譚艷麗,趙豫鄂

譚艷麗,趙豫鄂,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 湖北省武漢市 430030

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種慢性的腸道炎性疾病,包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰結(jié)性腸炎(ulcerative colitis,UC)兩種類型.流行病學(xué)調(diào)查顯示,2017年全球IBD患者有680萬人,發(fā)病率為84.3/10萬,且IBD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)快速增加[1].最新研究認(rèn)為,IBD的發(fā)病與易感宿主對(duì)腸道菌群的不適當(dāng)免疫反應(yīng)有關(guān)[2].IBD患者腸道菌群的多樣性和豐富度大幅度降低,其最佳穩(wěn)態(tài)和代謝失調(diào)[3].腸道菌群對(duì)維持機(jī)體正常的生理功能和新陳代謝具有重要作用,其功能包括: 協(xié)助機(jī)體獲取食物中無法消化的營養(yǎng)成分、合成維生素、通過調(diào)節(jié)腸道的分泌和運(yùn)動(dòng)功能促進(jìn)腸道穩(wěn)態(tài)、通過激活腸道免疫系統(tǒng)來誘導(dǎo)腸粘膜的耐受性等[4].目前飲食偏好已被證明是決定腸道微生物組成的關(guān)鍵因素之一[5,6].因此IBD患者的飲食被越來越多的臨床和科研工作者所關(guān)注[7,8].考慮到飲食對(duì)腸道菌群的重要影響,筆者希望通過探討飲食中的碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、微量營養(yǎng)素和一些食品添加劑在IBD發(fā)病中的作用,為預(yù)防IBD的發(fā)生或者改善IBD的癥狀提供參考.

1 營養(yǎng)成分在IBD進(jìn)展中的作用

1.1 碳水化合物 碳水化合物可根據(jù)其聚合度分為: (1)單糖;(2)雙糖(葡萄糖、果糖、蔗糖);(3)低聚糖(低聚果糖、低聚半乳糖);(4)多糖(淀粉、纖維素、菊粉等).其中,單糖、雙糖和淀粉能夠被小腸水解和吸收.菊粉、低聚果糖、低聚半乳糖等,在小腸中不能被水解吸收,但是能夠被大腸中微生物群酵解.膳食纖維是一類復(fù)雜碳水化合物,既包括可溶性的,也包括不溶性的,非水溶性纖維能夠完整的通過消化道,增加腸道內(nèi)容物的體積,具有通便作用[9].

在IBD患者中,大量攝入葡萄糖、蔗糖、乳糖或果糖等碳水化合物,可能會(huì)超過腸道的吸收能力,破壞腸道的吸收機(jī)制,增加腸內(nèi)糖含量和滲透負(fù)荷,引起各種胃腸癥狀,同時(shí)腸道內(nèi)糖濃度增加,還會(huì)導(dǎo)致腸道中的細(xì)菌過度生長[10].在小鼠模型中,高糖攝入已經(jīng)被證實(shí)會(huì)促進(jìn)腸道失調(diào)以及病原性細(xì)菌的擴(kuò)增,同時(shí)增加腸道的通透性和炎癥[11].臨床證據(jù)表明,IBD患者通常伴有果糖吸收不良或乳糖不耐受,這也是目前一些復(fù)雜碳水化合物限制飲食(如SCD、FODMAPs)的理論依據(jù)[12].

