宋姍姍，陳 昊，張 強(qiáng)，聶艷紅

食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤(esophageal submucosal gland duct adenoma, ESGDA)是一種罕見的食管良性腫瘤，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜的隆起性病變，多呈廣基息肉樣或帶蒂息肉狀生長(zhǎng)，超聲內(nèi)鏡下表現(xiàn)為黏膜下層邊界清楚的低回聲團(tuán)，易與炎性息肉、惡性腫瘤或其他腫瘤混淆，僅內(nèi)鏡檢查無(wú)法明確其性質(zhì)。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ESGDA來(lái)源于食管黏膜下腺導(dǎo)管[1-2]，其起源與Barrett食管無(wú)關(guān)，目前國(guó)內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道，且有多種命名[3-4]。本文回顧性分析3例ESGDA的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，旨在提高內(nèi)鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師對(duì)該病變的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2017～2021年連云港市第一人民醫(yī)院診治的3例ESGDA患者的臨床資料，對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪截至2021年11月15日。3例均由兩名高年資病理醫(yī)師重新復(fù)核診斷。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法，所用抗體包括CK5/6、CK7、CK8/18、p63、SMA、CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC、MUC6，以上試劑均購(gòu)自廣州安必平醫(yī)藥科技公司，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5](1)多個(gè)腺性囊腫被內(nèi)層腺上皮和外層基底細(xì)胞覆蓋；(2)大量的腺樣囊腫中可見多層上皮和乳頭狀突起，無(wú)明顯細(xì)胞異型性；(3)伴有腺泡萎縮；(4)伴有間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和聚集。以上4條標(biāo)準(zhǔn)需同時(shí)滿足。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征3例患者多為腹部不適或體檢發(fā)現(xiàn)，無(wú)明顯臨床癥狀。3例患者均為男性，年齡分別為42、69、44歲，平均年齡52歲。3例病變均位于食管下段，最大徑范圍3～10 mm，平均最大徑6.7 mm(表1)。內(nèi)鏡顯示均為黏膜下隆起性病變，超聲內(nèi)鏡示黏膜下低回聲結(jié)節(jié)，例1性質(zhì)待定，例2考慮平滑肌瘤？囊腫？例3考慮囊腫可能。所有患者均接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療。

表1 3例食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤的臨床及超聲內(nèi)鏡特征

2.2 病理特征低倍鏡下病變位于黏膜下層，邊界清楚。黏膜表面被覆正?；蛟錾镊[狀上皮，病變由大小不一、擴(kuò)張的腺腔或囊腔排列組成。腔內(nèi)可見紅染無(wú)結(jié)構(gòu)分泌物，病變周圍間質(zhì)內(nèi)可見大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見淋巴濾泡形成。黏膜下腺泡可增生、萎縮或嗜酸性變等。高倍鏡下病變由雙層細(xì)胞組成，內(nèi)層細(xì)胞呈柱狀、立方或扁平，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性、核小，位于細(xì)胞底部，可增生為多層上皮或乳頭狀結(jié)構(gòu)；外層為基底層細(xì)胞，梭行、扁平狀或立方形，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性、稀少或透明。兩層細(xì)胞形態(tài)溫和，未見病理性核分裂，異型性小(圖1～4)。

圖1 食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤黏膜表面見鱗狀上皮增生 圖2 食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤由多個(gè)腺腔囊腔構(gòu)成，襯雙層上皮伴內(nèi)層增生，局灶乳頭狀突起 圖3 食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤內(nèi)層上皮增生，乳頭狀結(jié)構(gòu) 圖4 食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)及腺泡萎縮 圖5 食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤雙層細(xì)胞CK7陽(yáng)性，EnVision法 圖6 食管黏膜下腺導(dǎo)管腺瘤基底層p63陽(yáng)性，EnVision法

2.3 免疫表型3例ESGDA內(nèi)層細(xì)胞CK7(圖5)、CK5/6、CK8/18胞膜或胞質(zhì)陽(yáng)性，基底層細(xì)胞CK7(圖5)、CK5/6胞膜或胞質(zhì)陽(yáng)性，p63胞核陽(yáng)性(圖6)，SMA胞質(zhì)陽(yáng)性，CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC和MUC6均陰性，Ki-67增殖指數(shù)﹤1%。

2.4 預(yù)后采用電話進(jìn)行隨訪，隨訪截至2021年11月，3例患者分別隨訪51、30、11個(gè)月，均無(wú)復(fù)發(fā)，預(yù)后佳。

3 討論

ESGDA發(fā)病率低，臨床癥狀多不明顯，患者多以腹部不適或體檢偶然發(fā)現(xiàn)，其癥狀是由食管炎引起還是ESGDA引起尚無(wú)證據(jù)[5-6]。ESGDA起源于食管黏膜下腺，食管黏膜下腺是食管所特有的，縱行分布于整個(gè)食管，雖然個(gè)體間存在差異，但多集中于上段食管和下段食管[7]，這也是3例ESGDA位于食管下段的主要原因。食管黏膜下腺與唾液腺和乳腺組織相似，呈導(dǎo)管-小葉系統(tǒng)，雙層結(jié)構(gòu)，而ESGDA具有類似的組織學(xué)結(jié)構(gòu)。本組患者主要發(fā)生于中老年男性，表明ESGDA可能需要長(zhǎng)期發(fā)展的過程[5]。

