章美花， 陳彥靈， 林基偉， 吳海濱， 宋曉容， 程波敏， 汪棟材，

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518033；2.深圳市中醫(yī)院，廣東深圳 518033）

甲狀腺功能亢進癥（簡稱甲亢）是常見的引起睡眠障礙的原因，由于甲亢患者的甲狀腺激素水平升高，引起神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，導(dǎo)致睡眠潛伏期延長、難以維持睡眠和白天過度嗜睡[1]。甲亢引起的失眠一般表現(xiàn)為入睡困難、易醒早醒、甚則徹夜不眠等，且常伴有焦慮和抑郁狀態(tài)[2]，嚴(yán)重影響患者的身心健康和日常生活工作。目前西醫(yī)治療甲亢失眠以抗甲狀腺藥物聯(lián)合苯二氮?類藥物為主[3]，而服用鎮(zhèn)靜催眠藥會導(dǎo)致頭暈、嗜睡、乏力等不良反應(yīng)，長期服用者會出現(xiàn)藥物依賴甚至成癮反應(yīng)，同時還可引起相關(guān)的醫(yī)源性疾病。中醫(yī)藥治療甲亢失眠務(wù)求其本，協(xié)調(diào)陰陽，療效確切，且不存在藥物依賴、戒斷反應(yīng)及影響患者日間正常工作和生活等問題。對于肝郁化火型甲亢失眠，本課題組汪棟材教授常采用全國名老中醫(yī)劉紹武先生所創(chuàng)的調(diào)神平亢湯[4]治療，療效顯著，可明顯改善患者的睡眠時間及煩躁、焦慮等癥狀，且不良反應(yīng)少?；诖?，本研究采用前瞻性的隨機對照臨床研究設(shè)計，觀察調(diào)神平亢湯治療肝郁化火型甲亢失眠患者的臨床療效，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2020年12月至2021年12月在深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部接受治療的78例確診為肝郁化火型甲亢失眠的患者為研究對象。根據(jù)就診先后順序，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各39例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) ①甲狀腺功能亢進癥診斷參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進癥》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②失眠癥診斷參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組修訂的《中國成人失眠診斷與治療指南（2017年版）》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中失眠肝郁化火證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：入睡困難，或寐而不酣，時寐時醒，或醒后不能再寐，重則徹夜不寐，伴煩躁易怒，口干口苦，大便秘結(jié)，舌紅苔黃，脈弦而數(shù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述甲狀腺功能亢進癥和失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）≥7分[7]；③中醫(yī)證型為肝郁化火型；④年齡為18～60歲；⑤尚未進行抗甲狀腺藥物治療或確診甲亢后只使用甲巰咪唑治療；⑥近3個月內(nèi)未予任何針對失眠的相關(guān)治療；⑦自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①所患失眠病程超過甲亢確診時間的患者；②其他疾病引起的繼發(fā)性失眠患者；③合并有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、血液等系統(tǒng)疾病以及甲亢危象的患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤患有精神障礙類疾病的患者；⑥對本研究試驗藥物存在過敏或禁忌癥的患者。

1.5治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療2組患者均給予基礎(chǔ)抗甲狀腺藥物治療及睡眠衛(wèi)生教育，包括：①甲巰咪唑[8]（Merck KGaA有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20 171078；規(guī)格：10 mg/片），口服，每日20～40 mg（根據(jù)患者情況確定服用劑量），于早餐后服用一次。②治療期間，每天保持規(guī)律的作息時間，定時休息、準(zhǔn)時上床、準(zhǔn)時起床。③睡前4～6 h內(nèi)不飲用咖啡、茶酒或吸煙等引起大腦興奮的物質(zhì)。④睡前1 h內(nèi)不看電子產(chǎn)品及過度用腦。⑤為住院患者營造舒適安靜的居住環(huán)境；居家患者臥室應(yīng)保持適宜的溫度、濕度、光線以及相對安靜的狀態(tài)。⑥在治療期間，幫助患者調(diào)整心態(tài)，消除對失眠的恐懼，保持合理的睡眠期望，避免過度主觀的入睡意圖[9]。

