葛小旭 楊海鋒 顧 俊

江蘇省如東縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 226400

線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是一種母系遺傳疾病[1]。它由線粒體DNA突變引起，進(jìn)而引發(fā)線粒體功能障礙導(dǎo)致的多系統(tǒng)代謝性疾病[2]。MELAS以卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、認(rèn)知與精神障礙、高乳酸血癥、肌肉疲勞無力為主要臨床表現(xiàn)。臨床癥狀和實驗室檢查對診斷有重要幫助，確診主要依靠肌肉活檢和基因檢測[3]。目前，已報告超過30個線粒體DNA(mtDNA)基因位點(diǎn)突變可導(dǎo)致MELAS。最常見的基因突變是位點(diǎn)m.3243A>G，占MELAS病例的80%以上[3-4]。本文報道了1例在我院確診為MELAS的患者，觀察其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變及預(yù)后情況。

1 病例資料

1.1 病史 患者男性，42歲，工人，因“突發(fā)言語不清1d”于2021年6月首次入院。主要表現(xiàn)為言語含糊不清，無肢體麻木無力，無肢體抽搐、意識障礙。既往史顯示患者30余歲時出現(xiàn)雙耳聽力下降，未正規(guī)治療，無其余特殊病史。已婚，育有1女，配偶及女兒皆體健。父親體健，其母患有“2型糖尿病”10余年。家族中姨媽患有糖尿病。

1.2 體格檢查 生命體征平穩(wěn)，體型偏瘦，身高165cm，體重50kg，言語含糊，反應(yīng)遲鈍，定向力、記憶力、計算力減退，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0mm，對光反射靈敏，雙眼球活動正常，無凝視及眼震，聽力檢查不配合，伸舌居中，運(yùn)動、感覺、共濟(jì)、腱反射檢查均無異常，雙下肢病理征陰性，頸軟無抵抗。

1.3 輔助檢查 血生化、C反應(yīng)蛋白等檢驗未見異常，心電圖、心臟彩超、頸部血管超聲、頭顱CT平掃無異常。入院后初步診斷為腦梗死。入院當(dāng)天患者突發(fā)肢體抽搐，雙眼上翻，呼之不應(yīng)，約1min后自行停止。當(dāng)時考慮腦炎可能，予完善腰椎穿刺術(shù)，外送自身免疫腦炎標(biāo)本，結(jié)果回報腦脊液乳酸 7.3mmol/L，自身免疫性腦炎12項未見異常。頭顱MRI提示：左側(cè)顳頂枕葉見腦回樣異常信號，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，DWI呈高信號(見圖1)?；颊呖崭谷樗幔喝樗?5.00mmol/L，運(yùn)動5min后乳酸7.4mmol/L，休息10min后乳酸7.1mmol/L,此為乳酸簡易運(yùn)動試驗，患者靜息狀態(tài)乳酸明顯高于正常，運(yùn)動后乳酸升高，休息10min后未能回到乳酸基線水平，提示乳酸運(yùn)動試驗陽性?？紤]患者線粒體腦肌病可能，隨后完善頭顱MRS及基因檢測。頭顱MRS示NAA、Cho峰降低，出現(xiàn)倒置Lac峰(見圖2)。基因測序結(jié)果顯示：患者及其母親MT-TL1基因上均發(fā)生變異，為m.3243A>G(見圖3)?；颊咦罱K診斷為MELAS綜合征。

圖1 患者頭顱MRI

圖2 患者頭顱MRS

圖3 患者及其母親基因測序結(jié)果

1.4 治療與隨訪 入院后予L-精氨酸、艾地苯醌、輔酶Q10、左乙拉西坦患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。2021年10月，患者因“認(rèn)知功能下降4個月余”再次入院治療，頭顱MRI：左側(cè)顳頂枕葉，右側(cè)枕頂葉異常信號(見圖4)。聲阻抗報告：雙耳鼓室圖A型曲線，雙耳鐙骨肌反射全部未引出，雙耳鼓室功能正常。入院后仍給予L-精氨酸、輔酶Q10、艾地苯醌、多奈哌齊、左乙拉西坦等對癥治療后緩解出院。

