宋雯

漆黑森林中，一群群閃著明黃亮光的小生靈翩翩起舞；浩瀚深海中，一盞盞五光十色的“小燈籠”來往穿梭，這些會發(fā)光的生物撕碎了黑暗的一角。

2008年，三名科學家找到了生物發(fā)光的秘密武器——綠色熒光蛋白（GFP），從此，發(fā)光不再是螢火蟲、深海魚等生物的專屬，那些原本不發(fā)光的生物也能發(fā)出自己的光芒了。更讓人興奮的是，熒光還照亮了許多醫(yī)學領(lǐng)域的黑暗，給絕癥患者帶來了一抹微光。

發(fā)現(xiàn)熒光蛋白

美國西岸的太平洋中，生活著一種水母，叫作維多利亞多管發(fā)光水母，它平時是一只透明色的普通水母，但是它在受到驚嚇時，傘狀體的底部會亮起一圈綠色的熒光，活像一盞圓形的LED燈。

科學家發(fā)現(xiàn)，維多利亞水母與螢火蟲的發(fā)光原理很相似，它們都有一類被稱作螢光素的化學物質(zhì)，螢光素在熒光素酶的催化下與氧氣發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)過程中消耗能量，釋放光子，光子進入眼睛，就轉(zhuǎn)化成了我們看到的可見光。

但維多利亞水母發(fā)出的綠光與螢火蟲的黃光為什么不一樣呢？這是因為維多利亞水母有一種被稱為綠色熒光蛋白（GFP）的神器，GFP不需要酶的催化和其他反應(yīng)條件，當有紫外線和藍色光等光源照射到GFP時，它就會發(fā)出綠色的光。因此，維多利亞水母通過熒光反應(yīng)發(fā)出藍光，藍光被GFP吸收，就反射出了我們看到的綠光。

1974年，日本科學家下村脩和美國科學家約翰遜等人從維多利亞水母的體內(nèi)提取出了GFP。找到了GFP后，科學家們又發(fā)現(xiàn)，運用轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將GFP的基因轉(zhuǎn)到其他生物體內(nèi)，當有紫外線或藍光照射時，其他生物也能發(fā)出綠光。1994年，美國華裔科學家錢永健改造了GFP的結(jié)構(gòu)，使得它能反射出彩虹般多彩的顏色。

從此，科學家們獲得了一種“跟蹤神器”，只要在不同細胞中轉(zhuǎn)入不同的GFP基因，就能同時追蹤不同組織細胞的發(fā)生、發(fā)育和轉(zhuǎn)移過程，這樣，許多疾病的發(fā)展過程，就變得“肉眼可見”了。

追蹤疾病發(fā)展

阿爾茲海默癥俗稱老年癡呆，它是一種由于蛋白質(zhì)錯誤折疊引起認知障礙、記憶喪失等癥狀的神經(jīng)疾病。我們現(xiàn)在說起病因很簡單，但如果沒有GFP的幫助，也許科學家到現(xiàn)在還不知道阿爾茲海默癥的病因。

1907年，德國科學家阿洛伊斯·阿爾茲海默首次發(fā)現(xiàn)了阿爾茲海默癥的病原體，他在一個過世的患者的腦中發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元中的纏繞在一起的蛋白質(zhì)。但是這些蛋白質(zhì)為什么會纏繞在一起，它們發(fā)生了什么變化，根本無從得知。1988年，劍橋大學MRC分子生物學實驗室的研究人員首次發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥患者大腦中纏繞的蛋白質(zhì)是一種細絲狀的Tau蛋白，從此，許多科學家都開始探索Tau蛋白的致病機制，其中，熒光蛋白技術(shù)幫了大忙。

2016年，美國明尼蘇達大學的研究小組用熒光蛋白標記跟蹤并比較了正常大鼠和Tau蛋白突變的大鼠的海馬區(qū)神經(jīng)元，結(jié)果發(fā)現(xiàn)突變的Tau蛋白并不會發(fā)生聚集，反而比正常的Tau蛋白更短，更容易從樹突上脫落。他們認為，是變短的Tau蛋白無法執(zhí)行正常功能才引起了阿爾茲海默癥。

但美國賓夕法尼亞州立大學的研究團隊卻有不同看法。2019年，他們給Tau蛋白“裝上”了改造過的GFP，只有那些錯誤折疊和聚集的Tau蛋白才會讓GFP暴露出來，從而發(fā)出熒光。結(jié)果從病人腦中提取出來的神經(jīng)元出現(xiàn)了許多熒光點，這表明阿爾茲海默癥的病因確實與Tau蛋白的錯誤折疊脫不開關(guān)系。

阿爾茲海默癥的病因到現(xiàn)在仍然沒有定論，但相信GFP發(fā)出的熒光終將指引我們找出真相，同時也會照亮我們尋找特效藥的道路。而且，不只對阿爾茲海默癥的研究有作用，在心血管疾病等器官病變、艾滋病等病毒性疾病的病因追蹤中，GFP同樣有重要作用。

引爆腫瘤細胞

除了能給細胞們?nèi)旧?，熒光蛋白還能成為“放大鏡”，將光能聚集在壞細胞上，最終引爆它們。英國倫敦大學學院的腫瘤學家西奧多西斯·特奧多索就運用這個方法殺死了癌細胞。

光動力療法是一種利用光敏劑和激光高效地殺滅腫瘤細胞的方法。醫(yī)生們先將光敏劑注射到血液中，癌細胞能比正常細胞吸收更多光敏劑，然后用激光照射病灶。在激光的作用下，光敏劑會發(fā)生化學反應(yīng)，釋放活性氧殺死癌細胞。此前，特奧多索一直在嘗試用光動力療法治療癌癥，但很快，光動力療法的局限就暴露了：激光不能照入皮下1厘米以下的地方，也就是說它對身體內(nèi)部的腫瘤和已擴散的癌細胞作用都不大。

如何擴大光動力療法的作用范圍呢？特奧多索冥思苦想，這時候熒光蛋白又幫了大忙。他的研究團隊將螢火蟲的熒光素酶基因和熒光素基因都轉(zhuǎn)移到癌細胞中，這樣癌細胞就變成了一個個會發(fā)出黃光的“小燈泡”，當對這種黃光敏感的光敏劑被注射入血管時，它會自發(fā)在發(fā)出黃光的癌細胞附近發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧，殺死癌細胞。研究團隊已經(jīng)證實，這個被稱為“螢火蟲技術(shù)”的方法對殺死前列腺癌的癌細胞是有效的。

現(xiàn)在，特奧多索團隊還在尋找殺傷作用更強的光敏劑，比如一種只對藍光敏感的光敏劑，它被證實對腦癌癌細胞也有很強的殺傷力。最近，巴西圣保羅大學的生物學家在巴西大西洋森林中找到了一種會發(fā)出藍色熒光的昆蟲，它的熒光素基因也許將成為特奧多索裝到癌細胞上的下一個“燈泡開關(guān)”。

小小的螢火蟲，不起眼的發(fā)光水母，誰能想到它們會給我們的醫(yī)學帶來這樣大的變化？

（亞白摘自《大科技》2020年第9期）