于 雪，柯 苗，張 娟，徐小娜

（咸陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712000）

在過(guò)去的20年，不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域取得了快速的發(fā)展，尤其是有機(jī)小分子參與的不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)受到了人們的廣泛關(guān)注[1,2]。與金屬類(lèi)催化劑相比，有機(jī)小分子催化劑具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，如毒性小、易與產(chǎn)物分離、后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，部分有機(jī)小分子催化劑還具有可以重復(fù)利用的特點(diǎn)[3,4]。作為一類(lèi)具有特殊結(jié)構(gòu)的手性有機(jī)小分子，金雞納堿已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)中[5]。作為金雞納堿中重要的一類(lèi)，辛可尼丁已經(jīng)被廣泛的應(yīng)用于各種不對(duì)稱(chēng)催化體系中，并取得了優(yōu)異的催化效果[6,7]。Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)是形成C-C鍵最常用的方法之一[8]。在可參與Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的芳環(huán)體系中，吲哚是最常見(jiàn)的富電子雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一[9,10]。通過(guò)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)構(gòu)建3-取代的吲哚衍生物具有重要的意義，其吲哚結(jié)構(gòu)產(chǎn)物也被廣泛的應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域[11,12]。通過(guò)不對(duì)稱(chēng)催化吲哚與三氟丙酮酸乙酯可以用來(lái)構(gòu)建具有光學(xué)活性的3-取代的吲哚衍生物具有重要的研究意義和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值[13,14]。

在我們團(tuán)隊(duì)前期不對(duì)稱(chēng)催化研究工作的基礎(chǔ)上[15]，本文報(bào)道將辛可尼丁用于催化不對(duì)稱(chēng)吲哚與三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，用于構(gòu)建手性3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯，其催化產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜（1H NMR）、碳譜（13C NMR）和質(zhì)譜（ESI-MS）表征，產(chǎn)物的光學(xué)純度經(jīng)手性高效液相色譜（Chiral-HPLC）測(cè)定，并考察影響產(chǎn)物收率及選擇性的主要因素。該研究為吲哚與三氟丙酮酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)提供了一種可選擇的手性催化劑及催化反應(yīng)工藝條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料與儀器

吲哚（純度99%）、三氟丙酮酸乙酯（純度98%）、三氟乙酸銅（純度98%）、辛可尼?。兌?8%），上海泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300～400目 青島海洋化工廠）；二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、正己烷、乙醚，均為分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

AV400型核磁共振儀（CDCl3）（德國(guó)布魯克）；UGS型質(zhì)譜儀（ESI源）（美國(guó)沃特斯）；LC-10AT型高效液相色譜儀（檢測(cè)器：SPD-10A vp Plus,紫外-可見(jiàn)光檢測(cè) 日本島津）；DAICEL Chiralpak AS-H手性柱（250×4.6mm大賽璐藥物手性技術(shù)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 消旋體3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的合成 按照文獻(xiàn)[16]方法，以吲哚和三氟丙酮酸乙酯為原料、三氟乙酸銅為催化劑，通過(guò)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)合成3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯消旋體。

1.2.2 手性3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的合成

圖1 手性產(chǎn)物的合成路線(xiàn)Fig.1 Synthetic route for chiral product

無(wú)水無(wú)氧、N2保護(hù)條件下，在8mL的反應(yīng)瓶中加入吲哚46mg（0.4mmol）、無(wú)水乙醚（4mL）、三氟丙酮酸乙酯102mg（0.6mmol），體系攪拌均勻后，在-10℃下再加入催化劑辛可尼丁4.7mg（0.016mmol），然后在該溫度下繼續(xù)反應(yīng)10h。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析分離純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=4∶1），得到產(chǎn)物115 mg，淡黃色固體，收率93%。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ:8.28（brs,1H）,7.89（d,J=8.1Hz,1H）,7.43（d,J=2.5Hz,1H）,7.34（d,J=8.1Hz,1H）,7.24～7.19（m,1H）,7.18～7.13（m,1H）,4.49～4.41（m,2H）,4.38～4.30（m,1H）,1.33（t,J=7.1Hz,3H）。13C NMR（100MHz,CDCl3）δ:169.42,136.35,125.13,124.99,124.44,122.70,121.15,121.14,120.53,111.39,108.65,64.25,13.93。ESI-MS[M+1]+m/z288.11。Chiralpak OD-H柱（型號(hào)：250×4.6mm），洗脫劑：異丙醇/正己烷（15%）;流速：1.0mL·min-1，檢測(cè)波長(zhǎng)：220nm；tmajor=25.390min,tminor=29.580min,ee=66.5%。

2 結(jié)果與討論

2.1 手性催化劑（辛可尼丁）用量的影響

辛可尼丁催化吲哚和三氟丙酮酸乙酯的不對(duì)稱(chēng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，制備手性3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯，在該反應(yīng)中，手性催化劑辛可尼丁的用量是影響產(chǎn)物收率及選擇性的重要因素。按照1.2.2部分，固定其他反應(yīng)條件，考察辛可尼丁用量對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 辛可尼丁用量對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響Tab.1 Effect of cinchonidine dosage on the yield and selectivity of product

由表1可見(jiàn)，當(dāng)辛可尼丁用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.01∶1時(shí)，產(chǎn)物收率為22%，ee值僅26.5%（序號(hào)1）；提高辛可尼丁用量，收率和選擇性均明顯升高（序號(hào)2、3、4）；當(dāng)辛可尼丁與吲哚的摩爾比為0.04∶1時(shí)，收率達(dá)到93%，ee值為66.5%（序號(hào)4）；繼續(xù)增加辛可尼丁的用量，收率和選擇性均沒(méi)有明顯變化（序號(hào)5、6）。最終，確定催化劑辛可尼丁的最佳用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1。

