楊弘佳綜述 葛良清審校

1.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，湖南 衡陽(yáng) 421000；2.常德市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南 常德 415000

我國(guó)死亡率居于首位的疾病當(dāng)屬心血管疾病，目前中國(guó)心血管病患病率仍處于不斷上升趨勢(shì)，其中患有冠心病人數(shù)高達(dá)1100萬(wàn)人。根據(jù)疾病特點(diǎn)及相關(guān)治療原則，冠心病可分為急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)和慢性冠脈疾病，前者包括急性ST段抬高型心梗(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)、急性非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)以及不 穩(wěn)定心絞痛(unstable angina，UA)；后者包括缺血性心肌病、隱匿性冠心病、穩(wěn)定型心絞痛。冠心病不僅給患者及家屬帶來(lái)痛苦，而且給社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)，這需要在起病初期進(jìn)行早期分層來(lái)有效預(yù)防和管理該疾病。研究已證實(shí)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)與冠心病相關(guān)聯(lián)[1-3]，目前評(píng)價(jià)胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”是高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)；但由于試驗(yàn)操作性以及經(jīng)濟(jì)性原因，該項(xiàng)檢查無(wú)法廣泛應(yīng)用于臨床。多年來(lái)國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家雖提出包括胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)等多項(xiàng)評(píng)價(jià)IR指標(biāo)，但在臨床實(shí)踐中并不適用。最新研究指出，甘油三酯葡萄糖乘積(triglyceride glucose，TyG)指數(shù)操作方便、價(jià)格經(jīng)濟(jì)、可替代鉗夾試驗(yàn)反映胰島素抵抗水平，有望成為我國(guó)冠心病尤其是急性冠脈綜合征的新型篩查指標(biāo)。本文就TyG指數(shù)與冠心病的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 冠心病的流行病學(xué)

冠心病在我國(guó)心血管疾病死亡率位居榜首，根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019》報(bào)道，預(yù)估我國(guó)現(xiàn)有心血管病人數(shù)3.3億人，其中患有冠心病人數(shù)1100萬(wàn)人。近期中國(guó)疾病預(yù)防控制中心的研究報(bào)告提供的數(shù)據(jù)估算，2013年中國(guó)冠心病死亡總?cè)藬?shù)為139.4萬(wàn)，2016年中國(guó)急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的發(fā)病人數(shù)已達(dá)400萬(wàn)左右，預(yù)計(jì)2030年AMI年發(fā)病人數(shù)將達(dá)到610萬(wàn)。冠心病患者往往合并高齡、男性、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、吸煙史、糖尿病、肥胖體質(zhì)和家族遺傳史等危險(xiǎn)因素，會(huì)加速冠脈血管粥樣硬化進(jìn)展，對(duì)我國(guó)的衛(wèi)生事業(yè)是一挑戰(zhàn)。在動(dòng)脈粥樣硬化早期，通過(guò)積極減少相關(guān)危險(xiǎn)因素有望治愈部分病變[4]。因此，早期風(fēng)險(xiǎn)分層和針對(duì)性干預(yù)是臨床上有效預(yù)防和管理冠心病的關(guān)鍵，這需要一項(xiàng)簡(jiǎn)易指標(biāo)指導(dǎo)評(píng)估冠心病。

2 TyG指數(shù)與IR

IR是由于靶器官或組織對(duì)胰島素的敏感性降低，包括胰島素作用受損、高胰島素血癥、血管功能改變、高血壓以及脂代謝異常在內(nèi)的多種途徑，致心血管病變，其可能與遺傳、炎癥與氧化應(yīng)激、胰島素代謝信號(hào)通路、miRNA表達(dá)、線(xiàn)粒體功能障礙等多種因素有關(guān)[5]。在不斷對(duì)IR研究中，醫(yī)務(wù)工作者注意到IR通過(guò)多種生理病理作用影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展。BONORA等[1]和EDDY等[3]的研究表明IR與心血管疾病具有相關(guān)性，同時(shí)在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，IR是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

