孟偉娟，邱迎昕*，齊宇虹，俞培富，鄧征威

（1.中國(guó)石化北京化工研究院燕山分院 橡塑新型材料合成國(guó)家工程研究中心，北京 102500；2.中國(guó)石化燕山石化高科技術(shù)有限公司，北京 102500；3.中國(guó)石化燕山石化公司合成橡膠部，北京 102503）

醫(yī)用膠塞是直接接觸藥品的一次性耗用的特種橡膠制品，屬于Ⅰ類(lèi)藥品包裝容器/材料（簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材），對(duì)藥品安全性和穩(wěn)定性起決定性作用。醫(yī)用膠塞的主要成分是橡膠，如天然橡膠、溴化丁基橡膠（BIIR）、聚異戊二烯橡膠、硅橡膠等。由于天然橡膠塞易滋生霉菌、易老化、化學(xué)穩(wěn)定性和密封性差且容易與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的強(qiáng)制政策下從2005年開(kāi)始其已被全面禁止在醫(yī)藥包裝領(lǐng)域中使用。BIIR以其優(yōu)異的水氣阻隔性、化學(xué)穩(wěn)定性以及易加工成型、硫化速度快、硫化劑用量小、可實(shí)現(xiàn)無(wú)硫無(wú)鋅硫化等優(yōu)點(diǎn)在醫(yī)藥包裝領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

藥包材直接接觸藥品，與保證藥品穩(wěn)定性和人體用藥安全性直接相關(guān)。藥包材選用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致藥物活性成分的遷移、吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用。因此各國(guó)都高度重視人用藥品包裝問(wèn)題，并通過(guò)完善、規(guī)范的行業(yè)法規(guī)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管。藥包材作為藥品的一部分，一般要隨藥品上市申請(qǐng)一并提交相關(guān)認(rèn)證資料，通過(guò)政府特定部門(mén)的審評(píng)獲批后才能隨藥品投入使用。

本文介紹了國(guó)內(nèi)外醫(yī)用膠塞的相關(guān)政策制度和產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，為國(guó)內(nèi)鹵化丁基橡膠生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)用膠塞和制藥企業(yè)的生產(chǎn)和發(fā)展提供借鑒。

1 國(guó)內(nèi)外藥包材相關(guān)的監(jiān)管備案制度

美國(guó)、歐盟和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)對(duì)藥品監(jiān)督管理的政策法規(guī)比較完善和成熟，我國(guó)藥品監(jiān)督管理于近幾年開(kāi)始向國(guó)際并軌。

美國(guó)于1989年開(kāi)始實(shí)施藥品主控系統(tǒng)文件（DMF）備案制度，一直延續(xù)至今，被眾多國(guó)家效仿。DMF是藥品制劑上市申請(qǐng)者提交給美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的有關(guān)一種或多種人用藥品的制造、加工、包裝和貯藏中使用的設(shè)施、工藝和物料的詳細(xì)機(jī)密信息，包括原料藥、原料中間體及生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料或制劑、包裝材料、賦形劑、著色劑、香料或其他制備所用的物料、以及FDA認(rèn)可的參考信息等。FDA是國(guó)際醫(yī)療審核的權(quán)威機(jī)構(gòu)，是專(zhuān)門(mén)從事食品與藥品管理的執(zhí)法機(jī)關(guān)。在美國(guó)等近百個(gè)國(guó)家，只有通過(guò)了FDA認(rèn)可的材料、器械和技術(shù)才能進(jìn)行商業(yè)化臨床應(yīng)用，如對(duì)處方藥的監(jiān)管，從藥品測(cè)試、制造、標(biāo)簽規(guī)范、廣告、市場(chǎng)營(yíng)銷(xiāo)到效用指導(dǎo)等。