圖4 患者頭顱MRI

2 討論

MELAS綜合征是最常見的線粒體腦肌病類型，是一種母系遺傳的多系統(tǒng)代謝性疾病，男性發(fā)病率稍高于女性[1]。MELAS發(fā)病年齡多在40歲左右，發(fā)病機(jī)制與一氧化氮的缺乏有關(guān)，常見癥狀為卒中樣發(fā)作，出現(xiàn)偏癱、偏盲、失語、意識障礙等多種急性神經(jīng)功能障礙，但大多數(shù)癥狀為一過性，不遺留后遺癥[5]。其他的癥狀包括癲癇、癡呆、頭痛，少見有耳聾、運(yùn)動不耐受、智力低下、糖尿病和反復(fù)嘔吐[6-7]。生化檢測中可見腦脊液及血清乳酸值升高，但易受其他因素影響，不具有特異性[8]。

目前，MELAS診斷主要依靠臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)，肌肉活檢或基因檢查可確診[9]。頭顱MRI可見病灶位于皮質(zhì)和皮質(zhì)下，呈長T1、長T2異常信號，枕葉和顳葉最容易受累，病灶不符合顱內(nèi)解剖血管分布。此外病灶具有進(jìn)展性、可逆性、多發(fā)性以及呈現(xiàn)“此消彼長”的“游走性”特點(diǎn)[2]。患者第二次入院時頭顱MRI出現(xiàn)右側(cè)枕頂葉異常信號，符合病灶特點(diǎn)。MRS中出現(xiàn)乳酸雙峰對MELAS 診斷具有重要意義[10]?；驒z測中，最常見的是mtDNA3243A>G、13513G>A 及3271T>C 等變異位點(diǎn)。肌肉活檢典型病理改變是改良Gomori三色染色見不整紅邊纖維，琥珀酸脫氫酶染色見破碎藍(lán)染肌纖維。

本例患者入院時為卒中樣發(fā)作現(xiàn)象，后經(jīng)過影像學(xué)及基因檢測證實為MELAS。但患者10年前雙耳就出現(xiàn)聽力下降，如以“一元論”解釋，考慮聽力下降為線粒體腦肌病所致。耳蝸中外毛細(xì)胞具有代謝活躍、高度的能量依賴性特點(diǎn)。而線粒體功能障礙會引起ATP水平下降，進(jìn)而會造成供給外毛細(xì)胞功能下降，引起聽力下降[6]。此外，國內(nèi)外也有以聽力下降為首發(fā)癥狀的MELAS報道。因此，筆者考慮患者首發(fā)癥狀為聽力下降。患者除了聽力下降，10年來未出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，病程進(jìn)展緩慢，給早期診斷造成困難。

患者家系基因檢測中，患者及其母親均有MT-TL1基因發(fā)生m.3243A>G突變。而患者母親及姨媽均有糖尿病，線粒體功能缺失與糖尿病有密切關(guān)系。線粒體突變后，可影響胰島細(xì)胞氧化磷酸化功能，使胰島素合成與分泌減少[11]。線粒體mtDNA有閾值效應(yīng)，即突變mtDNA達(dá)到一定比例，才導(dǎo)致疾病發(fā)生[12]。因此，其母是否存在線粒體腦肌病，需進(jìn)一步行影像學(xué)檢查及肌肉活檢，但其母拒絕相關(guān)檢查。

MELAS綜合征的治療目前尚無有效特異方案。臨床主要是對癥治療緩解癥狀。補(bǔ)充L-精氨酸和輔酶Q10等，有助于改善患者能量代謝，提高生活質(zhì)量。特別注意的是，一些藥物如苯巴比妥、雙胍類、他汀類等藥物可能影響線粒體功能，使用時需權(quán)衡利弊。