目前評(píng)價(jià)IR的“金標(biāo)準(zhǔn)”為高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)，此法操作復(fù)雜，價(jià)格昂貴，在臨床及流行病學(xué)調(diào)查中并不適用。相關(guān)學(xué)者提出的包括HOMA-IR在內(nèi)的各種評(píng)價(jià)IR指標(biāo)，因各種原因未能應(yīng)用于臨床實(shí)踐。TyG指數(shù)由SIMENTAL等[6]于2008年第一次提及，它采用Ln[空腹甘油三酯(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2]公式計(jì)算，研究表明TyG指數(shù)對(duì)識(shí)別不同人群IR有較高的敏感性。近年研究再次提出空腹血清三酰甘油和血漿葡萄糖所得實(shí)施簡(jiǎn)單、價(jià)格實(shí)惠的方法(TyG指數(shù))可評(píng)估IR，TyG可作為一種新型葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)的替代指標(biāo)。研究指出TyG指數(shù)是IR的重要預(yù)測(cè)因子，可用于篩查兒童及青少年，預(yù)防成人心血管疾病[7]。另一項(xiàng)橫斷面研究研究選取5538名健康青年，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)在年輕群體中可能有篩查IR意義[8]。在希臘兒童與青少年的研究中，通過(guò)比較TyG指數(shù)與BMI、HOMA-IR、血脂相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)可能具有更為強(qiáng)大的預(yù)測(cè)IR能力[9]。另一項(xiàng)研究采用巢氏病例對(duì)照分析對(duì)比TyG指數(shù)和血紅蛋白糖基化指數(shù)(hemoglobin glycation index，HGI)，發(fā)現(xiàn)兩種指標(biāo)均能預(yù)測(cè)冠脈硬化且TyG指數(shù)更有效[10]。

3 TyG指數(shù)在冠心病中的研究進(jìn)展

3.1 TyG指數(shù)與急性冠脈綜合征的相關(guān)性研究 血脂異常、糖尿病和糖耐量異常是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，由空腹甘油三酯與空腹血清葡萄糖組成的TyG指數(shù)對(duì)冠狀動(dòng)脈硬化有重要的提示作用，高TyG指數(shù)水平提示更嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈硬化[11-12]。PARK等[13]研究了韓國(guó)2006—2018年1175例冠脈硬化患者，發(fā)現(xiàn)高TyG指數(shù)組有著更多的心血管危險(xiǎn)因素，通過(guò)校正這些危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)預(yù)測(cè)冠脈硬化具有獨(dú)立性，在隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)冠脈鈣化越嚴(yán)重的TyG指數(shù)分?jǐn)?shù)越高，并且隨著冠脈鈣化進(jìn)展TyG指數(shù)逐年升高。早期分層管理是預(yù)防冠脈鈣化進(jìn)展及心肌梗死的有效途徑。STEMI是指心肌細(xì)胞急性缺血壞死，通常表現(xiàn)為冠脈病變基礎(chǔ)上出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈供血明顯減少或中斷導(dǎo)致心肌細(xì)胞持續(xù)性缺血缺氧。TyG指數(shù)對(duì)識(shí)別心肌梗死高風(fēng)險(xiǎn)人群具有輔助作用。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)11年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)高TyG指數(shù)參與者往往有大齡、男性、低教育、高收入、吸煙酗酒、高血壓、糖尿病等特點(diǎn)，與低水平TyG指數(shù)組相比，長(zhǎng)期高TyG指數(shù)患者心肌梗死發(fā)病率風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2.04倍[14]。國(guó)內(nèi)最近一項(xiàng)研究明確指出，在AMI患者中將TyG指數(shù)以8.88界分為高TyG指數(shù)組和低TyG指數(shù)組，分析發(fā)現(xiàn)高TyG組是心源性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且發(fā)生不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)比未發(fā)生MACE的TyG數(shù)值明顯大，進(jìn)一步反映TyG指數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)AMI患者心血管相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生有重要意義[15-17]。UA/NSTEMI是動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠(yuǎn)端血管栓塞導(dǎo)致的臨床癥狀，二者合稱(chēng)非ST抬高型急性冠脈綜合征(NSTEACS)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究對(duì)NSTEACS患者隨訪(fǎng)12個(gè)月，發(fā)現(xiàn)隨著TyG指數(shù)升高，糖代謝紊亂、代謝綜合征以及MACE發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，結(jié)果顯示TyG指數(shù)是NSTEACS患者發(fā)生MACE事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子并且能在一定程度上判斷冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度[18]。對(duì)于合并高危因素接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的NSTEMI患者，冠脈血管情況更為復(fù)雜。一項(xiàng)回顧性研究中選取接受PCI治療的2型糖尿病以及NSTEMI患者，通過(guò)建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型并加入TyG指數(shù)這一變量，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)提高了預(yù)測(cè)不良預(yù)后的能力[19]。近期的一項(xiàng)研究納入更多的行PCI術(shù)的非糖尿病NSTEACS患者且對(duì)患者行院外隨訪(fǎng)2年，通過(guò)對(duì)各種混雜因素進(jìn)行調(diào)整發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)仍是不良心血管事件的重要危險(xiǎn)指標(biāo)[20]?；谝陨涎芯浚琓yG指數(shù)是NSTEACS的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，可能預(yù)測(cè)NSTEACS患者未來(lái)不良心血管事件。