2.2 溶劑的影響

當(dāng)確定了催化劑辛可尼丁的最佳用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1后，按照1.2.2部分，固定其他反應(yīng)條件，考察5種Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的常用溶劑（二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、正己烷、乙醚）對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 溶劑對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響Tab.2 Effect of solvent on the yield and selectivity of product 1a

由表2發(fā)現(xiàn)，辛可尼丁催化的吲哚與三氟丙酮酸乙酯的不對(duì)稱(chēng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)在被篩選的5種溶劑中都能夠很好的反應(yīng)，產(chǎn)物收率均大于87%（序號(hào)1、2、3、4、5）；其中，在二氯甲烷和乙醚中產(chǎn)物收率均較高，分別達(dá)到94%和93%（序號(hào)1、5），但在二氯甲烷中ee值較低，僅為39.6%（序號(hào)1），而在乙醚中ee值最高，達(dá)到66.5%（序號(hào)5）。因此，確定適宜反應(yīng)溶劑為乙醚。

2.3 反應(yīng)溫度的影響

當(dāng)確定了催化劑辛可尼丁的最佳用量為n(辛可尼丁)∶n(吲哚)=0.04∶1，反應(yīng)溶劑為乙醚后，按照1.2.2部分，固定其他反應(yīng)條件，考察反應(yīng)溫度的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率及選擇性的影響Tab.3 Effect of reaction temperature on the yield and selectivity of product

由表3可見(jiàn)，從-30℃到10℃，隨著溫度的升高，產(chǎn)物收率明顯從62%提高到96%（序號(hào)1、2、3、4），繼續(xù)升高溫度到25℃時(shí)，收率沒(méi)有變化（序號(hào)5）；而反應(yīng)溫度在-10℃時(shí)，選擇性最高，ee值最高達(dá)到66.5%，收率也達(dá)到93%。雖然繼續(xù)升高溫度產(chǎn)物收率會(huì)有少量增加，但選擇性卻有所降低。所以，確定最佳反應(yīng)溫度為-10℃。

2.4 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征

產(chǎn)物3,3,3-三氟-2-羥基-2-（1H-吲哚-3-基）丙酸乙酯的1H NMR見(jiàn)圖2，13CNMR見(jiàn)圖3。

圖2 產(chǎn)物的核磁共振氫譜Fig.2 1H NMR of product

由圖2可見(jiàn)，δ8.28（brs,1H）為吲哚上的NH；δ 7.89、7.43、7.34、7.24～7.19、7.18～7.13這5處的峰，積分共計(jì)5H，歸屬為吲哚環(huán)上的芳香氫；δ4.49～4.41（m,2H）歸屬為乙氧基上的亞甲基氫；δ4.38～4.30（m,1H）為羥基氫；δ1.33（t,J=7.1Hz,3H）為甲基氫。

由圖3可見(jiàn)，δ169.42歸屬為羰基碳；δ136.35歸屬為三氟甲基碳；δ125.13,124.99,124.44,122.70,121.15,121.14,120.53,111.39均歸屬為吲哚環(huán)上的碳原子；δ108.65歸屬為羥基相連接的季碳；δ64.25為乙氧基上的亞甲基碳；δ13.93為甲基碳。

圖3 產(chǎn)物的核磁共振碳譜Fig.3 13CNMR of product

通過(guò)核磁共振氫譜和碳譜可以確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的正確性，再結(jié)合質(zhì)譜結(jié)果進(jìn)一步確定了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。

2.5 產(chǎn)物的手性HPLC分析

產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量值（ee值）經(jīng)過(guò)手性HPLC測(cè)定，選擇Chiralpak OD-H手性柱（型號(hào)：250×4.6mm），檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，洗脫劑為異丙醇/正己烷（15%），流速為1.0mL·min-1。圖4為消旋產(chǎn)物的HPLC圖。

圖4 消旋體手性HPLC圖Fig.4 Chiral-HPLCof recemic compound

由圖4可見(jiàn)，兩個(gè)異構(gòu)體峰面積分別為48.5%和51.5%，ee值為3%。

圖5為手性產(chǎn)物HPLC圖。

圖5 手性產(chǎn)物HPLC圖Fig.5 HPLCof chiral compound

由圖5可見(jiàn)，tmajor=25.390min,tminor=29.580min，不對(duì)稱(chēng)催化產(chǎn)物的ee值達(dá)到66.5%。

3 結(jié)論

辛可尼丁作為一種重要的金雞納堿，在不對(duì)稱(chēng)催化合成中具有重要用途，本研究以辛可尼丁為手性催化劑，在催化吲哚與三氟丙酮酸乙酯的不對(duì)稱(chēng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)中顯示出良好的催化活性（收率93%，選擇性為66.5%ee），其催化產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13CNMR和ESI-MS表征，ee值經(jīng)手性高效液相色譜測(cè)定。通過(guò)對(duì)影響產(chǎn)物收率及選擇性的主要因素的考察，確定了催化劑的最佳用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間。該結(jié)果說(shuō)明，辛可尼丁可以作為一種有效的手性催化劑用于催化吲哚與三氟丙酮酸乙酯的不對(duì)稱(chēng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)。雖然目前該催化反應(yīng)體系選擇性不夠高，但通過(guò)對(duì)辛可尼丁結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，可制備更多新型的辛可尼丁類(lèi)手性催化劑，進(jìn)而用于催化活性篩選，將有望獲得更佳的催化效果和選擇性。