此外,通過前瞻性的調(diào)查和系統(tǒng)性的回顧分析發(fā)現(xiàn),較高的膳食纖維攝入能夠降低CD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但不能降低UC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13,14].在1619例IBD患者參與的一項(xiàng)前瞻性研究中,膳食纖維攝入量高的CD患者比纖維攝入量低的CD患者病情復(fù)發(fā)的機(jī)率更小,可惜UC患者中沒有發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象[15].主要原因可能在于,膳食纖維等碳水化合物聚合物能被腸道微生物降解和發(fā)酵成單糖以及各種副產(chǎn)品,如人體可吸收的短鏈脂肪酸,如醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等[16],這些腸道微生物副產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和腸道屏障功能,在腸道穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用[17].確有調(diào)查發(fā)現(xiàn)[18],IBD患者腸道內(nèi)厚壁菌門和擬桿菌門的豐度大幅度降低,而這些細(xì)菌能夠?qū)⑸攀忱w維發(fā)酵成短鏈脂肪酸,這類腸道菌群結(jié)構(gòu)改變可引起抗炎產(chǎn)物以及免疫調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物的水平降低(尤其是丁酸鹽).因此對(duì)于癥狀緩解以及腸道無狹窄的IBD患者,不需要限制膳食纖維的攝入[19].在小鼠UC模型中,在炎癥發(fā)生之前攝入膳食纖維能夠起到保護(hù)作用[20],這可能是由于膳食纖維所介導(dǎo)的保護(hù)作用使腸道黏液層在疾病活動(dòng)性期間不被破壞[21],在膳食纖維缺乏的情況下,腸道微生物群會(huì)將黏液層糖蛋白作為營養(yǎng)來源,導(dǎo)致結(jié)腸黏液屏障的侵蝕破壞[22].

1.2 脂類 脂類大致包括四種類型: (1)飽和脂肪(主要來自動(dòng)物,如乳制品和肉類);(2)單不飽和脂肪酸(橄欖、菜籽和花生中富含);(3)多不飽和脂肪酸(油菜、亞麻籽油和魚類中富含);(4)反式脂肪(黃油、氫化食物中富含).

有證據(jù)指出,過量的脂肪攝入與IBD的發(fā)病機(jī)制有關(guān),高脂飲食增加IBD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),可能是由于腸道菌群的改變和腸黏膜通透性的增加所致.事實(shí)上,大多數(shù)健康受試者在高脂飲食一個(gè)月后血漿內(nèi)毒素水平升高,提示這些受試者可能出現(xiàn)腸道致病菌群以及腸黏膜通透性的增加,即使他們沒有發(fā)生炎癥[23].高脂飲食和IBD的關(guān)系,最早是在歐洲的研究中發(fā)現(xiàn)人造黃油的大量攝入導(dǎo)致CD的發(fā)病率增加[24],后續(xù)在日本的研究中發(fā)現(xiàn)脂肪攝入與CD和UC的發(fā)生率密切相關(guān)[25].原因可能在于,ω-3多不飽和脂肪酸具有抗炎作用,ω-6多不飽和脂肪酸具有促炎作用.而作為人體內(nèi)無法自己合成的脂肪酸,ω-3與ω-6脂肪酸必須通過飲食攝取.一項(xiàng)大型前瞻性研究表明,高攝入量的ω-3多不飽和脂肪酸(二十二碳六烯酸)可預(yù)防UC的發(fā)生[26],保持ω-3/ω-6多不飽和脂肪酸的比值平衡對(duì)維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的.

一項(xiàng)針對(duì)兒童群體(＜20歲)的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),飲食中較高的ω-3/ω-6脂肪酸比值能夠降低CD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[27].Uchiyama等[28]建議IBD患者增加ω-3多不飽和脂肪酸的攝入,并減少ω-6多不飽和脂肪酸的攝入,在隨后的12 mo中,IBD患者紅細(xì)胞膜上的ω-3/ω-6脂肪酸比值顯著提高,并且病情緩解的患者比病情反復(fù)的患者比值提高更加顯著.盡管這些研究表明ω-3脂肪酸在預(yù)防和治療IBD中具有積極作用,但是Matsunaga等[29]的研究結(jié)果則認(rèn)為ω-3脂肪酸會(huì)加重小鼠潰瘍性結(jié)腸炎癥狀.

Hou等[14]對(duì)流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析,發(fā)現(xiàn)飲食中總脂肪、總多不飽和脂肪酸以及ω-6脂肪酸攝入量過高會(huì)增加CD和UC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn).大量研究表明,高脂肪飲食改變了腸道菌群的構(gòu)成,損害了腸道屏障功能,導(dǎo)致腸道和全身炎癥,并且高脂肪/高糖飲食還會(huì)促進(jìn)一種與IBD相關(guān)的侵襲性大腸桿菌的定植[30].其它一些脂肪,例如,長鏈甘油三酯能夠促進(jìn)腸道淋巴細(xì)胞增殖、上調(diào)促炎介質(zhì),從而增加IBD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),而中等鏈長的甘油三酯則通過抑制IL-8的產(chǎn)生在IBD中發(fā)揮保護(hù)作用[31].