1.5.2 對照組 在基礎(chǔ)治療的同時給予口服艾司唑侖片治療。用法：艾司唑侖片（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H33 020353；規(guī)格：1 mg/片），口服，每次1片，每日睡前30 min服用。療程為4周。

1.5.3 觀察組 在基礎(chǔ)治療的同時給予調(diào)神平亢湯[4]治療。方藥組成：柴胡15 g，黃芩15 g，黨參30 g，紫蘇子15 g，花椒10 g，甘草10 g，大棗10 g，生石膏30 g，牡蠣30 g，桂枝10 g，大黃10 g，車前子30 g。由深圳市中醫(yī)院智慧藥房提供免煎中藥顆粒。每日1劑，加開水約200 mL沖泡，分2次于早晚飯后半小時溫服，每次100 mL。療程為4周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 睡眠質(zhì)量評估 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）[7]評分評估患者的睡眠質(zhì)量。該量表共有18個自評條目，包括主觀睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物及日間功能7個部分。每個部分按0～3計分，所得分?jǐn)?shù)即為PSQI總分，總分范圍為0～21分，≥7分代表存在失眠。得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。觀察2組患者治療前后PSQI評分的變化情況。

1.6.2 焦慮/抑郁狀態(tài)評估 采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）評分評估患者的焦慮/抑郁狀態(tài)。SAS量表[10]與SDS量表[11]評分方法類似，均包括20個條目，各條目按4級評分。1分：表示沒有或很少時間有；2分：表示小部分時間有；3分：相當(dāng)多時間有；4分：表示絕大部分時間有或全部時間都有?？偡志鶠?00分，＞50分代表患者存在焦慮/抑郁狀態(tài)，得分越高說明狀態(tài)越嚴(yán)重。觀察2組患者治療前后SAS評分和SDS評分的變化情況。

1.6.3 生化指標(biāo)檢測 于治療前后，采集2組患者空腹靜脈血5 mL，于深圳市中醫(yī)院檢驗科用化學(xué)發(fā)光法測定血清甲狀腺功能5項指標(biāo)，包括促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、三碘甲狀原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）。

1.6.4 安全性評價 觀察2組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)的變化情況，并隨時記錄服藥期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.7睡眠改善療效評價標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]。痊愈：患者的睡眠時間恢復(fù)至正常水平或維持在6 h以上，睡眠質(zhì)量好，醒后精神充沛。顯效：睡眠情況明顯改善，與治療前相比，睡眠時間增加超過3 h，睡眠加深。有效：睡眠時間較治療前增加少于3 h，伴隨臨床表現(xiàn)減輕。無效：治療后失眠未見好轉(zhuǎn)或較前更嚴(yán)重?？傆行剩剑ㄈ龜?shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，等級資料組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較治療過程中，2組患者均未出現(xiàn)病例脫落現(xiàn)象。觀察組39例患者中，男13例，女26例；年齡20～45歲，平均年齡（31.07±7.40）歲；甲亢病程1～12周，平均（6.46±2.72）周。對照組39例患者中，男11例，女28例；年齡23～49歲，平均年齡（33.92±6.81）歲；甲亢病程1～13周，平均（6.59±2.96）周。2組患者的性別、年齡及病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.22組患者睡眠改善療效比較表1結(jié)果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為89.74%（35/39），對照組為71.79%（28/39），組間比較，觀察組的睡眠改善療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組肝郁化火型甲亢失眠患者睡眠改善療效比較Table 1 Comparison of sleep improvement efficacy between the two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type [例（%）]

2.32組患者治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的PSQI、SAS、SDS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的PSQI、SAS、SDS評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對PSQI、SAS、SDS評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較Table 2 Comparison of PSQI，SAS and SDS scores between the two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s，分）