內(nèi)鏡下ESGDA表現(xiàn)為黏膜的隆起性病變，最大徑3～10 mm，平均最大徑6.7 mm，易與平滑肌瘤、囊腫、炎性纖維性息肉、腺癌等混淆，無(wú)法明確其性質(zhì)，均行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療。術(shù)后鏡下顯示病變由多量大小不一的腺腔或囊腔構(gòu)成，囊腔的內(nèi)層腺上皮細(xì)胞可增生為多層細(xì)胞，或呈乳頭狀凸出于腔內(nèi)，外層基底層細(xì)胞呈梭行整齊排列于外周，周圍間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫組化標(biāo)記內(nèi)層細(xì)胞CK7、CK8/18陽(yáng)性，腺上皮分化，基底層細(xì)胞p63、CK5/6陽(yáng)性，肌上皮及鱗狀上皮分化，兩層上皮CK20、CDX-2、MUC2、MUC5AC、MUC6均陰性，表明無(wú)黏液分泌功能，以上組織學(xué)免疫表型與黏膜下腺導(dǎo)管上皮一致，而腺泡標(biāo)志物陰性，這表明ESGDA可能只起源于食管黏膜下腺導(dǎo)管，而非腺泡，這與已發(fā)表的報(bào)道相符[1, 5, 8-9]。正常黏膜下腺周圍可見淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，這可能也是病變周圍間質(zhì)內(nèi)見大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的原因。此外，周圍黏膜下正常腺泡可見萎縮或增生，可能是間質(zhì)炎癥刺激或ESGDA與周圍正常黏膜下腺體存在的一個(gè)動(dòng)態(tài)的變化過程。ESGDA的Ki-67增殖指數(shù)低，與其良性生物學(xué)行為相符。

日常工作發(fā)現(xiàn)食管導(dǎo)管囊腫相對(duì)比較常見，其組織學(xué)形態(tài)與ESGDA類似。有學(xué)者[5]將ESGDA與食管黏膜下腺導(dǎo)管囊腫進(jìn)行對(duì)比分析，對(duì)ESGDA提出4條診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)食管黏膜下腺導(dǎo)管囊腫提出新的標(biāo)準(zhǔn)定義：最大徑≥2 mm的食管黏膜下單個(gè)或多個(gè)囊腫，并最終得出結(jié)論認(rèn)為食管黏膜下腺導(dǎo)管囊腫是ESGDA的前期病變。按照上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，可對(duì)兩者鑒別。超聲內(nèi)鏡下ESGDA還易與平滑肌瘤、炎性纖維性息肉等混淆，平滑肌瘤由分化良好但雜亂分布的梭行細(xì)胞呈編織狀排列，炎性纖維性息肉則為富于血管的纖維性組織增生伴大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，ESGDA由雙層上皮細(xì)胞構(gòu)成，三者在顯微鏡下均有特征性形態(tài)，易鑒別。鑒于ESGDA可呈管狀結(jié)構(gòu)，還需與食管腺癌鑒別。食管腺癌呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，癌細(xì)胞具有明顯的異型性，核分裂多見，免疫組化染色示基底層細(xì)胞缺失，ESGDA細(xì)胞無(wú)異型或僅輕度異型性，具有特征性的雙層結(jié)構(gòu)。但食管腺癌和ESGDA可能存在共同的組織起源。雖然80%的食管腺癌與Barrett食管有關(guān)[10-11]，但也有文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，其可能來(lái)源食管黏膜下腺泡和導(dǎo)管，并報(bào)道了黏膜下腺體導(dǎo)管可見原位癌成分。

此外，ESGDA多位于食管下段，需與食管-胃交界部的胃良性上皮性腫瘤(胃腺瘤)鑒別。胃腺瘤在內(nèi)鏡下也呈息肉樣隆起，組織學(xué)上分為四型：腸型、小凹型、幽門型、泌酸型。腸型腺瘤亦呈腺管狀，且周圍間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，但以遠(yuǎn)端胃居多，細(xì)胞多為異型增生的腸化上皮構(gòu)成；小凹型腺瘤與ESGDA的腺體均為囊性擴(kuò)張，但具有典型的黏液帽，且黏蛋白5AC、PSA染色陽(yáng)性；幽門型、泌酸型腺瘤與ESGDA胞質(zhì)均嗜酸性，但前兩者腺體相互吻合成條索狀，不規(guī)則分支的小管狀，其中可見散在的壁細(xì)胞，不同程度的表達(dá)黏蛋白，可發(fā)展成腺癌[14-16]，以上均是鑒別的要點(diǎn)，需緊密聯(lián)系臨床、組織學(xué)形態(tài)及免疫表型。

本組患者預(yù)后良好，目前尚不確定ESGDA是否存在從腺瘤進(jìn)展為腺癌的過程，目前已有關(guān)于食管固有腺導(dǎo)管分化的低級(jí)別腺癌的報(bào)道，食管腺管腺瘤常由腺腔上皮或基底或肌上皮來(lái)源，相應(yīng)的腺癌可呈單一上皮的腺管狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)，也可呈分化良好的雙層小管結(jié)構(gòu)[9, 17-19]。但鑒于兩者的報(bào)道均罕見，且均為個(gè)案報(bào)道，缺乏大病例的追蹤，因此尚不能證實(shí)兩者存在動(dòng)態(tài)發(fā)展的過程，目前文獻(xiàn)報(bào)道的ESGDA患者均預(yù)后良好，未見復(fù)發(fā)或惡變。

綜上所述，ESGDA起源于食管黏膜下腺導(dǎo)管，具有腺導(dǎo)管組織學(xué)及免疫表型特征，預(yù)后良好。加深對(duì)ESGDA的認(rèn)識(shí)，有利于診斷及鑒別診斷。