劉笑陽，楊文秀

患者男性，78歲，1個多月前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)多發(fā)頸部包塊，呈進(jìn)行性增大，較大者2 cm×1 cm，質(zhì)硬，觸診有痛覺，無法推動，不伴局部紅腫、發(fā)熱、滲液等癥狀；無寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、胸悶、氣促等不適。穿刺組織送病理檢查：送檢組織見少許擠壓異型細(xì)胞，建議將頸部包塊完整切除送病理檢查。4個月前無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)手背皮膚破潰，無紅腫、流膿，無寒戰(zhàn)、發(fā)熱，無手指功能障礙。1個月前自感皮膚破潰處逐漸增大，并突出皮膚表面，查體見左手虎口處有一大小3 cm×3 cm潰瘍面，無組織外露，創(chuàng)面無新鮮肉芽組織生長，表面污穢發(fā)黑，送破潰處皮膚及切除淋巴結(jié)活檢。頸部淋巴結(jié)彩色多普勒超聲：右側(cè)頸部Ⅱ～Ⅴ區(qū)探及多枚異常結(jié)構(gòu)淋巴結(jié)聲像，較大者1.4 cm×0.8 cm，左側(cè)頸部Ⅲ～Ⅴ區(qū)探及多枚異常結(jié)構(gòu)淋巴結(jié)，較大者9 cm×1.3 cm，部分呈類圓形，回聲不均質(zhì)，CDFI：部分血流豐富。胸部CT：(1)雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，炎性結(jié)節(jié)？(2)雙肺下葉間質(zhì)性改變，右肺中下葉纖維化灶。(3)雙側(cè)背側(cè)胸膜、右側(cè)葉間胸膜增厚。(4)縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)稍大。

病理檢查眼觀：(頸部淋巴結(jié))找及似淋巴結(jié)1枚，直徑0.6 cm。(左手背腫物)皮膚及皮下組織一塊，大小5 cm×4.5 cm×1 cm，皮膚面積5 cm×4 cm，5 cm，皮膚中央見一菜花樣腫物，面積3 cm×3 cm，切面灰白色，實性質(zhì)中。鏡檢：(頸部淋巴結(jié))淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)大部分破壞，被膜下竇大部分消失，高內(nèi)皮靜脈增生明顯，其間見一些中等淋巴樣細(xì)胞增生，部分細(xì)胞胞質(zhì)透明，另見較多的梭形樹突狀細(xì)胞和組織細(xì)胞增生，未見被膜外異型的淋巴樣細(xì)胞浸潤，背景可見小淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞。(左手背腫物)鱗狀上皮組成的腫瘤團塊侵入真皮層，形成大小不等團或條索狀排列，團塊中見多少不等的異型鱗狀細(xì)胞。可見細(xì)胞間橋，在細(xì)胞團中，位于中心部分大多可見胞質(zhì)寬、紅染的角化細(xì)胞，常呈同心圓結(jié)構(gòu)，中心部可見完全角化物質(zhì)，形成角化珠(圖1)。免疫表型：腫瘤細(xì)胞T細(xì)胞標(biāo)志物CD3(+)，CD2、CD5(部分+)；輔助T細(xì)胞標(biāo)志物CD4(+)，CD8(少數(shù)+)；濾泡輔助T細(xì)胞標(biāo)志物CXCL13、BCL-6(+)，PD-1、CD10(-)。CD21、CD23(濾泡樹突狀細(xì)胞+)，顯示樹突狀網(wǎng)狀細(xì)胞主要由高內(nèi)皮血管呈從狀增生，陽性顯示呈吹風(fēng)樣改變(圖2)。增生的免疫母細(xì)胞CD20(少數(shù)+)，CD35(+)，CD68(組織細(xì)胞+)，Ki-67增殖指數(shù)為30%～40%。分子病理檢查：TCR基因重排單管陽性，EBER原位雜交檢測(-)。

圖1 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤-鱗狀細(xì)胞癌：A.淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)大部分破壞，被膜下竇大部分消失；B.高內(nèi)皮靜脈增生明顯，其間見一些中等或小淋巴樣細(xì)胞增生，另見較多的梭形的樹突狀細(xì)胞；C.鱗狀上皮組成的腫瘤團塊侵入真皮層，形成大小不等團或條索狀排列，團塊中見多少不等的異型鱗狀細(xì)胞，可見細(xì)胞間橋及角化珠 圖2 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤：A.腫瘤細(xì)胞CD3陽性；B.濾泡樹突狀細(xì)胞CD21陽性；C.BCL-6陽性，EnVision法

病理診斷：(頸部淋巴結(jié))淋巴結(jié)病變?yōu)橥庵艹墒斓腡/NK細(xì)胞淋巴瘤[血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)，侵襲性]。(左手背腫物)高分化鱗狀細(xì)胞癌，基底及切緣均未見癌累及。

