陳 培 ，何超能 ，陳凌亞 ，郭楊壟 ，許高奇 ，丁海櫻 △

（1. 浙江省腫瘤醫(yī)院，浙江 杭州 310022； 2. 中國(guó)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所，浙江 杭州 310022）

卵巢癌為女性三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，我國(guó)每年新發(fā)病例5.5 萬(wàn)例，死亡病例3.7 萬(wàn)例，是所有婦科腫瘤中預(yù)后最差、病死率最高的疾?。?］。卵巢癌的早期診斷非常困難，80%的患者就診時(shí)已為晚期［2］。對(duì)于新發(fā)晚期卵巢癌患者，目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后輔以鉑類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱(chēng)化療）方案。盡管一線化療效果良好，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)70%［3］。卵巢癌一旦復(fù)發(fā)，無(wú)鉑間隔期不斷縮短，且傳統(tǒng)的鉑類(lèi)藥物化療對(duì)患者總生存期（OS）的改善效果甚微，5年生存率僅為40%［4］。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）的上市開(kāi)創(chuàng)了卵巢癌的靶向治療時(shí)代，可大大降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間［5-8］。奧拉帕利是全球第1個(gè)批準(zhǔn)上市的PARPi，并于2018年10月獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)在我國(guó)上市。Ⅲ期臨床試驗(yàn)SOLO2/ENGOT-Ov21結(jié)果顯示，相比安慰劑，奧拉帕利維持治療可延長(zhǎng)鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的OS 12.9 個(gè)月［9］。故奧拉帕利被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）卵巢癌指南推薦為鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的首選藥物［10］。盡管奧拉帕利已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保談判目錄，但價(jià)格仍十分高昂，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。國(guó)外已開(kāi)展了多項(xiàng)奧拉帕利用于卵巢癌治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)［2，11-13］，但目前尚無(wú)基于中國(guó)衛(wèi)生體系角度發(fā)現(xiàn)，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立分區(qū)生存模型開(kāi)展的奧拉帕利用于卵巢癌治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。本研究中從中國(guó)衛(wèi)生體系角度出發(fā)，基于SOLO2/ENGOT-Ov21 Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)建立分區(qū)生存模型，模擬得到奧拉帕利維持治療及安慰劑治療卵巢癌的成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），以增量成本-效用比（ICUR）為指標(biāo)，評(píng)價(jià)了奧拉帕利維持治療用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的成本-效用，為減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和優(yōu)化醫(yī)療資源配置提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)［9］：年齡大于18 歲；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況（PS）評(píng)分為0～1分；組織學(xué)確診為鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌；乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變；既往接受過(guò)二線及以上含鉑化療且達(dá)到客觀緩解。

病例選擇與分組：共納入295 例受試者，隨機(jī)分為奧拉帕利組（196 例）和安慰劑組（99 例），人群覆蓋16 個(gè)國(guó)家的123個(gè)醫(yī)療中心。奧拉帕利維持治療組患者口服奧拉帕利300 mg，每天2次，直到疾病進(jìn)展；安慰劑組不進(jìn)行維持治療。

1.2 模型建立

使用R 語(yǔ)言Heemod 包構(gòu)建分區(qū)生存模型，模型的3個(gè)健康狀態(tài)分別為疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展和死亡（圖1）。假設(shè)所有患者進(jìn)入模型時(shí)均處于疾病穩(wěn)定狀態(tài)，且在每個(gè)周期只能處于1 種健康狀態(tài)。采用WebPlotDigitizer提取SOLO2 臨床試驗(yàn)和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）曲線數(shù)據(jù)，通過(guò)R 語(yǔ)言survHE 包擬合并外推OS 和PFS 曲線。根據(jù)赤池信息準(zhǔn)則（AIC）和貝葉斯信息準(zhǔn)則（BIC）對(duì)奧拉帕利組和安慰劑組的OS和PFS曲線進(jìn)行擬合（表1）。模型的循環(huán)周期長(zhǎng)度設(shè)定為3周，模擬時(shí)長(zhǎng)為終生，即研究人群99%以上達(dá)到死亡狀態(tài)；模型效用指標(biāo)設(shè)為QALY；成本和效用貼現(xiàn)率均設(shè)為每年5%。

表1 兩組患者生存曲線擬合結(jié)果Tab.1 Results of survival curve fitting between the two groups

圖1 分區(qū)生存模型的健康狀態(tài)Fig.1 Health status of patients based on the partitioned survival model

1.3 成本及效用值測(cè)算

從中國(guó)衛(wèi)生體系角度進(jìn)行評(píng)估，成本包括全部直接醫(yī)療成本，即疾病治療方案的藥品成本、疾病管理成本、藥品管理成本、檢查費(fèi)及藥品不良反應(yīng)（ADR）處理成本等直接消耗醫(yī)療資源的成本（表2），其中來(lái)源①為浙江省藥械采購(gòu)平臺(tái)，②為基于臨床試驗(yàn)，③為浙江省醫(yī)療保障局。根據(jù)文獻(xiàn)［14］確定不同狀態(tài)下的健康效用值，疾病穩(wěn)定和進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的效用值奧拉帕利組分別為0.77和0.72，安慰劑組分別為0.82和0.78，詳見(jiàn)表2。