歐盟施行的歐洲藥典適用性認(rèn)證（CEP）和歐洲藥物管理檔案（EDMF）登記制度是原料藥進(jìn)入歐洲藥典委員會(huì)成員國(guó)市場(chǎng)有效且必須提交的文件。CEP是由歐洲藥品質(zhì)量管理局對(duì)于已經(jīng)收載到歐洲藥典的原料藥和輔料啟動(dòng)的一個(gè)獨(dú)立的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序，用以證明原料藥和輔料的質(zhì)量是按照歐洲藥典論述的方法嚴(yán)格控制，產(chǎn)品質(zhì)量符合歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)。CEP證書(shū)不僅被所有歐盟成員國(guó)承認(rèn)，而且被其他簽訂了雙邊協(xié)定的國(guó)家認(rèn)可。EDMF是歐洲藥品上市申請(qǐng)文件或藥品上市許可變更申請(qǐng)文件中有關(guān)活性物質(zhì)來(lái)源的技術(shù)支持文件，包含原料藥的生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)和理化性質(zhì)等方面的詳細(xì)技術(shù)資料和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。藥品制劑生產(chǎn)者提出申請(qǐng)后可以得到一個(gè)EDMF登記號(hào)。

日本的原料藥等注冊(cè)原?。∕F）是指原料藥及中間體、制劑原料、藥用添加劑、醫(yī)療器械材料、容器包裝材料、細(xì)胞或組織加工而成的藥品中使用的細(xì)胞、培養(yǎng)基和培養(yǎng)基添加劑等信息。只有在引用該MF生產(chǎn)的藥品制劑提出申請(qǐng)?jiān)S可時(shí)，獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）才開(kāi)始對(duì)MF注冊(cè)內(nèi)容進(jìn)行審查。

可以看出，在美國(guó)、歐盟和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)，藥包材都是在藥品上市申請(qǐng)時(shí)被包含在主控活性藥物成分的支持文件中，一并提交進(jìn)行關(guān)聯(lián)審批。

我國(guó)對(duì)制藥行業(yè)實(shí)施國(guó)際通行的良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，但早期對(duì)藥包材一直實(shí)施單獨(dú)審批制度，即只對(duì)企業(yè)生產(chǎn)的藥包材是否符合法規(guī)要求以及藥包材本身的特性進(jìn)行審批并核發(fā)注冊(cè)證，并不考慮目標(biāo)藥品類(lèi)型及其特殊性。為了解決藥包材與藥品制劑申報(bào)生產(chǎn)關(guān)聯(lián)度松散問(wèn)題并向國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)靠攏，2016年8月10日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布了《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2016年第134號(hào)），將藥包材、藥用輔料由單獨(dú)審批更改為在審批藥品注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)一并審評(píng)審批。2017年9月22日國(guó)務(wù)院正式取消了CFDA對(duì)藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的單獨(dú)注冊(cè)審批制。2017年11月30日CFDA發(fā)布了《總局關(guān)于調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》（2017年第146號(hào)），明確CFDA藥品評(píng)審中心建立原料藥、藥用輔料和藥包材登記平臺(tái)與數(shù)據(jù)庫(kù)，有關(guān)企業(yè)或者單位可通過(guò)登記平臺(tái)按照公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料并獲得登記號(hào)，待關(guān)聯(lián)藥品制劑提出注冊(cè)審評(píng)后一并審評(píng)。其中，藥包材登記資料的主要內(nèi)容包括企業(yè)基本信息、藥包材基本信息、生產(chǎn)信息、質(zhì)量控制、批檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性研究、安全性和相容性研究等，具體內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合《總局關(guān)于發(fā)布藥包材藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）的通告》（2016年第155號(hào)）要求。關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制建立了以藥品上市許可持有人承擔(dān)主體責(zé)任，圍繞藥品制劑質(zhì)量要求對(duì)所選擇的原輔料、藥包材進(jìn)行質(zhì)量核查監(jiān)督和授權(quán)使用的關(guān)聯(lián)保障制度。經(jīng)過(guò)兩年多的過(guò)渡調(diào)整期，CFDA于2020年1月22日發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法》（2020年第27號(hào)），正式將“關(guān)聯(lián)審評(píng)審批”納入藥品上市注冊(cè)管理制度并從2020年7月1日起實(shí)施。同時(shí)，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)藥劑研發(fā)提供的資料包括原輔料相容性、包材相容性、穩(wěn)定性研究等符合中美藥典和人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）要求，就可以進(jìn)行中美CFDA/FDA雙申報(bào)，以簡(jiǎn)化注冊(cè)申報(bào)程序。

