米洪燕，王玫月，劉孟哲，2，李銳

(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 口腔頜面外科，河南 鄭州 450000；2.鄭州大學(xué) 醫(yī)學(xué)科學(xué)院，河南 鄭州 450000)

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是一種原發(fā)于淋巴組織的惡性增殖性疾病[1]，發(fā)病率較高，約占淋巴瘤病例的90%[2]。根據(jù)全球1990年至2017年的淋巴瘤相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)的發(fā)病率趨于穩(wěn)定，病死率一直在下降[3]，然而NHL的發(fā)病率和病死率均呈上升趨勢[4]。此外，約1/3的 NHL發(fā)生在淋巴結(jié)以外的組織[5]，頭頸部是結(jié)外非霍奇金淋巴瘤(extranodal NHL，ENHL)繼胃腸道之后第二好發(fā)部位[6]。大多數(shù)頭頸部ENHL起源于B淋巴細(xì)胞，包括惰性的濾泡淋巴瘤、侵襲性的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤，少數(shù)起源于T淋巴細(xì)胞或NK淋巴細(xì)胞[7]?？谇活M面部ENHL缺乏典型的臨床特征，與牙周病、骨髓炎及其他惡性腫瘤等難以鑒別。因此，本研究回顧性分析了70例口腔頜面部ENHL患者的臨床資料，為口腔頜面部ENHL臨床診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性研究，經(jīng)過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。患者均對本研究內(nèi)容知情并自愿簽署知情同意書。收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科2013年1月至2021年4月經(jīng)病理確診的ENHL病例，按照WHO(2016版)造血與淋巴組織腫瘤分類[8]標(biāo)準(zhǔn)納入70例資料記載詳盡的病例，包括患者姓名、年齡、性別、發(fā)病部位、首發(fā)癥狀、組織學(xué)類型、影像學(xué)特征及Ki-67表達(dá)等。

1.2 方法與診斷標(biāo)準(zhǔn)病理學(xué)結(jié)果經(jīng)過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科2位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)生確認(rèn)。采用免疫組化SP法檢測Ki-67的表達(dá)水平，細(xì)胞核呈棕色為陽性。參照WHO (2016版)造血與淋巴組織腫瘤分類[8]明確病理類型。參照Ann Arbor分期評估疾病分期。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特點(diǎn)70例口腔頜面ENHL患者發(fā)病年齡3～79(53.64±19.22)歲，40～79歲患者占比達(dá)81.43%，見表1。70例患者男、女各35例；39例(55.71%)患者臨床表現(xiàn)為痛性或無痛性結(jié)節(jié)樣腫塊，引起咽部不適及吞咽異常等功能障礙；30例患者(42.86%)臨床表現(xiàn)為軟組織彌漫性反復(fù)腫脹，多伴燒灼樣疼痛或放射痛；1例(1.43%)腭部發(fā)生潰瘍壞死；5例(7.14%)累及感覺神經(jīng)引起面部麻木，2例(2.86%)出現(xiàn)乏力及盜汗等全身癥狀。見表2。

表1 口腔頜面部ENHL患者的年齡分布特點(diǎn)(n，%)

表2 口腔頜面部ENHL患者的臨床表現(xiàn)(n，%)

2.2 組織學(xué)類型根據(jù)WHO(2016版)造血與淋巴組織腫瘤分類[8]，本研究ENHL的組織學(xué)類型主要為成熟B細(xì)胞瘤、成熟T細(xì)胞瘤和NK細(xì)胞瘤3大類別，具體分布見表3。次級組織學(xué)類型以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤、濾泡淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤較常見，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(32.86%)的患者占比最大。

表3 口腔頜面部ENHL患者的組織學(xué)類型(n，%)

2.3 影像學(xué)特征

2.3.1CT平掃表現(xiàn) 本研究納入的口腔頜面部ENHL患者中45例接受CT檢查。CT平掃示軟組織異常增生，腫塊密度均勻，與周圍軟組織邊界不清，見圖1A；增強(qiáng)掃描示腫物密度多強(qiáng)化均勻，僅4例呈不均勻強(qiáng)化，見圖1B；18例為輕中度強(qiáng)化，見圖1C、1D；3例為重度強(qiáng)化。腫瘤累及頜骨時(shí)可發(fā)生骨質(zhì)改變。55.56%的患者伴有雙側(cè)頜下及頸動脈鞘淋巴結(jié)腫大。

A為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，女，67歲，左側(cè)腮腺區(qū)可見團(tuán)塊狀軟組織密度影(箭頭)，增強(qiáng)呈輕中度強(qiáng)化，與周圍組織分界不清；B為黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤，女，70歲，雙側(cè)腮腺體積稍增大，增強(qiáng)后呈結(jié)節(jié)狀不均勻強(qiáng)化，左側(cè)腮腺深葉見結(jié)節(jié)影(箭頭)，最大截面約12 mm×17 mm，增強(qiáng)掃描輕度強(qiáng)化，左側(cè)咬肌外側(cè)頜面部皮下見梭形致密影(星號)；C、D為濾泡性淋巴瘤，女，59歲，CT冠狀面(C)及軸面(D)顯示右側(cè)下頜多發(fā)腫塊及結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描呈中度均勻強(qiáng)化(箭頭)。圖1 ENHL的CT表現(xiàn)

