李丹丹，張由建，靳津鴿，李熠

(河南省胸科醫(yī)院 a.心血管內(nèi)科八病區(qū)；b.檢驗科，河南 鄭州 450000)

據(jù)調(diào)查，我國慢性心衰患者(chronic heart failure，CHF)約450萬人，患病率約為0.9%，且5 a病死率>50%[1]。CHF為心血管病終末階段，與高血壓、冠心病、擴張型心肌病等因素密切相關(guān)，通常表現(xiàn)為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致心臟重構(gòu)[2]?，F(xiàn)階段，臨床多給予鹽酸貝那普利對癥治療CHF，其可通過與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體相結(jié)合，抑制心肌纖維化，減緩心室重構(gòu)，促進心功能恢復(fù)。沙庫巴曲纈沙坦由血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、腦啡肽酶抑制劑組成，具有雙重功效，是治療CHF的創(chuàng)新藥物[3]。目前，關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦與鹽酸貝那普利治療CHF患者的效果比較研究較少，因此，本研究旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與鹽酸貝那普利治療CHF患者的療效。

1 資料與方法

1.1 基線資料選取河南省胸科醫(yī)院2019年6月至2021年9月收治的96例CHF患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組和研究組。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)河南省胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》[4]中CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；(3)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%；(4)簽署知情同意書；(5)近3個月內(nèi)未使用他汀藥物、非甾體類藥物。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴有嚴(yán)重感染、其他嚴(yán)重內(nèi)外科疾病；(2)合并重度房室傳導(dǎo)阻滯；(3)心、肝、腎等功能障礙；(4)合并惡性腫瘤；(5)近6個月內(nèi)接受系統(tǒng)治療。

1.3 治療方法

1.3.1基礎(chǔ)治療 控制心率、血管擴張劑、利尿及糾正電解質(zhì)平衡等常規(guī)綜合治療，且指導(dǎo)患者進行低鹽飲食、加強休息，并對患者和家屬進行健康宣教。

1.3.2常規(guī)組 接受基礎(chǔ)治療和鹽酸貝那普利(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000292)治療，每次10 mg，每日1次，持續(xù)治療3個月。

1.3.3研究組 接受基礎(chǔ)治療和沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd.，國藥準(zhǔn)字HJ20170364)治療，每次 50 mg，每日2次；以后每2周劑量倍增1次，每次劑量增加后觀察血壓及臨床反應(yīng)，直至目標(biāo)劑量每日2次，每次200 mg，持續(xù)治療3個月。

1.4 療效評估標(biāo)準(zhǔn)心功能及臨床癥狀、體征無明顯變化，甚至加重為無效；心功能改善1級，臨床癥狀減輕，體征趨于正常為有效；心功能改善2級，臨床癥狀及體征完全消失為顯效。顯效及有效計入總有效。

1.5 觀察指標(biāo)(1)兩組治療總有效率。(2)6分鐘步行試驗(6-min walking test，6MWT)、心功能。治療前后兩組采用心臟超聲儀(山東歐萊博醫(yī)療器械有限公司，型號DW-T6)測定左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、LVEF；均進行6MWT，比較步行距離。(3)神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平。治療前后抽取兩組晨起空腹肘靜脈血10 mL，3 000 r·min-1，離心10 min，取上清液，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、Periostin蛋白以酶聯(lián)免疫吸附法檢測，腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)以放射免疫法檢測。(4)不良反應(yīng)。統(tǒng)計治療過程中頭暈、低血壓、血管水腫等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 療效研究組治療總有效率高于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較(n，%)

2.2 6 MWT、心功能治療后，研究組6MWT距離遠(yuǎn)于常規(guī)組，LVESD、LVEDD低于常規(guī)組，LVEF高于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組6MWT、心功能指標(biāo)比較

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌因子治療后，研究組Periostin蛋白、MMP-9、NT-proBNP、BNP水平低于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組Periostin蛋白、MMP-9、NT-proBNP、BNP比較

2.4 不良反應(yīng)治療過程中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較(n，%)

