溫雪婷 強(qiáng)金偉

軀體癥狀障礙（somatic symptom disorder，SSD）是Briqueni首先研究發(fā)現(xiàn)的、以一種或多種軀體不適而無(wú)相對(duì)應(yīng)器質(zhì)性病變的綜合癥［1］，故SSD又稱之為Briqueni綜合征。其臨床表現(xiàn)繁雜多樣，可隨時(shí)間變化，常規(guī)臨床檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)任何陽(yáng)性異常。該病是最常見的精神疾病之一，研究顯示在普通人群中發(fā)病率為5%～7%［2］。

SSD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與遺傳因素、人格基礎(chǔ)、生理因素、心理因素、社會(huì)因素及家庭環(huán)境等諸多因素有關(guān)［3］。絕大多數(shù)患者初次就診并非醫(yī)院的心理科或精神科，而是神經(jīng)內(nèi)科、消化科或其他內(nèi)科科室，有的甚至到外科實(shí)施剖腹探查，但很多患者在多個(gè)科室多次診療后，仍然不能找到確切的原因［4］。為防止誤診誤治，減少醫(yī)療資源浪費(fèi)，提高綜合醫(yī)院對(duì)軀體癥狀障礙的正確識(shí)別具有重要意義。

近幾十年來，越來越多的研究表明，在精神疾病發(fā)作時(shí)，以及在有精神疾病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中，大腦會(huì)發(fā)生區(qū)域性和疾病特異性的變化，故以精神疾病的鑒別診斷、疾病嚴(yán)重程度和治療結(jié)果為重點(diǎn)的大腦變化研究可能具有重要的臨床意義。精神疾病患者大腦缺陷主要與大腦功能以及大體解剖的改變有關(guān)，但這些改變可能是細(xì)微的，常規(guī)的圖像視覺檢查不易發(fā)現(xiàn)，需要定量分析［5］。因此，開發(fā)和應(yīng)用非侵入性定量手段來觀察SSD患者大腦功能和結(jié)構(gòu)的變化已成為當(dāng)務(wù)之急，將有助于進(jìn)一步了解精神疾病，并為精神疾病腦異常模式的客觀定量測(cè)量的發(fā)展提供方向。

近年來，血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）的研究不斷增多。BOLD-fMRI分為任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)，任務(wù)態(tài)fMRI是在某種刺激或是執(zhí)行特定認(rèn)知任務(wù)的條件下，研究大腦的神經(jīng)元活動(dòng)情況；靜息態(tài)fMRI（resting state fMRI，rsfMRI）是在靜息狀態(tài)下，獲取腦組織血氧水平改變產(chǎn)生的磁共振信號(hào)改變，反映了生理狀態(tài)下大腦的自發(fā)活動(dòng)，可檢測(cè)和反映特定腦區(qū)或全腦活動(dòng)情況。rs-fMRI的分析方法主要包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振蕩振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）、圖論分析法（graph theory analysis，GTA）等，上述方法穩(wěn)定性高、重復(fù)性好、操作簡(jiǎn)單，目前已廣泛應(yīng)用于多種疾病的早期診斷及鑒別診斷。故本文主要就rs-fMRI目前常用的幾種數(shù)據(jù)處理方法在SSD患者診斷方面的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

局部一致性

ReHo是一種基于數(shù)據(jù)模型的反映局部腦區(qū)功能活動(dòng)的分析方法，該方法假設(shè)rs-f MRI時(shí)間序列在功能活躍和連接區(qū)域內(nèi)是同步的，提示單個(gè)體素與相鄰體素具有時(shí)間相似性，進(jìn)而通過ReHo值的增高或降低反映患者自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的協(xié)調(diào)功能［6］。