2.3.2MRI表現(xiàn) 本研究中30例患者接受MRI檢查。MRI影像呈團(tuán)塊或團(tuán)片狀，邊界不清，T1WI表現(xiàn)為與周圍肌肉等信號9例，見圖2A、2B，低信號12例；T2WI表現(xiàn)為與周圍肌肉高信號15例，見圖2C、2D，等信號5例，低信號1例，混雜信號1例。增強(qiáng)后呈中高度均勻強(qiáng)化4例，不均勻強(qiáng)化6例。壓脂序列(稍)高信號，DWI高b值高信號，ADC呈低信號。66.67%的患者伴有淋巴結(jié)腫大，1例見血管影穿行。此外頜面部其他影像學(xué)改變還包括鼻竇黏膜增厚、下鼻甲肥大、鼻中隔偏曲等。

A、C為黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，女，53歲，右側(cè)腮腺區(qū)T1WI軸面(A)異常高信號(箭頭)，T2WI軸面(C)異常高信號(箭頭)，病變繞下頜升支后緣向內(nèi)側(cè)生長延申到翼腭窩，臨近組織稍受壓；B、D為間變大細(xì)胞淋巴瘤(ALK陰性)，男，51歲，頜下區(qū)腫物呈混雜團(tuán)塊狀，T1WI矢狀面(B)等信號，T2WI冠狀面(D)為高信號(箭頭)，其內(nèi)可見血管影穿行，病變形態(tài)不規(guī)則，其大小約58 mm×62 mm×55 mm，邊界尚清鄰近結(jié)構(gòu)呈受壓推移改變。圖2 ENHL的MRI表現(xiàn)

2.3.3PET-CT表現(xiàn) 24例患者經(jīng)FDG PET-CT檢查示20例患者全身多處組織FDG代謝增高，其中3例全身骨骼彌漫代謝活躍。21例患者同時(shí)接受PET-CT及Ki-67免疫組化染色檢測。不同組織學(xué)類型的SUVmax值與Ki-67指數(shù)見表4。Sperman相關(guān)分析示21例患者的SUVmax值與Ki-67指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.522，P=0.015)，見圖3。

表4 21例ENHL患者FDG SUVmax及Ki-67增殖指數(shù)

圖3 21例ENHL患者SUVmax與Ki-67指數(shù)間的關(guān)系

3 討論

ENHL可分為多種組織學(xué)類型，不同來源及分化程度不一的組織細(xì)胞的局部病變表現(xiàn)多樣，可出現(xiàn)炎癥、壞死、包塊等不典型癥狀。患者就診時(shí)，臨床醫(yī)生往往會首先考慮本科常見病，如鱗狀細(xì)胞癌等，加之活檢作為ENHL的最重要的診斷依據(jù)通常在影像學(xué)檢查之后進(jìn)行，影響了該病的早期診斷。本組病例首次確診率僅為11.49%，其余患者均有2次及以上就診史，最多者達(dá)5次。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該提高對ENHL的認(rèn)識，及早鑒別淋巴瘤與頜面部炎癥及癌性疾病。

本組70例口腔頜面部ENHL患者中，67例(95.71%)患者來自河南省，在一定程度上可以代表中原地區(qū)口腔頜面結(jié)外ENHL的患病特征?；颊咂骄挲g為(53.64±19.22)歲，該病發(fā)病高峰年齡為70～80歲，但41～50歲的ENHL患者數(shù)量較多，說明中原地區(qū)口腔頜面ENHL發(fā)病呈年輕化趨勢。以往研究中NHL男性患者略多于女性患者[9]，本研究中男女患者占比相同，性別分布差異主要表現(xiàn)在相同發(fā)病部位ENHL患者之間：腮腺患者多達(dá)21例且其中76.19% 均為女性[10]，其他發(fā)病部位男性患者均不少于女性患者。

頜面部有豐富的淋巴結(jié)構(gòu)，包括幾個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)鏈以及咽淋巴環(huán)、唾液腺和口腔處的局部淋巴組織，這也是頜面部發(fā)生淋巴組織增生性疾病的解剖原因。本組病例主要累及腮腺，咽淋巴環(huán)(包括硬腭、軟腭及舌根)，頜骨，下頜下區(qū)，牙齦，頰部等。腮腺(28.57%)是發(fā)病率最高的部位，但以往研究認(rèn)為咽淋巴環(huán)為頭頸淋巴瘤最常發(fā)生的部位[11]，這可能是因?yàn)榭谇活M面外科僅接收發(fā)病于咽淋巴內(nèi)環(huán)處舌根及腭扁桃體的相關(guān)病例。此外76.19%的腮腺ENHL組織學(xué)類型為低度惡性的結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤。Nocturne等[12]研究認(rèn)為干燥綜合征患者罹患ENHL的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群更高，并視ENHL為干燥綜合征最嚴(yán)重的并發(fā)癥。