1.3 蛋白質(zhì) 有研究表明[32],蛋白質(zhì)的攝入量(尤其是動(dòng)物蛋白)與IBD的發(fā)生呈正相關(guān).還有一項(xiàng)前瞻性研究的結(jié)果表明[33],高蛋白質(zhì)攝入還會(huì)增加UC患者疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn).然而,Spooren等[34]通過系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn),大部分的研究中(8/10)關(guān)于高蛋白質(zhì)攝入會(huì)導(dǎo)致IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的結(jié)論并不具備顯著性.

盡管蛋白質(zhì)在IBD發(fā)病機(jī)制的作用仍不明確,但考慮到其對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)的作用,特別是對(duì)結(jié)腸微菌群和黏膜的作用,高蛋白質(zhì)攝入可能會(huì)影響IBD的發(fā)病.腸道菌群對(duì)氨基酸分解會(huì)產(chǎn)生多種多樣的代謝產(chǎn)物,這些產(chǎn)物對(duì)結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞的更新和腸道屏障功能等方面有些是有益的(如丁酸、吲哚等),而有些是有害的(如氨、硫化氫等),這些不利的后果可能與IBD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[35].在動(dòng)物研究中,接受高蛋白飲食的大鼠大腸中普拉梭菌的數(shù)量顯著減少,這種腸道共生菌在小鼠UC模型表現(xiàn)出抗炎特性,并且在IBD患者腸道中明顯減少[36,37].高蛋白-低纖維的減肥套餐能夠減少糞便中抗癌代謝物,增加有害代謝產(chǎn)物,同時(shí)還減少了腸道中直腸桿菌的數(shù)量,這類細(xì)菌能夠產(chǎn)生對(duì)結(jié)腸黏膜有益的化合物丁酸鹽[38].IBD患者腸黏膜中的丁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)不足[39],UC患者被檢測(cè)到腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變同時(shí)伴有丁酸鹽種類顯著減少[40],此外,高蛋白飲食還降低了豬腸黏膜上的丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)[41].

有研究推測(cè),蛋白質(zhì)在腸道中的降解產(chǎn)物能夠?yàn)槟c道菌群提供的底物,從而改變腸道菌群結(jié)構(gòu),引起IBD相關(guān)病原菌的擴(kuò)增,或改變短鏈脂肪酸的形成,來調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞的功能.不同來源的高蛋白質(zhì)攝入量,包括紅肉、魚、雞蛋、牛奶、奶酪、堅(jiān)果等,也可能會(huì)引起IBD發(fā)病的改變[31],并且高蛋白飲食對(duì)于腸道菌群和腸道屏障的影響可能在屏障功能受損的個(gè)體中被進(jìn)一步放大,這也能夠解釋為什么高蛋白質(zhì)攝入會(huì)導(dǎo)致IBD患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[33].

1.4 微量營養(yǎng)素 人體必需的微量營養(yǎng)素包含了維生素和礦物質(zhì),維生素與礦物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)揮了重要的功能,這些功能主要包括: 作為輔助因子或者輔酶參與代謝、控制遺傳基因表達(dá)以及機(jī)體抗氧化[42].對(duì)IBD來說,維生素和礦物質(zhì)在控制遺傳基因表達(dá)和抗氧化方面的作用,對(duì)于預(yù)防IBD的發(fā)生或緩解IBD的癥狀十分重要.

1.4.1 維生素: 維生素A、B和E參與調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的免疫反應(yīng)和穩(wěn)態(tài),抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放,促進(jìn)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(regulatory T cells,Treg)向輔助性T淋巴細(xì)胞(T helper cell 17,Th17)的分化.維生素A、C、E作為活性抗氧化物質(zhì)和輔酶(需要鋅、硒參與)能夠清除機(jī)體產(chǎn)生的活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)[43].在IBD患者中,一方面,免疫失調(diào)和炎癥導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生增加,而微量營養(yǎng)素具有抗炎和清除ROS的功能,因此對(duì)于緩解IBD的進(jìn)展有積極的作用;另一方面,部分患者在疾病進(jìn)展過程表現(xiàn)出微量營養(yǎng)素匱乏(包括多種維生素和鐵、鋅、硒等微量元素),但是由于難以通過飲食成分來確定個(gè)體微量營養(yǎng)素的水平,因此目前尚不能確定患者體內(nèi)微量營養(yǎng)素水平下降與IBD發(fā)生的因果關(guān)系[44].