多數(shù)研究集中于額葉、枕葉和扣帶回皮質(zhì)，也有少部分研究涉及島葉、頂葉及角回。Li等［7］應(yīng)用ReHo對(duì)11例初診SSD患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)病例組右內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（MPFC）、前扣帶皮質(zhì)（ACC）、額上回的ReHo值明顯增加，兩側(cè)枕中回、枕上回、右側(cè)楔葉、左側(cè)中央后回、小腦的ReHo值明顯下降；右側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域的ReHo值與SSD總持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，說明區(qū)域腦活動(dòng)異常的靜息狀態(tài)模式有助于對(duì)SSD機(jī)制的認(rèn)識(shí)。Song等［8］發(fā)現(xiàn)SSD組左角回（AG）的ReHo值明顯增加，并且ReHo值升高與艾森克人格問卷（EPQ）的神經(jīng)質(zhì)評(píng)分呈正相關(guān)，而AG是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）中的與語(yǔ)言、數(shù)字處理、記憶提取和注意力等諸多過程有關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域，提示DMN的異常區(qū)域神經(jīng)活動(dòng)可能在SSD病理生理過程中起關(guān)鍵作用。Ou等［9］的研究表明，SSD患者左側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)/前扣帶皮質(zhì)（MPFC/ACC）基于一致性的區(qū)域同質(zhì)性（coherence-based regional homogeneity，Cohe-ReHo）增加，而此值可用于區(qū)分患者與對(duì)照組，其敏感性和特異性分別為84.0%和85.7%，有利于SSD的診斷方面的發(fā)展。持續(xù)性軀體型疼痛障礙（persistent somatoform pain disorder，PSPD）作為軀體癥狀障礙的其中一種亞型，臨床表現(xiàn)是各種持續(xù)性嚴(yán)重疼痛，具有強(qiáng)烈而突出的特點(diǎn)。Huang等［10］發(fā)現(xiàn)PSPD患者雙側(cè)初級(jí)軀體感覺皮質(zhì)、小腦后、枕葉的ReHo值降低，而前額葉、DMN（包括內(nèi)側(cè)前額葉、右下頂葉、左額上回）的ReHo值升高。SSD患者的焦慮自評(píng)量表（SAS）分?jǐn)?shù)與右額上回和左額上回的平均ReHo值呈顯著正相關(guān)，而左側(cè)額中回的平均ReHo值與視覺模擬量表（VAS）分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)，所以大腦特定區(qū)域的異常自發(fā)活動(dòng)可能與PSPD患者常見的疼痛、記憶和情緒處理功能障礙有關(guān)。Zhao等［11］提出，前默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（aDMN）內(nèi)的右側(cè)顳上回和顯著網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的前扣帶回皮質(zhì)ReHo值減少，感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的雙側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和aDMN內(nèi)的左后扣帶回皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)ReHo值增加，說明PSPD患者在功能網(wǎng)絡(luò)水平經(jīng)歷了大規(guī)模重組，這可能是PSPD發(fā)病的潛在機(jī)制。通過對(duì)PSPD的研究，更有助于我們了解SSD的神經(jīng)機(jī)制，并提示ReHo指標(biāo)可能可以作為SSD診斷的臨床指標(biāo)。

低頻振蕩振幅

既往研究發(fā)現(xiàn)大腦神經(jīng)元自發(fā)性活動(dòng)可產(chǎn)生低頻振蕩，且在BOLD-f MRI信號(hào)上具有高度同步性。ALFF是從能量角度在低頻段、靜息狀態(tài)下反映每個(gè)體素自發(fā)活動(dòng)水平的高低，間接反映大腦神經(jīng)元自發(fā)放電的強(qiáng)弱變化，ALFF增高說明相應(yīng)腦區(qū)興奮性增高，減低則說明相應(yīng)腦區(qū)活動(dòng)下降［12］。Xu等［13］根據(jù)軀體癥狀將重度抑郁癥（MDD）患者分為陰和陽(yáng)兩種表型。與健康對(duì)照組相比，MDD患者左側(cè)下頂葉ALFF增加，左側(cè)舌回ALFF降低。其中，陰型MDD患者的ALFF增加僅在左側(cè)頂葉上回，而陽(yáng)型MDD患者右側(cè)額上回ALFF增加，并延伸至內(nèi)側(cè)（如右顳中回等）、角回以及左島葉。陰陽(yáng)理論是中醫(yī)診斷及治療疾病的基礎(chǔ)。然而，缺乏潛在的生物學(xué)證據(jù)阻礙了它在現(xiàn)代西醫(yī)中的應(yīng)用。此研究利用ALFF探索陰陽(yáng)類型的生物學(xué)意義，揭示了MDD患者陰、陽(yáng)型靜息狀態(tài)腦激活的情況，有助于了解軀體癥狀背后的神經(jīng)機(jī)制，有利于有針對(duì)性地改善治療方法。

然而，ALFF對(duì)生理噪聲也很敏感。Zang等［12］提出了比率低頻振幅（fractional ALFF，f ALFF），即低頻段（0.01～0.08 Hz）功率譜與全頻段功率譜的比值。與ALFF相比較，f ALFF既可以更具體地測(cè)量低頻振幅，更有效地反映特定腦區(qū)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)和生理狀態(tài)，還可以減低生理性噪聲的影響，抑制腦池非特異性信號(hào)，檢測(cè)大腦自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)時(shí)具有高靈敏度和特異度的優(yōu)勢(shì)［14］。蘇琴基等［15］的研究顯示，SSD組fALFF增高腦區(qū)為位于DMN前部的雙內(nèi)側(cè)前額葉（MPFC）上部，減弱腦區(qū)為位于DMN后部的左楔前葉（PCu），提示SSD患者DMN神經(jīng)活動(dòng)存在分離現(xiàn)象，進(jìn)一步說明DMN與SSD的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

