馬玉景,郎曉猛,康 欣,劉建平

(河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

潰瘍性結(jié)腸炎是一種以結(jié)直腸黏膜連續(xù)性、彌漫性炎癥改變?yōu)橹饕卣鞯穆苑翘禺愋阅c道炎癥性疾病,病變主要累及大腸黏膜及黏膜下層,以腹瀉、黏液膿血便、腹痛為主要臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)研究表明,在歐洲和北美潰瘍性結(jié)腸的發(fā)病率分別為24.3/10萬人,19.2/10萬人,在許多發(fā)展中國家,潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病率也在逐年增加,年增長率為14.9%[2]。潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病與遺傳易感性、上皮屏障缺陷、腸道菌群的變化、免疫失調(diào)等因素相關(guān),但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[3]。西醫(yī)將氨基水楊酸類制劑、糖皮質(zhì)激素作為治療潰瘍性結(jié)腸炎的一線藥物,效果不明顯時(shí)選擇免疫抑制劑及生物制劑,但長期使用易產(chǎn)生毒副作用,且治療費(fèi)用相對(duì)較高[4]。

潰瘍性結(jié)腸炎可歸屬于中醫(yī)“腸澼”“便血”“痢疾”“泄瀉”等范疇。青黛(含靛藍(lán)、靛玉紅)具有清熱解毒、斂瘡生肌的功效,對(duì)金黃色葡萄球菌、志賀氏痢疾桿菌等具有抗菌作用[5]。目前,應(yīng)用青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究較多,但存在樣本量小、診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、方法學(xué)欠合理等不足,青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的療效及安全性尚未得出一致性定論。為客觀評(píng)價(jià)其療效和安全性,本研究搜集青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT試驗(yàn)),對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床決策提供有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究類型 RCT試驗(yàn),無論是否采用盲法及分配隱藏方式。

(2)研究對(duì)象 潰瘍性結(jié)腸炎患者,符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn):國際公認(rèn)、國家管理部門或國家級(jí)學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn),地區(qū)或省級(jí)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn),權(quán)威書籍制定的標(biāo)準(zhǔn),自擬標(biāo)準(zhǔn)(需病理診斷支持)。

(3)干預(yù)措施 ①對(duì)照組采用西藥治療或使用安慰劑,觀察組采用青黛制劑(包括散劑、膠囊、顆粒、糊劑等)治療。②對(duì)照組采用西藥治療,觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用青黛制劑。兩組均不受劑型、劑量及給藥途徑限制,但應(yīng)具有可比性。

(4)結(jié)局指標(biāo) 包含下列指標(biāo)中的1項(xiàng)或多項(xiàng):臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分、藥物安全指標(biāo)及不良反應(yīng)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 患者合并嚴(yán)重心、肝、腎等臟器原發(fā)性疾病;無法獲取全文;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);樣本量不足。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)、Pub Med數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)據(jù)庫、Cochrane臨床對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(CENTRAL),檢索時(shí)間為建庫至2021年6月,中文檢索詞包括“潰瘍性結(jié)腸炎”“青黛”,英文檢索詞包括“ulcerative colitis”“indigo naturalis”。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 根據(jù)制定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,將檢索獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入End Note X9軟件,并利用軟件的查重功能剔除重復(fù)文獻(xiàn)。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),通過閱讀文獻(xiàn)的題目與摘要,篩除不符合的文獻(xiàn),剩余文獻(xiàn)通過閱讀全文做進(jìn)一步篩選。以上工作由兩名研究人員獨(dú)立完成,如有分歧,與第3名研究人員一起討論,決定是否納入相關(guān)文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià),包括以下7個(gè)條目:隨機(jī)系列產(chǎn)生、分配方案隱藏、對(duì)研究者和受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)來源。分別對(duì)每個(gè)條目做出低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量,計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)量,各效應(yīng)量以95%可信區(qū)間(CI)計(jì)算。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行異質(zhì)性分析。若P＞0.10,I2＜50%,說明各研究間差異性小、同質(zhì)性好,選擇固定效應(yīng)模型;若P≤0.10,I2≥50%,說明各研究間差異性大,需分析異質(zhì)性來源,進(jìn)行亞組分析或敏感性分析,若仍不能找出異質(zhì)性來源,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)未納入Meta分析的文獻(xiàn)進(jìn)行定性分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)制定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,初步檢索文獻(xiàn)1 032篇,利用End Note X9軟件查重后獲得153篇文獻(xiàn),通過閱讀題目、摘要、全文篩查后,最終納入34篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 此次納入研究的文獻(xiàn)共計(jì)34篇[6-39],納入患者2 585例,其中觀察組1 370例,對(duì)照組1 215例。34篇文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎納入研究的基本信息

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的34篇文獻(xiàn)中14篇[13,16-18,23-25,27,29-31,36,38-39]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組,15篇[6-7,10-12,14-15,19-22,26,32,34-35]僅提及了隨機(jī)字樣,兩篇[28,33]不清楚是否隨機(jī)分組,3篇[8-9,37]不正確隨機(jī)分組;3篇文獻(xiàn)[13,38-39]提及正確的分配方案隱藏;4篇文獻(xiàn)[13,17,29,39]使用正確盲法;1篇文獻(xiàn)[34]對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者使用盲法;4篇文獻(xiàn)[13,23,29,31]有退出及失落患者例數(shù)說明,僅有兩篇文獻(xiàn)[13,23]對(duì)退出及失落患者原因進(jìn)行描述,其余28篇數(shù)據(jù)完整。納入的34篇文獻(xiàn)[6-39]均未選擇性報(bào)告研究結(jié)論,且均無法判斷是否有其他偏倚來源,見圖2。