維生素D在IBD中的作用涉及到多個(gè)方面,包括調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)和骨骼代謝、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、保護(hù)正常菌群和維持腸道黏膜完整性[45].維生素D可以通過促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)來保護(hù)并恢復(fù)上皮屏障功能,它還能抑制樹突狀細(xì)胞的成熟,減少共刺激分子的產(chǎn)生來降低效應(yīng)T細(xì)胞的活化,以及通過促進(jìn)抗菌肽的分泌保護(hù)正常菌群.動(dòng)物研究證實(shí),給小鼠喂食缺乏維生素D食物,小鼠患潰瘍性結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn)增加[46],并且在小鼠IBD模型中,補(bǔ)充維生素D能夠改善癥狀,而缺乏維生素D則加重癥狀[47,48].IBD患者經(jīng)常出現(xiàn)維生素D的缺乏,有研究表明,57.7%的CD患者存在維生素D的缺乏[49].而IBD患者維生素D的缺乏會(huì)導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)增加、病情更加嚴(yán)重以及住院需求的增多,同時(shí)也會(huì)增加骨質(zhì)疏松、患癌以及手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[50,51].一項(xiàng)前瞻性研究顯示,較高的血漿維生素D預(yù)測(cè)水平可顯著降低女性發(fā)生CD的風(fēng)險(xiǎn),但不能顯著降低UC的風(fēng)險(xiǎn)[52].然而在另一項(xiàng)長達(dá)15.7年研究中,血清維生素D缺乏與IBD發(fā)生并沒有明顯的相關(guān)性[53].

此外,由于IBD患者腸道功能的紊亂以及屏障功能被破壞,一方面使得腸道對(duì)營養(yǎng)成分的吸收減少,另一方面也導(dǎo)致體內(nèi)營養(yǎng)成分的流失增加,因此,其它一些維生素在IBD患者體內(nèi)也表現(xiàn)出缺乏的狀態(tài);并且一些研究也證實(shí)了補(bǔ)充維生素對(duì)IBD的益處,補(bǔ)充維生素B、C、E和K等能夠緩解IBD的癥狀或減輕一些IBD相關(guān)的并發(fā)癥,但是如何合理補(bǔ)充維生素仍需進(jìn)一步的研究來確定[44].

1.4.2 微量元素: 鋅作為輔助因子,在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用,體內(nèi)缺鋅引起促炎細(xì)胞因子IL-6分泌增多[54].編碼鋅指蛋白A20的基因Tnfaip3出現(xiàn)特定的突變會(huì)引起多種炎癥,增加IBD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn).在小鼠腸道上皮細(xì)胞中,Tnfaip3的缺失導(dǎo)致小鼠對(duì)葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium salt,DSS)誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎的敏感性增加[55].鋅還通過抑制還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶和作為超氧化物歧化酶的輔助因子發(fā)揮抗氧化作用[56].對(duì)170756名女性進(jìn)行的為期26年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),鋅的攝入量增加會(huì)顯著降低CD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[57].約有15.2%-65%的IBD患者體內(nèi)缺鋅,缺鋅導(dǎo)致IBD患者的住院治療、手術(shù)和并發(fā)癥增加,當(dāng)鋅升高到正常水平,這些不良的后果也相應(yīng)降低到正常范圍[58].

與鋅一樣,硒也參與到免疫功能的調(diào)節(jié),谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)能夠利用硒來清除ROS,在小鼠IBD模型中,GPx蛋白的編碼基因缺失導(dǎo)致IBD癥狀加重,缺硒導(dǎo)致疾病的嚴(yán)重性增加以及促炎細(xì)胞因子TH1的上調(diào)[59].有研究報(bào)道,約30.9%的IBD患者缺硒[60].在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,補(bǔ)充硒能夠改善環(huán)氧化酶依賴的炎癥的發(fā)生[61].