討論AITL好發(fā)于60～65歲中老年人。最常見的癥狀是全身淋巴結(jié)腫大，約2/3患者伴有發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀[1]。其臨床常見的侵襲性外周T細(xì)胞淋巴瘤約占外周T細(xì)胞淋巴瘤的20%，僅占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[2]。病理特征：(1)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞，淋巴濾泡殘存或萎縮；(2)副皮質(zhì)區(qū)灶性或彌漫腫瘤細(xì)胞浸潤，腫瘤細(xì)胞質(zhì)淡染或透明，細(xì)胞核大多呈圓形或橢圓形，染色質(zhì)粉末樣；(3)血管增生呈樹枝狀，可見內(nèi)皮腫脹；(4)免疫母細(xì)胞、漿細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、上皮樣組織細(xì)胞等可作為背景，可見小片狀壞死。組織學(xué)表現(xiàn)復(fù)雜多變，且無較為特異的形態(tài)學(xué)特征，免疫組化及分子檢查尤為重要。AITL是一種起源于濾泡輔助組T細(xì)胞的外周T淋巴細(xì)胞腫瘤，特征性地表達(dá)CXCL13、BCL-6、PD-1等濾泡輔助T細(xì)胞標(biāo)記，BCL-6在AITL中的陽性率可達(dá)60%。表達(dá)CD3、CD5等T細(xì)胞分化抗原；CD21、CD23染色示濾泡外樹突狀網(wǎng)狀細(xì)胞主要沿高內(nèi)皮靜脈呈從狀增生，顯示出生發(fā)中心的輪廓。AITL存在部分基因的高頻突變，包括TET2、IDH2、DNMT3A突變，TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(FYN和CD28等)和Ras同源基因家族成員A(RHOA)突變[3]。需與富于T細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤、非特指外周T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴結(jié)不典型增生等疾病進(jìn)行鑒別診斷。組織學(xué)特征主要為其腫瘤存在特征性增生的高內(nèi)皮血管及濾泡外樹突狀細(xì)胞，免疫組化特征性表達(dá)濾泡輔助T細(xì)胞標(biāo)記。AITL目前主要治療方案是CHOP或R-CHOP，完全緩解率約35%。AITL患者常并發(fā)EBV感染，可能原因為免疫失調(diào)，亦有文獻(xiàn)報道認(rèn)為EBV本身可激活濾泡輔助T細(xì)胞導(dǎo)致AITL的發(fā)病[4]。

皮膚鱗狀細(xì)胞癌是皮膚腫瘤中常見的疾病之一，其發(fā)病率僅次于基底細(xì)胞癌。近年來，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。皮膚鱗狀細(xì)胞癌病因復(fù)雜，尚未完全明確其發(fā)病原因，一般認(rèn)為是由個體體質(zhì)易感性及外界環(huán)境不良因素綜合作用的結(jié)果，與外源性損傷關(guān)系較為密切。

對多原發(fā)癌的認(rèn)識可以追溯到1921年，多原發(fā)惡性腫瘤定義為同一個體中的多于一種同時性或異時性癌癥[5]。第二種癌與第一種癌同時或相隔6個月內(nèi)診斷并滿足各腫瘤均為惡性、各腫瘤位置上必須是分開獨立的、排除轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌的這幾項可能條件[6]。該患者的疾病發(fā)病時間相隔小于6個月，且兩種疾病分別屬于不同器官系統(tǒng)，最終診斷為AITL以及皮膚鱗狀細(xì)胞癌的同時性雙原發(fā)癌。多發(fā)性原發(fā)性惡性腫瘤患病率為0.73%～11.7%，在第一種原發(fā)性惡性腫瘤診斷后6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的同時性雙原發(fā)癌這一類別更加少見[7]。腺癌和鱗狀細(xì)胞癌為最常見的類型，而肉瘤和包括白血病和淋巴瘤在內(nèi)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤是最少見的類型，其中血液系統(tǒng)腫瘤僅占6.4%[8]。原發(fā)腫瘤患者罹患第二種腫瘤的風(fēng)險比一般人群高10%。病因可能與易感性、免疫功能、內(nèi)分泌和胚胎發(fā)育等內(nèi)在因素、職業(yè)病以及長期暴露于紫外線和工業(yè)污染等外在因素有關(guān)，腫瘤的放、化療也有可能導(dǎo)致不同類型腫瘤的發(fā)生[9]。目前治療仍以單發(fā)癌分別治療為準(zhǔn)。AITL一線治療主要依靠化療，復(fù)發(fā)或難治性AITL的治療效果仍不理想，預(yù)后極差。通常一線治療是CHOP類。近些年文獻(xiàn)報道也嘗試使用Mini-CHOP方案、美羅華聯(lián)合來那度胺等方案，但病例數(shù)不多，仍需更多臨床應(yīng)用來證實新方案的治療效果[10-12]。本例鱗狀細(xì)胞癌首選手術(shù)切除，基底、切緣未見癌累及，出院后定期隨訪觀察。該例術(shù)后未進(jìn)行其它干預(yù)治療后出院，出院后不足1個月因肺部嚴(yán)重感染致呼吸衰竭而死亡，肺部感染原發(fā)病因是否與淋巴瘤累及肺相關(guān)，還需累積更多病例進(jìn)行分析。

雙原發(fā)癌多見于肺癌、乳腺癌等實體腫瘤，AITL與鱗狀細(xì)胞癌并發(fā)的病例罕見，目前尚未見文獻(xiàn)報道，此種類型雙發(fā)癌的病因及診療需積累更多病例進(jìn)行探究。