2 國(guó)內(nèi)外醫(yī)用膠塞產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

2.1 產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

美國(guó)、歐洲、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)在20世紀(jì)六、七十年代就已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了藥用丁基橡膠塞的批量使用。我國(guó)從20世紀(jì)八十年代開(kāi)始研制藥用氯化丁基橡膠塞并于1992年實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)，并逐步替代了天然橡膠塞。目前，國(guó)外醫(yī)用膠塞行業(yè)集中度較高，市場(chǎng)主要被美國(guó)西氏（West Pharmaceutical Services）、瑞士德特威勒（Datwyler Holding AG）、法國(guó)AptarStelmi和日本大協(xié)精工（Daikyo Seiko）公司4家企業(yè)壟斷，其中美國(guó)西氏公司在丁基橡膠塞生產(chǎn)領(lǐng)域的技術(shù)研發(fā)實(shí)力最強(qiáng)，擁有滿(mǎn)足更廣泛的藥物包裝應(yīng)用要求的膠塞配方體系，產(chǎn)品在全球市場(chǎng)的份額超過(guò)50%。

我國(guó)醫(yī)用膠塞行業(yè)集中度較低，生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量多而分散，技術(shù)水平參差不齊。目前我國(guó)醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)有50家左右，主要分布在浙江、江蘇、山東、湖北、河北等地，行業(yè)同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)比較激烈。隨著我國(guó)藥品上市及藥包材監(jiān)督管理制度和行業(yè)規(guī)范日趨嚴(yán)格以及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制的實(shí)施，醫(yī)用膠塞企業(yè)與下游制藥企業(yè)結(jié)合更加緊密，醫(yī)用膠塞企業(yè)將向規(guī)?；图谢较虬l(fā)展。承擔(dān)藥品安全主體責(zé)任的制藥企業(yè)在選擇醫(yī)用膠塞供應(yīng)商時(shí)會(huì)更加慎重，需要對(duì)供應(yīng)商的生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備、質(zhì)量檢驗(yàn)設(shè)施以及管理體系等進(jìn)行嚴(yán)格審查，這使制藥企業(yè)的評(píng)估費(fèi)用和評(píng)估周期等成本增加，大型的制藥企業(yè)必然選擇行業(yè)內(nèi)知名度高和服務(wù)質(zhì)量好的膠塞企業(yè)合作并形成長(zhǎng)期穩(wěn)定的合作關(guān)系，以降低藥品備案申請(qǐng)成本，因此技術(shù)落后、管理水平低的小型膠塞企業(yè)難免會(huì)被淘汰。

目前國(guó)內(nèi)比較有實(shí)力的醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)有湖北華強(qiáng)科技股份有限公司、河北橡一醫(yī)藥科技股份有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司、浙江樂(lè)清市金泰實(shí)業(yè)有限公司、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、盛州醫(yī)藥包裝材料科技（中國(guó)）有限公司、鄭州市翱翔醫(yī)藥包裝有限公司、安徽華峰醫(yī)藥橡膠有限公司和安徽華能醫(yī)用橡膠制品股份有限公司等。其中，膠塞年產(chǎn)量超過(guò)100億只的企業(yè)有湖北華強(qiáng)科技股份有限公司和河北橡一醫(yī)藥科技股份有限公司，年產(chǎn)量達(dá)50億只的企業(yè)有山東省藥用玻璃股份有限公司、江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司和浙江樂(lè)清市金泰實(shí)業(yè)有限公司。

2.2 BIIR膠塞

BIIR作為醫(yī)藥包裝制品的合成橡膠原料，被廣泛應(yīng)用于注射劑、生物制劑、抗生素、輸液、口服液包裝膠塞、采血器膠塞以及預(yù)灌封、筆式注射器活塞等，市場(chǎng)容量隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的穩(wěn)定發(fā)展而持續(xù)增長(zhǎng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年約生產(chǎn)160億個(gè)注射劑（包括凍干粉針劑、疫苗等）膠塞、150億個(gè)瓶（袋）輸液膠塞、80億個(gè)口服液膠塞、50億個(gè)采血器膠塞、150億個(gè)注射器活塞[1]。目前，我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的BIIR消耗量約為3萬(wàn)t·a-1，預(yù)計(jì)未來(lái)5年將保持3%～5%的增長(zhǎng)速度。