功能連接

近年來，大腦更多被作為一個(gè)內(nèi)部相互聯(lián)系的復(fù)雜整體而非孤立腦區(qū)或者單個(gè)形態(tài)學(xué)來研究［16］。目前，反映腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的fMRI新技術(shù)當(dāng)以FC最具代表性。基于種子點(diǎn)的相關(guān)分析（seed-based correlation analysis）是靜息態(tài)FC最常用的分析方法，即先選擇一個(gè)或多個(gè)腦區(qū)作為感興趣區(qū)（ROI），計(jì)算ROI之間或每個(gè)ROI和全腦其他腦區(qū)靜息態(tài)時(shí)間序列的皮爾遜相關(guān)系數(shù)，該系數(shù)可以反映ROI與其他腦區(qū)FC的強(qiáng)弱，獲得與ROI具有相關(guān)性的腦功能連接圖。

研究發(fā)現(xiàn)，右顳下回和島葉在SSD發(fā)病中扮演著重要角色。Pan等［17］比較了25例SSD患者與28名健康對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)以右島葉為種子點(diǎn)的全腦功能連接（GFC）降低，且患者右島葉GFC值與漢密爾頓抑郁量表睡眠分量表和艾森克人格問卷lie分量表得分呈正相關(guān)，說明SSD患者以腦島為中心的感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)GFC異常，結(jié)合右側(cè)島葉和左側(cè)枕上回的GFC值，其作為一種潛在生物標(biāo)志物，從對(duì)照組中識(shí)別患者的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為88.0%、85.7%和86.8%。此外，他們發(fā)現(xiàn)，以右側(cè)顳下回和左側(cè)枕上回為種子點(diǎn)的GFC增加；蘇琴基等［15］對(duì)26例SSD患者進(jìn)行的f MRI掃描結(jié)果顯示右顳下回的FC增強(qiáng)。以上研究說明右顳下回可能是軀體癥狀障礙病理生理機(jī)制中的重要腦區(qū)，從而為理解SSD FC的病理變化提供了新的視角。另外，Xu等［13］在研究MDD的軀體癥狀時(shí)，發(fā)現(xiàn)陽(yáng)型組患者以下頂葉為中心的FC值增加，而陰型組患者FC下降，表明FC的應(yīng)用可能有助于更好地分層異質(zhì)性MDD患者。

也有研究將目光聚集于以DMN為主的腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。DMN是指大腦在靜息狀態(tài)下部分腦區(qū)仍然處于活躍狀態(tài)，主要與情景記憶有關(guān)，是參與人們幻想、設(shè)想等過程的腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)［18］。Franciotti等［19］發(fā)現(xiàn)，在DMN區(qū)域內(nèi)部、DMN與顯著性網(wǎng)絡(luò)（salience network，SN）區(qū)域之間，帕金森伴軀體障礙組FC值低于健康對(duì)照組和帕金森組，提示SSD患者的靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)存在功能失調(diào)的連接。Kim等［20］研究發(fā)現(xiàn)，感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（SMN）、DMN和SN的FC值更高；三者之間以及SMN與背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（DAN）間的FC也增加。基于SMN和DAN的分析結(jié)果，他們認(rèn)為SSD的發(fā)生機(jī)制可能是，患者受到情緒的影響使其對(duì)感覺進(jìn)行區(qū)別處理，導(dǎo)致患者對(duì)外部刺激的誤解和無(wú)法調(diào)節(jié)。Li等［21］對(duì)25例首發(fā)、未用藥的SSD患者進(jìn)行了rs-fMRI，發(fā)現(xiàn)患者的皮質(zhì)-邊緣-小腦回路存在結(jié)構(gòu)改變，部分影響該回路的連接性。故皮質(zhì)-邊緣-小腦回路在SSD神經(jīng)生物學(xué)中的重要性可見一斑。目前的研究提示，SSD病理機(jī)制可能是廣泛存在、共同作用的多個(gè)網(wǎng)絡(luò)之內(nèi)或之間的異?；顒?dòng)［17］。