表2 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后PSQI、SAS、SDS評分比較Table 2 Comparison of PSQI，SAS and SDS scores between the two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

2.42組患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清TSH、T3、T4、FT3、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者血清T3、T4、FT3、FT4水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組對血清T3、T4、FT3、FT4水平的下降作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而2組患者治療前后血清TSH水平均無顯著性變化（P＞0.05）。

表3 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of thyroid function indexes between two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s）

表3 2組肝郁化火型甲亢失眠患者治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較Table 3 Comparison of thyroid function indexes between two groups of insomnia patients with hyperthyroidism of stagnated liver qi transforming into fire syndrome type before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

2.6安全性評價治療過程中，2組患者均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，且患者的血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均無明顯異常變化。

3 討論

甲亢是指血液中甲狀腺激素過多而引起的甲狀腺毒癥，可導(dǎo)致全身多器官系統(tǒng)代謝亢進。隨著現(xiàn)代與日俱增的生活及工作壓力，甲亢的患病率逐年升高且發(fā)病年齡不斷前移。有研究表明，甲亢患者中A型人格特征[12]最常見，且中醫(yī)體質(zhì)以氣郁質(zhì)為主[12-13]。血液循環(huán)中增多的甲狀腺激素通過多種途徑引起神經(jīng)系統(tǒng)興奮，導(dǎo)致了睡眠障礙的發(fā)生，并且會影響海馬的形態(tài)和功能，進而影響情緒，出現(xiàn)焦慮、易激動、精神過敏、緊張多慮、抑郁等癥狀[14-15]，給患者帶來了極大的痛苦。西醫(yī)治療甲亢失眠副作用大、不良反應(yīng)多，而中醫(yī)通過整體診查和辨證論治，在治療甲亢失眠方面有獨特的優(yōu)勢，能夠較好地改善患者睡眠質(zhì)量，且副作用小，無戒斷癥狀。

甲亢引起的失眠屬于中醫(yī)“不寐”的范疇。本研究的受試者為甲亢初期伴發(fā)失眠的患者，甲亢初期以實證居多，多因情志內(nèi)傷使肝失條達，氣郁化火，或飲食水土失宜，脾胃內(nèi)傷，釀生痰濕，痰濕與氣滯互為因果，久則血行不暢，終致氣、血、痰壅滯于頸前而成癭病[16]。《太平圣惠方》云：“夫癭氣咽喉腫塞者，由人憂恚之氣在于胸膈，不能消散，搏于肺脾故也”[17]?？梢姳狙芯炕颊叨嘁蚋斡羧站没?，致其疏泄與藏血功能失調(diào)，陰陽失衡，一則相火上亢，擾動心神，神魂不安于宅；二則氣血不調(diào)，心失所養(yǎng)，神不安舍；三則陽氣亢奮于外，不得潛藏，致使?fàn)I衛(wèi)交會紊亂，故而出現(xiàn)失眠多夢等癥狀。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·太惑論》所言：“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽，留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹻盛，不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣?！?/p>

本研究所用的調(diào)神平亢湯出自全國首批名老中醫(yī)劉紹武先生（以下尊稱劉老）。劉老精究《傷寒論》60余載，創(chuàng)立了三部六病學(xué)說，其中最關(guān)鍵的學(xué)術(shù)思想為整體氣血論，認(rèn)為“機體的整體性表現(xiàn)在氣血，通過氣血的循行，達成機體的統(tǒng)一”[18]。劉老針對整體氣血的調(diào)節(jié)獨創(chuàng)了“協(xié)調(diào)療法”，與張仲景學(xué)術(shù)思想“和法”相對應(yīng)。《素問·至真要大論》云：“必先五勝，疏其血氣，令其調(diào)達，而致和平?！北狙芯恐?，甲亢失眠患者為肝郁化火證，當(dāng)從肝論治，肝主疏泄，主藏血，協(xié)調(diào)全身氣血的運行輸布，宜用“協(xié)調(diào)和解”之法。調(diào)神平亢湯是協(xié)調(diào)療法中的第一方，為情志失常所致的溢脈型失眠所創(chuàng)[4]。溢脈[19]指診脈時寸口脈在腕橫紋上可以摸到，甚者直達手掌大魚際部，多由惱怒憤郁傷肝、肝火上逆所致。故溢脈型失眠是由于情志失常引起機體氣血不調(diào)，陽不入陰所致的睡眠障礙，其中醫(yī)證候機理與肝郁化火型失眠如出一轍，故調(diào)神平亢湯同樣可以應(yīng)用于此類失眠患者，治以疏肝瀉熱、鎮(zhèn)心安神。