ENHL臨床表現(xiàn)多樣，與發(fā)病部位和組織學(xué)類型有一定關(guān)聯(lián)。ENHL患者的首發(fā)癥狀一般為多見痛性或無痛性腫物，腫物或發(fā)生潰瘍壞死，可伴感覺神經(jīng)異常及乏力、盜汗等全身癥狀。本研究中頜骨(上頜竇、上頜骨及下頜骨)ENHL患者首發(fā)癥狀多表現(xiàn)為周圍軟組織彌漫浸潤，其他部位(舌、腮腺、腭部及下頜下區(qū))則多表現(xiàn)為軟組織結(jié)節(jié)狀腫塊。此外，除85.7%的濾泡性淋巴瘤患者均表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊以外，其他組織學(xué)類型的分型與首發(fā)癥狀無明顯關(guān)系。

影像學(xué)分析對明確ENHL的病變范圍具有重要作用。CT平掃檢查ENHL一般與周圍軟組織密度相等，尤其局部軟組織發(fā)生彌漫性腫脹時(shí)，極難與炎性包塊或間隙感染相鑒別。靜脈注入對比劑后多呈輕中度均勻強(qiáng)化，顯示瘤體與周圍組織的分界。CT平掃可見腫瘤的多種骨質(zhì)破壞表現(xiàn)，包括骨質(zhì)溶解破環(huán)、骨質(zhì)硬化及混合表現(xiàn)，以軟組織腫塊范圍較大而骨質(zhì)破壞程度較輕為特點(diǎn)[13]。MRI表現(xiàn)為T1WI呈等信號或低信號，T2WI呈等信號或高信號，少數(shù)病例呈低信號或混雜信號。T2WI的信號強(qiáng)度與淋巴瘤的細(xì)胞成分、纖維變化的混合體有關(guān)。增強(qiáng)后呈中到高度強(qiáng)化，多數(shù)為不均勻強(qiáng)化。壓脂序列(稍)高信號，DWI高b值高信號，ADC呈低信號，病變組織彌散受限。MRI在顯示軟組織病變范圍及強(qiáng)化方式方面優(yōu)于CT，也可見早期髓質(zhì)改變及血管影穿行。

PET-CT檢查是18F-FDG PET與CT解剖成像技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，能夠在準(zhǔn)確定位病灶的同時(shí)根據(jù)組織18F-FDG攝入水平評估腫瘤的全身累及情況。本研究24例患者術(shù)前接受PET-CT檢查，其中20例顯示全身多處組織FDG代謝增高，提示淋巴瘤改變。研究認(rèn)為組織SUVmax為2.5是區(qū)分組織代謝活躍與否的臨界值[14]，SUVmax>10時(shí)表明ENHL病變組織的侵襲性更高，因此SUVmax值能夠?yàn)殍b別低侵襲性濾泡性淋巴瘤向高侵襲性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤組織學(xué)轉(zhuǎn)化做參考[15]。本研究中2例ENHL患者SUVmax值分別是5.7和12.9，后者病理結(jié)果顯示部分組織呈彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤組織學(xué)表現(xiàn)。

Ki-67是一種細(xì)胞核抗原，在細(xì)胞周期的活躍期(G1期中期、S期、G2期和M期)表達(dá)[16]。石蠟切片中Ki-67抗原的免疫組織化學(xué)表達(dá)被稱為Ki-67增殖指數(shù)，反映腫瘤的生長活躍程度，但檢測Ki-67增殖指數(shù)需要組織取樣。本研究發(fā)現(xiàn)頜面部ENHL SUVmax值與Ki-67增殖指數(shù)呈正相關(guān)，說明無創(chuàng)性的18F-FDG PET-CT能夠?yàn)樵u估ENHL細(xì)胞增殖活性做參考。但本研究結(jié)果尚存在一定的局限性，只有21例患者同時(shí)接受了PET-CT及Ki-67免疫組化染色檢測，未來需要更多病例以確定PET-CT在頜面ENHL患者治療決策中的作用。

綜上所述，臨床上口腔頜面部ENHL首診確診率低，發(fā)病呈年輕化趨勢，臨床表現(xiàn)不具特異性，但與發(fā)病部位和組織學(xué)類型有一定關(guān)聯(lián)。病理結(jié)果仍是診斷口腔頜面部ENHL的金標(biāo)準(zhǔn)，影像學(xué)表現(xiàn)有助于判斷腫瘤侵及范圍和骨質(zhì)破壞情況，患者復(fù)診時(shí)可輔以18F-FDG PET-CT的SUVmax值評估腫瘤細(xì)胞的增殖活性。