3 討論

CHF屬于心血管進行性疾病，由多種因素相互作用導(dǎo)致左心室肥大，致使心室重構(gòu)進而誘導(dǎo)心臟功能發(fā)生障礙，具有高死亡率、預(yù)后差及高發(fā)病率等特點，對患者生命安全帶來極大威脅[5]。因此，臨床應(yīng)及時給予針對性措施控制心力衰竭病程進展，改善心室重構(gòu)，降低惡性心律失常的發(fā)生率和死亡率，從而提高患者生活質(zhì)量，降低住院率。

鹽酸貝那普利可降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性，阻礙血管收縮，降低血壓，降低醛固酮釋放，增加腎素活性，抑制緩激肽降解，抑制心室重塑發(fā)展[6]。沙庫巴曲纈沙坦屬于復(fù)方制劑，具有雙重抑制作用：(1)腦啡肽酶抑制劑可通過抑制腦啡肽酶降解BNP，增加內(nèi)源性BNP濃度，還可擴張血管、拮抗心肌纖維化及利尿；(2)血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑可通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，發(fā)揮舒張血管作用，進而逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善心功能[7]。有研究證實，沙庫巴曲纈沙坦可降低患者心血管死亡風(fēng)險[8]。分析原因，(1)鹽酸貝那普利通過調(diào)節(jié)血管阻力，降低醛固酮表達(dá)，調(diào)節(jié)血壓，減輕心臟負(fù)荷，減緩心室重構(gòu)；沙庫巴曲纈沙坦可糾正機體血壓失衡，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，為復(fù)方制劑，兩者協(xié)同擴管，促進尿鈉排泄，增強對心臟的保護作用，進而有效增強6MWT距離，緩解臨床癥狀，改善心功能。(2)沙庫巴曲纈沙坦可抑制纖維細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)血壓，干預(yù)水鈉平衡，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，對靶器官提供保護，還可通過影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，抑制兒茶酚胺分泌，進而擴張血管，減少水鈉潴留，起到保護血管作用，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。溫子春等[9]指出，沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于CHF患者可通過逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心功能，治療效果較好，與本研究結(jié)果一致。

Periostin蛋白為Fasciclin I同源蛋白，可降低纖維細(xì)胞黏附性，過度表達(dá)會致使心肌擴張，導(dǎo)致心功能發(fā)生障礙[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者體內(nèi)心肌細(xì)胞Periostin蛋白呈高表達(dá)，且其水平隨著心功能分級而增加[11]。楊亞等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Periostin蛋白可增強心肌纖維化過程，促進心室重構(gòu)。由此可見，Periostin蛋白在CHF發(fā)展過程中扮演重要角色。任佩欣等[13]指出，Periostin蛋白與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVESD、LVEDD呈負(fù)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦啡肽酶可以水解ANP、BNP及CNP，但它抑制NT-proBNP的降解，且NT-proBNP水平與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，其水平的變化可以評價藥物的療效及患者的預(yù)后[14-15]。心室重塑和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活始終貫穿著心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程，而沙庫巴曲纈沙坦可在抑制腦啡肽酶的同時拮抗血管緊張素Ⅱ受體，在改善心肌重構(gòu)的同時擴張血管、降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，從而改善心室重塑[16-18]。本研究結(jié)果顯示，研究組Periostin蛋白、MMP-9、NT-proBNP、BNP低于常規(guī)組，提示沙庫巴曲纈沙坦可調(diào)節(jié)機體神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，減緩心室重塑，有助于疾病轉(zhuǎn)歸。加拿大的真實世界研究發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心衰患者的臨床癥狀，尤其是在應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦4個月后[19]。本研究結(jié)果顯示研究組治療總有效率高于常規(guī)組，兩組之間的總有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示沙庫巴曲纈沙坦可更好地緩解患者的臨床癥狀。分析原因，沙庫巴曲纈沙坦通過調(diào)節(jié)心血管，促進腦啡肽酶降解，提高BNP水平，減輕心臟負(fù)荷，降低LVESD、LVEDD，提高LVEF，進而改善心功能，降低心肌中Periostin蛋白含量。

綜上所述，基礎(chǔ)治療聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的效果優(yōu)于鹽酸貝那普利，可抑制患者心室重構(gòu)，修復(fù)心功能，改善血管內(nèi)皮功能。