BIIR膠塞中除了主要成分橡膠以外，還有煅燒高嶺土、氧化鎂、鈦白粉、炭黑、氧化鋅等輔料，此外BIIR本身也含有防老劑、穩(wěn)定劑及合成中殘留的灰分、揮發(fā)分等成分，各種輔料也不可避免地帶有不同的雜質(zhì)。因此分析BIIR膠塞中的可提取物和浸出物成為與藥品相容性和安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵內(nèi)容。由于藥物的性質(zhì)千差萬(wàn)別，膠塞的生產(chǎn)配方也十分復(fù)雜，關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制要求制藥企業(yè)根據(jù)不同藥物的性質(zhì)以及膠塞與藥物的相容性（穩(wěn)定性）試驗(yàn)來(lái)選擇與藥物匹配的膠塞。制藥企業(yè)不僅要對(duì)膠塞生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管并共同完成藥品上市的注冊(cè)審批，還要對(duì)膠塞生產(chǎn)用原料尤其是主要原料BIIR的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行登記，雖然這在關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制中不是必須的，但對(duì)于進(jìn)一步提高上市藥品的質(zhì)量和安全保障確是必要的。

2.3 發(fā)展趨勢(shì)

目前，國(guó)內(nèi)醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)在膠塞質(zhì)量、膠塞與藥品匹配度以及高端產(chǎn)品供應(yīng)能力等方面與世界知名企業(yè)仍有明顯差距，一方面要加強(qiáng)膠塞配方技術(shù)研究和改進(jìn)，以更好地滿(mǎn)足多種類(lèi)型藥物包裝需求，使其適應(yīng)范圍更寬且能長(zhǎng)期保持藥品穩(wěn)定性；另一方面要提高膠塞檔次和新產(chǎn)品開(kāi)發(fā)技術(shù)實(shí)力，以滿(mǎn)足特殊或個(gè)性包裝需求，如覆膜膠塞、熱塑性彈性體膠塞和免洗（待滅菌）膠塞等高端產(chǎn)品?？偠灾?，醫(yī)用膠塞行業(yè)將向著更加安全、健康、潔凈環(huán)保和使用便捷的方向發(fā)展。

2.3.1 覆膜膠塞

覆膜膠塞是在普通丁基橡膠塞接觸藥品的表面覆一層高阻隔性薄膜，可以有效阻隔藥品與膠塞的直接接觸，阻止膠塞中的遷移性物質(zhì)釋放，有助于更好地維護(hù)藥品質(zhì)量和用藥安全，成為醫(yī)用膠塞發(fā)展的主流方向，但其生產(chǎn)技術(shù)比較復(fù)雜，價(jià)格通常是普通膠塞的2倍。

覆膜膠塞的膜材料大多采用乙烯-四氟乙烯共聚物（ETFE）膜、氟系樹(shù)脂（Teflon）膜、聚乙烯膜和聚丙烯膜[2]。其中，Teflon膜是惰性材料，因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)中含有高鍵能的碳-氟鍵，碳鏈外的氟原子可以形成屏蔽效應(yīng)，因此Teflon具有優(yōu)異的耐藥品性能，不受各種酸、堿、氧化劑或有機(jī)溶劑影響而成為首選的膠塞覆膜材料，并且Teflon材料的技術(shù)和產(chǎn)品已獲得FDA認(rèn)可。覆膜膠塞對(duì)解決膠塞與藥物的相容性問(wèn)題發(fā)揮了很好的作用，尤其是對(duì)于敏感藥物如頭孢菌素類(lèi)抗生素，普通丁基橡膠塞使用最突出的質(zhì)量問(wèn)題就是藥品澄清度與顏色不合格，藥品使用時(shí)更容易發(fā)生臨床過(guò)敏反應(yīng)，成為影響藥物質(zhì)量的主要問(wèn)題，嚴(yán)重困擾著制藥企業(yè)，選用覆膜膠塞可極大地提升藥品合格率[3]。