調(diào)神平亢湯主要由柴胡、黃芩、黨參、紫蘇子、花椒、甘草、大棗、生石膏、牡蠣、桂枝、大黃、車前子等中藥組成，屬于柴胡類方，是由《傷寒論》柴胡加龍骨牡蠣湯去鉛丹、龍骨、半夏、生姜及茯苓，加入生石膏、紫蘇子、川椒、車前子以及甘草化裁而來。從配伍而言，柴胡輕清開郁結(jié)，黃芩苦寒瀉相火，兩者配伍，可條達氣郁，疏散郁熱，使氣機調(diào)暢、郁熱得消，則無上擾心神之患，故急躁心煩自除。生石膏助黃芩增強瀉熱除煩之力，且石膏尚能生津止渴，以除內(nèi)熱煩渴。桂枝與花椒相須為用，外散少陽表郁，內(nèi)入溫中降逆，且防石膏、黃芩寒涼傷胃，四藥相反相成。牡蠣咸寒質(zhì)重，入心、肝、腎經(jīng)，平肝潛陽，斂心神而止驚，使神志安則煩躁解。柴胡入肝經(jīng)，紫蘇子入肺經(jīng)，一左升一右降，使半表半里之邪有出路，如《傷寒論》所述：“上焦得通，津液得下，胃氣因合，身濈然汗出而解。”黨參與大棗配伍可安中健脾、養(yǎng)血安神，使中氣足則煩悶除，血氣足則神安，所以定大驚。柴胡與大黃、車前子配伍，既可透瀉少陽之邪，又可使二便通利，熱邪澀滯前后分消，使清陽得升，濁陰得降，則全身氣機調(diào)暢。甘草助黨參、大棗扶正，并能調(diào)和諸藥，且與桂枝相配，益心氣、溫心陽，扶正祛邪，使心神不為肝火所擾。諸藥并用，寒熱同調(diào)、升降并用、散收相配、補瀉兼施，達到四方同調(diào)、八方共治的功效，共奏鎮(zhèn)心安神、平肝潛陽、疏肝瀉熱之功效。

本研究結(jié)果顯示：治療4周后，觀察組的睡眠改善療效明顯優(yōu)于對照組，且觀察組對匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）、焦慮自評量表（SAS）、抑郁自評量表（SDS）評分以及除促甲狀腺激素（TSH）外的甲狀腺功能指標(biāo)的改善作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；同時，2組患者在治療過程中均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)，患者的血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)均無明顯異常變化。表明調(diào)神平亢湯能明顯提高肝郁化火型甲亢失眠患者的睡眠質(zhì)量，緩解焦慮及抑郁情緒，改善患者的甲狀腺功能，具有較好的臨床療效和安全性。但由于本研究的樣本量較少、觀察時間較短，研究結(jié)論可能存在偏倚，且目前尚無相關(guān)的實驗研究去證實其作用機制，因此，確切的結(jié)論有待今后開展多中心、大樣本的隨機對照研究加以證實；同時，還需在今后的研究中進一步去探索其內(nèi)在的作用機制，為中醫(yī)藥治療甲亢失眠患者提供科學(xué)的理論依據(jù)。