīng)量的影響，說(shuō)明本研究結(jié)果對(duì)不同效應(yīng)量的改變具有穩(wěn)定性。此外，在對(duì)本研究總有效率及轉(zhuǎn)陰率的亞組進(jìn)行交互檢驗(yàn)分析后，結(jié)果均顯示P＞0.05，提示了亞組間在病情控制效率還有感染轉(zhuǎn)陰率方面，并無(wú)顯著差異。

2.4.5 安全性評(píng)價(jià) 所納入研究文獻(xiàn)資料中提及不良反應(yīng)情況的有10項(xiàng)，數(shù)據(jù)均提示組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且不良反應(yīng)在可耐受范圍?；颊叩湫陀盟幉涣挤磻?yīng)包括陰道出血、陰道灼燒感、皮疹。

3 討論

3.1 納入研究文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量 本次研究分析研究文獻(xiàn)來(lái)源共有15篇，RCT 性質(zhì)10篇，CCT 性質(zhì)5篇，分析數(shù)據(jù)患者例數(shù)有1 548例，無(wú)一例失訪。單一用干擾素α2b 治療患者有776例，保婦康栓聯(lián)合干擾素α2b 治療患者有772 例。所選入文獻(xiàn)均屬于開(kāi)放性研究并以“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”評(píng)價(jià)工具對(duì)其偏倚程度做出評(píng)價(jià)，雖然10 篇明確隨機(jī)數(shù)字分組方法文獻(xiàn)質(zhì)量較高，但整體評(píng)估質(zhì)量為中度風(fēng)險(xiǎn)，研究數(shù)據(jù)沒(méi)有明顯受到實(shí)施盲法影響。同時(shí)所涉及研究中有10 項(xiàng)使用相接近的用藥方法、劑量、療程，通過(guò)亞組分析方式整理各文獻(xiàn)結(jié)局還有劑量差異。由于本研究的總有效率不存在異質(zhì)性，故可認(rèn)定研究結(jié)果可信，即保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合治療組針對(duì)子宮頸HPV 的治療的總有效率高優(yōu)于干擾素α2b 組。同時(shí)轉(zhuǎn)陰率無(wú)異質(zhì)性影響，提示結(jié)果穩(wěn)健值得信任。

3.2 子宮頸HPV 感染與臨床用藥 當(dāng)前臨床對(duì)收治子宮頸HPV 病毒感染患者有多種治療方法，雖然可有效控制病情，但也有部分患者因反復(fù)感染而影響治療[24-25]。在抗病毒藥物治療中，中西醫(yī)結(jié)合治療是目前國(guó)內(nèi)治療子宮頸HPV 感染的主流選擇，其具備一定的優(yōu)勢(shì)和民族特色。常用于子宮頸HPV 感染患者的中成藥有高良姜素、康婦凝膠、保婦康栓、清官解毒湯、祛濕解毒湯等[26-28]；而常用的化學(xué)藥物中，用藥選擇最常見(jiàn)的是重組人干擾素α2b，它能夠直接抑制腫瘤增殖，增進(jìn)機(jī)體的免疫監(jiān)視、免疫防護(hù)和免疫自穩(wěn)功能，從而達(dá)到抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用[29]。目前臨床上治療子宮頸HPV感染應(yīng)用最廣泛的便是保婦康栓與干擾素α2b 聯(lián)合使用。有研究表明，保婦康栓能以直接抑制子宮頸癌細(xì)胞及子宮頸永生化細(xì)胞增殖的方式來(lái)抑制腫瘤，但其抑制機(jī)制仍有待研究[30-31]。保婦康栓主要由冰片及莪術(shù)油組成，對(duì)于患者具有生肌止痛及行氣破瘀的作用，其中莪術(shù)油自身存在多種抗癌成分，在相關(guān)分析研究當(dāng)中提出莪術(shù)醇、吉馬酮、莪術(shù)酮等均有良好的抗病毒、抗菌、抗腫瘤等多種效果[32-34]。冰片是來(lái)自于龍腦香樹(shù)樹(shù)脂當(dāng)中的天然結(jié)晶性化合物，可清熱散毒、明目生肌，同時(shí)本身存在的揮發(fā)性能夠進(jìn)一步推動(dòng)藥物的彌散分布，從而深入到黏膜，因此特性經(jīng)常被作為藥引來(lái)輔助其他藥物治療，強(qiáng)化病情控制效果。冰片還能夠刺激細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，破壞蛋白質(zhì)的合成過(guò)程從而取得殺滅病毒的作用[35]。另外還有研究明確冰片能夠加快細(xì)胞分化，破壞細(xì)胞增殖過(guò)程，對(duì)于部分可能致癌的因素表達(dá)可進(jìn)行調(diào)控阻斷，對(duì)于具備快速增殖的腫瘤細(xì)胞也有選擇性抑制效果[36]。

3.3 本研究的局限性和未來(lái)臨床研究的方向 在對(duì)本研究相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性整理，在梳理相關(guān)優(yōu)勢(shì)后也發(fā)現(xiàn)存在以下缺陷：在篩選研究文獻(xiàn)時(shí)，無(wú)論是數(shù)量或者質(zhì)量都需要進(jìn)一步提升，各個(gè)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)等也有所差異，相關(guān)文獻(xiàn)如果在觀察效果方面能夠統(tǒng)一可有更好的效果，所研究文獻(xiàn)自身質(zhì)量的參差導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)更多。

展開(kāi)本研究目的在于對(duì)保婦康栓聯(lián)合干擾素α2b 治療方案與單純干擾素α2b 方案對(duì)于子宮頸HPV 感染病情干預(yù)效果探析，以便以后臨床收治HPV 感染患者有更好的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持。在整理文獻(xiàn)數(shù)據(jù)后提示無(wú)論單一用藥或者聯(lián)合用藥對(duì)于此類(lèi)患者在病情改善上均有一定效果。在對(duì)研究數(shù)據(jù)分析后發(fā)現(xiàn)其他類(lèi)型中成制藥聯(lián)合化學(xué)藥物或者輔以物理治療方式，針對(duì)HPV 感染患者均有病情干預(yù)效果。各種結(jié)果都明顯提示用藥干預(yù)后對(duì)患者在生理、生活方面有顯著改善作用，可進(jìn)行進(jìn)一步的推廣應(yīng)用，通過(guò)大量、多中心、多地域及高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照以進(jìn)一步論證各種藥物的治療效果，為往后臨床收治患者提供可靠的參考數(shù)據(jù)支持。