全球領(lǐng)先的覆膜膠塞生產(chǎn)企業(yè)是日本大協(xié)精工、美國(guó)西氏和瑞士德特威勒公司。國(guó)內(nèi)只有少數(shù)幾家企業(yè)擁有批量供應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定的覆膜膠塞的能力，其中江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司是國(guó)內(nèi)覆膜膠塞主要供應(yīng)商，占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額的40%。與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)覆膜膠塞的應(yīng)用普及率相對(duì)較低。根據(jù)QYResearch研究中心統(tǒng)計(jì)，2019年全球醫(yī)用覆膜膠塞的銷(xiāo)量為83.44億個(gè)，其中含氟膜膠塞銷(xiāo)量為55.73億個(gè)。目前國(guó)內(nèi)覆膜膠塞市場(chǎng)規(guī)模約為20億個(gè)，國(guó)內(nèi)自給量約為10億個(gè)，其余依賴(lài)國(guó)外產(chǎn)品。

2.3.2 熱塑性彈性體膠塞

熱塑性彈性體作為常溫下具有彈性、高溫下可塑化成型的材料用于醫(yī)用膠塞生產(chǎn)，因加工成型簡(jiǎn)單、可進(jìn)一步提升用藥安全性等優(yōu)勢(shì)而受到關(guān)注。2005年美國(guó)西氏公司率先推出熱塑性彈性體膠塞，隨后比利時(shí)Helvoet、法國(guó)Stelmi、日本大協(xié)精工公司等的熱塑性彈性體膠塞相繼進(jìn)入全球市場(chǎng)。

山東道恩高分子材料股份有限公司經(jīng)過(guò)多年研發(fā)，于2016年自主建成了國(guó)內(nèi)首條萬(wàn)噸級(jí)醫(yī)用熱塑性BIIR材料（TPIIR）生產(chǎn)線。TPIIR由BIIR和少量聚丙烯通過(guò)動(dòng)態(tài)硫化技術(shù)制備，硫化后橡膠以微米級(jí)顆粒分散在連續(xù)的聚丙烯相中，形成“海-島”狀相態(tài)結(jié)構(gòu)。這種特殊的微觀結(jié)構(gòu)使得TPIIR在針刺過(guò)程中不容易落屑，且潔凈程度更優(yōu)的聚丙烯連續(xù)相可以阻止橡膠中的成分遷移進(jìn)入藥液，提高了醫(yī)用膠塞的安全等級(jí)。采用TPIIR可直接注塑成型制造膠塞，工藝簡(jiǎn)化，生產(chǎn)流程短，能耗降低75%，生產(chǎn)效率提高10倍以上。另外，TPIIR具有熱塑性，不產(chǎn)生邊角余料和廢料，無(wú)污染，綜合成本比使用普通BIIR降低10.7%。安徽華峰醫(yī)藥橡膠有限公司用TPIIR生產(chǎn)的熱塑性彈性體膠塞經(jīng)過(guò)CFDA下屬的兩家檢測(cè)中心檢測(cè)，各項(xiàng)指標(biāo)遠(yuǎn)優(yōu)于國(guó)家藥包材標(biāo)準(zhǔn)YBB00042005—2015《注射液用鹵化丁基橡膠塞》的要求[4]。

2.3.3 免洗（待滅菌）膠塞

免洗（待滅菌）膠塞是一種新型的丁基橡膠塞，即在膠塞生產(chǎn)過(guò)程結(jié)束后繼續(xù)進(jìn)行一系列特殊處理，最后用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的注射水清洗、硅化、消毒和烘干，在100級(jí)潔凈環(huán)境中采用專(zhuān)用負(fù)吸袋冷卻包裝的潔凈膠塞，其處理過(guò)程要求嚴(yán)格控制熱源、細(xì)菌負(fù)荷和微粒指數(shù)[5]。制藥企業(yè)使用時(shí)無(wú)需再對(duì)膠塞進(jìn)行繁瑣的清洗處理，可直接在不同潔凈控制區(qū)打開(kāi)免洗膠塞的層層包裝，取出待滅菌袋平整放置于高壓蒸汽滅菌柜中，在（121±2）℃條件下滅菌1 h后即可使用。

非免洗膠塞使用前需要用注射水多次漂洗，一般硅化度較高，膠塞表面的硅油含量較高、不溶性微粒較多，生產(chǎn)成本低，但使用不方便。免洗膠塞硅化度較低，膠塞表面的硅油含量較低、不溶性微粒少，用負(fù)吸袋包裝，可直接滅菌，生產(chǎn)成本較高，但使用方便。