表2 模型參數(shù)與結(jié)果Tab.2 Parameters and results of the model

1.4 成本-效用分析

根據(jù)模型模擬得到的奧拉帕利組和安慰劑組的成本和效用，計(jì)算奧拉帕利相比安慰劑的ICUR。根據(jù)世界衛(wèi)生組織及《中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南（2020）》的建議，采用國(guó)家統(tǒng)計(jì)局官方網(wǎng)站2021 年中國(guó)3 倍人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）242 928 元作為意愿支付（WTP）閾值。若ICUR 大于3 倍人均GDP，說(shuō)明奧拉帕利維持治療方案不具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)；若ICUR在1～3倍人均GDP 之間，則可能具有優(yōu)勢(shì)；若ICUR 小于人均GDP，則非常具有經(jīng)濟(jì)性。

1.5 敏感性分析

采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析驗(yàn)證參數(shù)的不確定性對(duì)模型結(jié)果的影響。單因素敏感性分析是考察在單個(gè)參數(shù)變化而其他參數(shù)不變的情況下對(duì)模型結(jié)果的影響，根據(jù)設(shè)定范圍內(nèi)參數(shù)變化對(duì)模型結(jié)果影響的大小順序排列的結(jié)果用旋風(fēng)圖表示。概率敏感性分析采用蒙特卡羅法重復(fù)模擬1 000 次，考察所有參數(shù)在所設(shè)定的分布中隨機(jī)變動(dòng)時(shí)對(duì)模型結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

結(jié)果顯示，奧拉帕利組成本為450 262.74 元，效用為2.56 QALY；安慰劑組成本為170 305.67 元，效用為2.24 QALY。奧拉帕利相較于安慰劑治療的ICUR/QALY為 874 865.84 元 /QALY，高于 WTP 閾值的 242 928 元，故奧拉帕利維持治療用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌不具有成本-效用優(yōu)勢(shì)。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

根據(jù)表2 中模型參數(shù)的上下限范圍進(jìn)行單因素敏感性分析，按照參數(shù)對(duì)ICUR 影響大小排序結(jié)果的旋風(fēng)圖見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示，對(duì)ICUR 結(jié)果影響最大的5 個(gè)參數(shù)依次為奧拉帕利價(jià)格、奧拉帕利組疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值、安慰劑組疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)效用值、奧拉帕利組疾病穩(wěn)定狀態(tài)效用值和疾病進(jìn)展后每周期藥品治療費(fèi)用。

圖2 單因素敏感性分析結(jié)果旋風(fēng)圖Fig.2 Tornado diagram of the one-way sensitivity analysis

2.2.2 概率敏感性分析

根據(jù)1 000 次蒙特卡羅模擬繪制成本- 效用散點(diǎn)圖（圖3）。結(jié)果顯示，在 WTP 閾值為 3 倍人均 GDP 242 928元/QALY 的情況下，所有散點(diǎn)均落在閾值線的上方，提示奧拉帕利維持治療相比安慰劑治療不具有成本-效用優(yōu)勢(shì)的概率為100.00%。成本-效用可接受曲線見(jiàn)圖4，表明只有當(dāng)WTP閾值高于875 000元/QALY時(shí)，奧拉帕利才可能具有成本-效用優(yōu)勢(shì)。

圖3 增量成本-效用散點(diǎn)圖Fig.3 Scatter plot of the incremental cost-utility

圖4 成本-效用可接受曲線Fig.4 Cost-utility acceptability curves

3 討論

卵巢癌是最常見(jiàn)的婦科生殖系統(tǒng)腫瘤，由于治療方案有限且易出現(xiàn)耐藥，患者預(yù)后差，生存期短，疾病負(fù)擔(dān)較沉重，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)［15］。PARPi 的出現(xiàn)為卵巢癌患者的治療提供了新的選擇，但其價(jià)格較昂貴，故需明確其用于卵巢癌治療的經(jīng)濟(jì)性。本研究中基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，建立了用于評(píng)價(jià)奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療成本-效用的分區(qū)生存模型。結(jié)果顯示，從中國(guó)衛(wèi)生體系角度，奧拉帕利維持治療相比安慰劑可獲得更優(yōu)的臨床結(jié)果，但成本也更高，ICUR 為 874 865.84 元 / QALY，高于 WTP 閾值。敏感性分析結(jié)果也驗(yàn)證了模型結(jié)果的穩(wěn)定性，故奧拉帕利維持治療相比安慰劑不具有成本- 效用優(yōu)勢(shì)。國(guó)外已發(fā)表了眾多評(píng)價(jià)奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療經(jīng)濟(jì)學(xué)的文獻(xiàn)［2，14，16-19］。但經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果可能因國(guó)家地區(qū)、研究角度、模型選擇、參比對(duì)象、參數(shù)設(shè)置等的不同而不同，不同的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果普適性有限。故本研究中建立的模型對(duì)中國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)及臨床決策更具參考價(jià)值。

本研究尚存在一定局限性，根據(jù)中國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南，在經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，建議使用真實(shí)世界的效果。而本研究中的數(shù)據(jù)來(lái)自Ⅲ期臨床試驗(yàn)，當(dāng)本研究結(jié)果用于真實(shí)世界決策時(shí)可能會(huì)帶來(lái)一定偏倚；效用值數(shù)據(jù)來(lái)源于國(guó)外文獻(xiàn)，可能無(wú)法反映中國(guó)人群的真實(shí)情況。盡管存在以上局限性，敏感性分析結(jié)果表明，本研究模型十分穩(wěn)健，結(jié)果可信度較高。故在我國(guó)目前的醫(yī)療情況下，奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療不具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)，降低奧拉帕利價(jià)格是提高其經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)的主要方向。