3.2 TyG指數(shù)與慢性冠脈疾病的相關(guān)性研究 慢性冠脈疾病(coronary artery disease，CAD)又稱(chēng)慢性心肌缺血綜合征，通常是由于固定狹窄或微血管阻力增加引起，靜息狀態(tài)代償、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)或情緒激動(dòng)時(shí)伴或不伴冠脈灌注不足的一組疾病。TyG指數(shù)在CAD中預(yù)測(cè)臨床預(yù)后仍有重要的提示作用。有研究在大規(guī)模的社區(qū)范圍內(nèi)選定非糖尿病患者，并在隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)322例患者出現(xiàn)缺血性心肌病，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估患者缺血性心肌病風(fēng)險(xiǎn)比，校準(zhǔn)危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)可能預(yù)測(cè)缺血性心肌病[21]。一項(xiàng)關(guān)于TyG指數(shù)預(yù)測(cè)糖尿病合并新發(fā)的穩(wěn)定型冠心病研究中顯示，采用巢氏病例對(duì)照分析，首次發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)能比HGI更好地預(yù)測(cè)2型糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)[10]。在穩(wěn)定性冠心病患者中，高指標(biāo)TyG指數(shù)伴隨著高危險(xiǎn)因素與低生存率，這對(duì)TyG指數(shù)預(yù)測(cè)穩(wěn)定性冠心病未來(lái)心血管事件有重要價(jià)值[22]。合并冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素患者血管粥樣硬化程度更為嚴(yán)重。近日韓國(guó)一項(xiàng)多中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，更高水平的TyG指數(shù)往往伴隨著更多的危險(xiǎn)因素(包括男性、高血壓、高脂血癥等)，同時(shí)還具有更嚴(yán)重的粥樣硬化[23]。TyG指數(shù)在評(píng)估冠脈硬化上具有相對(duì)獨(dú)立性[24]。良好的生活方式在減少冠心病危險(xiǎn)因素、降低冠脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)中起著不可或缺的作用[25]?，F(xiàn)有機(jī)制認(rèn)為，女性絕經(jīng)前有著雌激素保護(hù)使其心血管事件減少[26]，而且女性患者有母乳喂養(yǎng)、絕經(jīng)年齡、初次月經(jīng)年齡以及避孕藥物使用、心理因素等更多的冠心病危險(xiǎn)因素[25]，這導(dǎo)致在女性患者中有冠心病家族史早發(fā)冠心病可能性更大，并在青年女性中冠心病有極低發(fā)病率的同時(shí)死亡率極高。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與心肌梗死相關(guān)性在女性表現(xiàn)比男性更為突出。不同人群的早期風(fēng)險(xiǎn)因素管理顯得尤為重要[14]。傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素不能概括整個(gè)冠心病進(jìn)程，近年指出如冠脈鈣化得分、脂蛋白(a)等新型危險(xiǎn)因素[27]與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相互聯(lián)系，今后需要更多研究驗(yàn)證TyG指數(shù)與新型危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。

4 TyG指數(shù)與心肌梗死預(yù)后的關(guān)系

冠心病患者血管內(nèi)皮損傷更為嚴(yán)重，低密度脂蛋白氧化修飾下形成LDL-C，通過(guò)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞作用下，再次形成脂質(zhì)條紋乃至纖維斑塊進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮。普遍來(lái)說(shuō)，接受過(guò)PCI后的30 d、6個(gè)月以及1年有著更高的MACE發(fā)生率和死亡率。有學(xué)者就接受PCI后的STEMI患者展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與STEMI患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)增加存在正相關(guān)，HR為1.529(95%CI 1.001～2.061，P=0.003)[15]。TyG指數(shù)可能是預(yù)測(cè)AMI預(yù)后的可靠指標(biāo)。ZHANG等[16]納入3181例急性心肌梗死患者，將其分為兩個(gè)組類(lèi)(TyG＜8.88以及TyG指數(shù)≥8.88)，通過(guò)收錄并隨訪(fǎng)各項(xiàng)基線(xiàn)資料，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)是MACE事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)AMI患者尤其是男性及吸煙群體臨床預(yù)后有重要意義。目前尚無(wú)關(guān)于干預(yù)及治療后TyG指數(shù)降低對(duì)AMI的影響的研究。通過(guò)降低TyG指數(shù)，空腹血清甘油三酯及空腹血糖等冠心病相關(guān)危險(xiǎn)因素減少，再次發(fā)生MACE事件可能會(huì)減少，這需要大量研究來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)。