伏隔核在獎(jiǎng)賞回路中起著重要的作用，獎(jiǎng)賞回路的異常區(qū)域活動(dòng)已在包括SSD在內(nèi)的各種精神疾病中得到報(bào)道。然而，關(guān)于SSD中伏隔核連通性的研究卻很少。Ou等［22］以雙側(cè)為種子點(diǎn)對(duì)25例首發(fā)、未服藥的SSD患者和28例健康對(duì)照組的伏隔核連通性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，SSD患者大腦與獎(jiǎng)賞回路額葉區(qū)的伏隔核連接增強(qiáng)。因此，本研究強(qiáng)調(diào)了獎(jiǎng)賞回路在SSD神經(jīng)病理學(xué)中的重要性，而左側(cè)伏隔核和右側(cè)額葉直回之間連通性的增加可以作為一個(gè)潛在的標(biāo)記物來區(qū)分SSD患者和健康對(duì)照組。

其 他

ICA也是一種rs-fMRI分析方法，但I(xiàn)CA中輸出成分的無(wú)序性、成分個(gè)數(shù)的不可預(yù)知性及算法受初始值影響的隨機(jī)性給SSD的實(shí)際應(yīng)用帶來困難［23］。種子相關(guān)分析可高效計(jì)算選定腦區(qū)和其他腦區(qū)之間的成對(duì)的相關(guān)性，但是未將網(wǎng)絡(luò)連接組作為一個(gè)整體考慮。然而，GTA將大腦簡(jiǎn)化成節(jié)點(diǎn)與邊，使大腦成為一個(gè)整體網(wǎng)絡(luò)框架，通過計(jì)算全腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵W(xué)指標(biāo)可發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)之間出現(xiàn)的異常連接。GTA作為研究大腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的重要手段，近年來已廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種疾病，如癲癇、阿爾茨海默病、精神分裂癥等。功能連接強(qiáng)度（functional connectivity strength，F(xiàn)CS）作為一種GTA分析方法，測(cè)量的是特定腦區(qū)內(nèi)全部功能網(wǎng)絡(luò)連接組的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)［15］，右顳下回FCS增強(qiáng)可能參與軀體化障礙的病理生理機(jī)制。但目前關(guān)于GTA在SSD的研究較少，需要大樣本量研究來探討SSD患者潛在功能網(wǎng)絡(luò)腦活動(dòng)變化及其與臨床特征的關(guān)系，為更好地理解SSD發(fā)病的中樞機(jī)制及病理生理機(jī)制提供有價(jià)值的影像學(xué)依據(jù)。

綜上所述，rs-f MRI作為一種非侵入性手段，而非常規(guī)的圖像視覺檢查，可以檢測(cè)和反映特定腦區(qū)或全腦的活動(dòng)情況，為SSD提供一種可供選擇的檢查手段，使診斷趨于精準(zhǔn)、客觀。過去認(rèn)為SSD屬于功能性疾病，近年來，相關(guān)腦結(jié)構(gòu)和功能改變的諸多神經(jīng)成像研究提示，SSD患者存在包括島葉、顳葉、頂葉、扣帶回、腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)等各個(gè)區(qū)域異?；顒?dòng)的特定改變。SSD不是一種孤立腦區(qū)異?；顒?dòng)的疾病，而是一種涉及多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)損傷的慢性精神障礙。應(yīng)用fMRI研究SSD的文獻(xiàn)報(bào)道逐年增多，為SSD潛在機(jī)制提供了相關(guān)證據(jù)，但這還不足以提供診斷的基礎(chǔ)，其病理生理機(jī)制仍不清楚。目前，大量的文獻(xiàn)集中于其亞分類疾病，對(duì)SSD的研究多聚焦于疼痛癥狀，而關(guān)于轉(zhuǎn)化和疲勞癥狀的研究還有待深入［24］。受制于當(dāng)前的軟硬件水平，SSD的研究尚存諸多不足，比如目前在綜合類醫(yī)院的診斷識(shí)別率仍然較低，現(xiàn)有研究的樣本量均較小，研究的亞型偏向性，各研究納入與排除標(biāo)準(zhǔn)不盡一致等等，諸如此類問題導(dǎo)致各項(xiàng)研究的結(jié)果仍具有較大的差異性。隨著科技的進(jìn)步，人們對(duì)于這類疾病細(xì)微器質(zhì)性改變的研究將會(huì)更加深入。未來，f MRI在SSD的診斷、分級(jí)、分期、療效評(píng)估、監(jiān)測(cè)方面的價(jià)值仍然是一個(gè)值得研究的方向。