3 醫(yī)用級(jí)BIIR供應(yīng)狀況

醫(yī)用膠塞是BIIR的第二大應(yīng)用領(lǐng)域，占BIIR總消耗量的10%～15%。BIIR是在醫(yī)用膠塞領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的合成橡膠品種。目前，只有美國(guó)埃克森美孚公司有藥包材專(zhuān)用BIIR產(chǎn)品Exxon2211和Exxon7211，其價(jià)格高而且供不應(yīng)求。此外，沙特阿朗新科公司的BIIR2030和俄羅斯合成橡膠公司產(chǎn)BBK232也被使用。2018年8月，我國(guó)對(duì)原產(chǎn)于美國(guó)、歐盟和新加坡等地的鹵化丁基橡膠征收反傾銷(xiāo)稅，使國(guó)內(nèi)醫(yī)用級(jí)BIIR價(jià)格大幅度上漲，給醫(yī)用膠塞原材料供應(yīng)保障帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

BIIR作為醫(yī)用膠塞的主要原材料，其潔凈度要求十分苛刻。由于不同BIIR生產(chǎn)企業(yè)的原料來(lái)源和生產(chǎn)工藝、引入助劑種類(lèi)和方式、溶劑脫除工藝等各不相同，BIIR產(chǎn)品中的雜質(zhì)及其含量也不相同。膠塞生產(chǎn)企業(yè)如果更換原材料就需要重新進(jìn)行膠塞與藥品相容性和安全性的分析研究，不但評(píng)價(jià)周期長(zhǎng)，而且投入的人力、物力和財(cái)力高，加上關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制的實(shí)施，使國(guó)產(chǎn)BIIR行業(yè)的準(zhǔn)入門(mén)檻進(jìn)一步提高。

目前，國(guó)內(nèi)BIIR生產(chǎn)企業(yè)中只有中國(guó)石化北京燕山石化公司的BIIR2032在2016年取得了藥包材原料供應(yīng)許可證，但產(chǎn)品應(yīng)用量仍然很低。國(guó)內(nèi)BIIR生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加快生產(chǎn)技術(shù)改進(jìn)工作，在產(chǎn)品潔凈度和質(zhì)量穩(wěn)定性方面強(qiáng)化提升，并針對(duì)藥包材領(lǐng)域生產(chǎn)專(zhuān)用高潔凈度產(chǎn)品。此外，醫(yī)用膠塞生產(chǎn)技術(shù)逐漸由模壓工藝向注射工藝方向發(fā)展，尤其是真空注射工藝要求BIIR具有更好的流動(dòng)性，以使膠料具有快速充模成型性能，在提高生產(chǎn)效率的同時(shí)保證制品尺寸穩(wěn)定性，降低外觀缺陷率。國(guó)內(nèi)BIIR生產(chǎn)企業(yè)需要與下游醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)和制藥企業(yè)密切配合，深入推進(jìn)國(guó)產(chǎn)原料醫(yī)用膠塞與藥品的相容性和安全性研究評(píng)價(jià)工作，開(kāi)展藥包材與藥品的關(guān)聯(lián)審評(píng)審批注冊(cè)工作，逐步擴(kuò)大國(guó)產(chǎn)原材料在藥包材領(lǐng)域中的應(yīng)用。

4 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制的實(shí)施標(biāo)志著國(guó)內(nèi)藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)制度與歐美等國(guó)標(biāo)準(zhǔn)并軌，以及CFDA于2018年當(dāng)選為ICH管理委員會(huì)成員，將有力促進(jìn)國(guó)產(chǎn)藥品及藥包材的出口。機(jī)遇中蘊(yùn)含著挑戰(zhàn)，國(guó)內(nèi)醫(yī)用膠塞生產(chǎn)企業(yè)需要加快膠塞配方技術(shù)、膠塞與藥品匹配度以及高端膠塞產(chǎn)品的研究與開(kāi)發(fā)，提高參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力，才能真正打入國(guó)際市場(chǎng)。BIIR作為醫(yī)用膠塞的主要原材料，目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有足夠的供應(yīng)保障能力，需要加快推進(jìn)國(guó)產(chǎn)醫(yī)用BIIR及其產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和進(jìn)口替代工作。