5 TyG指數(shù)與心血管病變的機(jī)制

目前TyG指數(shù)與心血管病變機(jī)制尚未明確，國(guó)內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為可能與IR相關(guān)性大。有學(xué)者認(rèn)為可能是因?yàn)檠褐懈视腿ズ可咭鹩坞x脂肪酸增多，非脂肪細(xì)胞中血脂增多引起IR；肝臟以及肌肉組織中血脂增多繼發(fā)糖代謝變化也可致IR[28]。嚴(yán)澤臣等[29]認(rèn)為可能與IR導(dǎo)致慢性炎性改變、凝血功能以及動(dòng)脈血管硬化有關(guān)。CHIU等[30]認(rèn)為高血壓、高血脂以及炎性改變等因素促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊進(jìn)展引起IR。另外，ZHANG等[16]指出可能是糖代謝、脂類(lèi)物質(zhì)代謝以及內(nèi)皮細(xì)胞變化所致：糖代謝失衡引起的氧化應(yīng)激繼而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)；各種脂類(lèi)物質(zhì)代謝變化引起餐后血脂高；內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生減少及促凝物質(zhì)的釋放增多導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能變化。通過(guò)神經(jīng)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)興奮以及兒茶酚胺變化引起心臟活動(dòng)增加有關(guān)；激活RAAS系統(tǒng)引起心臟肌肉結(jié)構(gòu)性改變導(dǎo)致心功能不全；可破壞凝血及溶血相對(duì)平衡，形成血栓；冠脈硬化進(jìn)展不斷發(fā)展形成新的不穩(wěn)定的斑塊引發(fā)MACE事件發(fā)生；心臟代謝發(fā)生變化導(dǎo)致心臟病理性變化[31]。

隨著TyG指數(shù)變化，心臟健康代謝水平也有不同。LIU等[32]在研究中發(fā)現(xiàn)在TyG指數(shù)閾值以上全因死亡(HR 1.50，95%CI 1.29～1.75)及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 2.35，95%CI 1.73～3.19)增加有關(guān)。進(jìn)一步多因素Logistic分析顯示TyG指數(shù)可能反映了心肌代謝受損狀態(tài)，而且能夠預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)。隨著TyG指數(shù)升高，IR更為嚴(yán)重，心臟健康代謝水平更低。該研究與WANG等[32]的研究中所得出閾值相近，這與上述兩種機(jī)制相符。

6 總結(jié)

綜上所述，在過(guò)去的十多年里，TyG指數(shù)對(duì)于冠脈硬化的領(lǐng)域的新見(jiàn)解已被注意到。這種新型的實(shí)施簡(jiǎn)單、價(jià)格實(shí)惠的臨床指標(biāo)，可能極大的便捷臨床工作者評(píng)估以急性冠脈綜合征為代表的冠心病，同時(shí)對(duì)高危人群的迅速認(rèn)識(shí)提供重大幫助，在未來(lái)獨(dú)立的預(yù)測(cè)冠心病的發(fā)病率、死亡率、心血管事件發(fā)生以及PCI預(yù)后[27]顯示出廣闊的前景，對(duì)緩解我國(guó)基礎(chǔ)醫(yī)療緊張的局面具有深遠(yuǎn)意義。調(diào)整TyG指數(shù)改善冠心病預(yù)后需要更深層次、更高質(zhì)量的研究來(lái)充分挖掘TyG指數(shù)與冠心病的關(guān)聯(lián)。此外，TyG指數(shù)這一簡(jiǎn)易指標(biāo)對(duì)于現(xiàn)階段診斷冠心病提供了良好的思路，為尋找更經(jīng)濟(jì)、更可行的方法提供了重要的臨床意義。