鐵是血液形成的必需元素,IBD患者中缺鐵性貧血和相關(guān)疲勞的發(fā)生率達(dá)到了36%-76%,因此補(bǔ)充鐵對(duì)IBD患者缺鐵性貧血的干預(yù)具有積極意義[62].

1.5 食品添加劑 食品添加劑常用于延長食品保存時(shí)間、提高食品質(zhì)量和改善加工食品的味道,主要包括防腐劑、膨松劑、增稠劑、著色劑、增味劑、香料等,近年來,人們開始關(guān)注食品添加劑在IBD中的作用.

乳化劑(如羧甲基纖維素和聚山梨醇酯-80)能夠增強(qiáng)食物的質(zhì)地和穩(wěn)定性.研究表明,乳化劑能夠破壞了宿主-微生物的相互作用,促進(jìn)了腸道炎癥和結(jié)腸癌的發(fā)生.在小鼠模型中,乳化劑導(dǎo)致腸道粘液厚度的減少、細(xì)菌與黏膜層的距離的縮小、細(xì)菌種類結(jié)構(gòu)的改變(如擬桿菌門的減少)以及促炎細(xì)胞因子的增加,并且還能引起結(jié)腸炎遺傳易感小鼠的易感性增加[63].麥芽糖糊精,常用作填充劑或增稠劑,能夠影響腸道微生物群,損害腸道黏液層[64].人工甜味劑會(huì)誘發(fā)腸道生態(tài)失調(diào)和粘膜炎癥,在動(dòng)物模型中,人工甜味劑的攝入促進(jìn)了小鼠回腸變形菌門的擴(kuò)張,增加了細(xì)菌對(duì)回腸固有層的滲透[65].食用著色劑(如二氧化鈦和抗菌劑),已被證明會(huì)誘發(fā)腸道炎癥并增加小鼠的氧化應(yīng)激,破壞腸道微絨毛和腸道上皮細(xì)胞屏障[66].這些研究表明,許多食品添加劑可能會(huì)增加IBD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn).

2 結(jié)論

長期以來,遺傳因素都是研究人員探討IBD發(fā)病機(jī)制的重點(diǎn)方向,有超過200個(gè)基因位點(diǎn)與IBD的發(fā)生有關(guān)[67],但實(shí)際上僅有26%的CD病人和19%的UC病人存在遺傳變異[68],因此IBD的發(fā)生還存在其它重要的因素.環(huán)境因素被認(rèn)為是IBD發(fā)生的另一個(gè)重要誘因,而在腸道疾病中,飲食作為最為重要環(huán)境因素,被越來越多的研究者所關(guān)注.飲食與腸道穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)系非常復(fù)雜,它受到宿主免疫、腸道上皮細(xì)胞和腸道菌群之間相互作用的影響.目前的研究已經(jīng)證實(shí),飲食能夠直接影響腸道菌群構(gòu)成,這可能是誘發(fā)IBD的重要原因.因此,探討飲食中營養(yǎng)成分在IBD中的作用,對(duì)于疾病的預(yù)防和治療具有重要意義.

從流行病學(xué)結(jié)果來看,膳食纖維、ω-3多不飽和脂肪酸、維生素D和鋅是IBD發(fā)病的保護(hù)因素;而高糖、高脂肪、高蛋白以及一些食品添加劑則是IBD發(fā)生的危險(xiǎn)因素.但是仍有不少研究持有不同的意見,比如:Matsunaga等[29]認(rèn)為ω-3脂肪酸會(huì)加重小鼠潰瘍性結(jié)腸炎癥狀;Spooren等[34]認(rèn)為大部分研究得出的高蛋白質(zhì)攝入會(huì)增加IBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論并不具備顯著性.因此,相關(guān)的研究有必要在更嚴(yán)格的條件控制下做進(jìn)一步的探討.此外,未來的研究需要進(jìn)一步闡明飲食中營養(yǎng)成分、易感基因、腸道菌群以及宿主免疫反應(yīng)之間的整體聯(lián)系,為預(yù)防或治療IBD的飲食精細(xì)化管理提供理論依據(jù).