圖2 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎納入文獻(xiàn)偏倚分析圖

2.4 Meta分析

(1)臨床療效 本研究納入的34篇文獻(xiàn)中,有32篇將臨床療效作為結(jié)局觀測(cè)指標(biāo),為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)結(jié)局指標(biāo)的等級(jí)分類,本研究將臨床治愈(完全緩解)、顯效(緩解)、有效(好轉(zhuǎn)、臨床應(yīng)答)歸為有效組,無效歸為無效組,對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行二分類變量統(tǒng)計(jì)分析。本研究共納入患者2 497例,其中觀察組1 284例,對(duì)照組1 192例,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,χ2＝65.68,P＝0.000 6＜0.1,I2＝50%,提示存在一定異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量,RR＝1.17,95%CI(1.12,1.23),假設(shè)檢驗(yàn)Z＝6.32,P＜0.000 01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。根據(jù)觀察組不同的干預(yù)措施分為單獨(dú)給予青黛制劑與青黛制劑聯(lián)合西藥兩個(gè)亞組進(jìn)行臨床療效的Meta分析。兩個(gè)亞組間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,P＝0.94,I2＝0%,提示同質(zhì)性較好,表明觀察組單獨(dú)給予青黛制劑與青黛制劑聯(lián)合西藥對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效影響差異不大。見圖3。

圖3 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效分析

(2)腸鏡療效 12篇文獻(xiàn)[6,7,12,13,15,21,123-124,29-30,36,39]將腸鏡療效作為結(jié)局觀測(cè)指標(biāo),共納入患者805例,其中觀察組435例,對(duì)照組370例,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,χ2＝27.78,P＝0.010＜0.1,I2＝53%,提示存在一定異質(zhì)性,依次剔除一個(gè)研究,剔除NAGANUMA M[39]的文獻(xiàn)后,異質(zhì)性檢驗(yàn)變化較大,結(jié)果顯示,χ2＝31.14,P＝0.41,I2＝4%,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析,效應(yīng)合并效應(yīng)量,RR＝1.18,95%CI(1.14,1.22),假設(shè)檢驗(yàn)Z＝5.92,P＜0.000 01,異質(zhì)性檢驗(yàn)變化較大因素為剔除的研究[39]以安慰劑為對(duì)照組,其他研究均以西藥為對(duì)照組。但假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果與未進(jìn)行敏感性分析前一致,因此不剔除該研究,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見圖4、5。

圖4 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的腸鏡療效分析

圖5 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎腸鏡療效的敏感性分析

(3)中醫(yī)證候積分 有4篇文獻(xiàn)[6,13,15,22]將中醫(yī)證候積分作為結(jié)局觀測(cè)指標(biāo),對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行連續(xù)性變量統(tǒng)計(jì)分析,共納入患者445例,觀察組211例,對(duì)照組134例,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示,χ2＝1.73,P＝0.63,I2＝0%,提示同質(zhì)性較好,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)合并效應(yīng)量,SMD＝-0.41,95%CI(-0.64,-0.19),假設(shè)檢驗(yàn)Z＝3.57,P＝0.004,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎在改善中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于對(duì)照組。見圖6。

圖6 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的中醫(yī)證候積分分析

2.5 安全性指標(biāo)描述性分析 11篇文獻(xiàn)[6,10,12-13,17-18,23-24,30,38-39]描述了安全性指標(biāo)的檢測(cè),主要包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖等,其中4篇文獻(xiàn)[13,15,22,39]出現(xiàn)了安全性指標(biāo)檢測(cè)的異常。仝戰(zhàn)旗等[13]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全指標(biāo)檢測(cè)的異常,對(duì)照組部分患者用藥后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)輕度升高,停藥后逐漸恢復(fù)正常。伍偉[15]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全指標(biāo)檢測(cè)的異常,對(duì)照組出現(xiàn)肝功能損害1例,腎功能損害1例;周繼勇[22]的研究中,觀察組未出現(xiàn)安全性指標(biāo)檢測(cè)的異常,對(duì)照組出現(xiàn)肝功能損害1例,腎功能損害1例;NAGANUMA M 2017[39]的研究中,觀察組出現(xiàn)輕度肝功能異常9例,對(duì)照組出現(xiàn)輕度肝功能異常6例。

2.6 發(fā)表偏倚 因漏斗圖適用于結(jié)局指標(biāo)納入數(shù)量＞10篇的研究,故本研究針對(duì)臨床療效繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),圖形呈現(xiàn)不對(duì)稱分布,表明存在發(fā)表偏倚的可能。針對(duì)腸鏡療效繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn),左右大致對(duì)稱,提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖7、8。

圖7 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效漏斗圖

圖8 青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的腸鏡療效漏斗圖

3 討論

中醫(yī)古籍中并沒有對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎明確的記載,根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸于“痢疾”“腸澼”等范疇。該病病位在腸,與脾、胃、腎密切相關(guān)。根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病特點(diǎn),中醫(yī)將其分為發(fā)作期和緩解期,發(fā)作期多因濕熱蘊(yùn)結(jié)、腸道氣血不和,腸道濕邪停滯,濕熱之邪下注大腸,影響腸道的氣血正常運(yùn)行,脈絡(luò)瘀阻所致[40],臨床多表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便、口干口苦、肛門灼熱,舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)等,治療上應(yīng)以祛除邪實(shí)為主,清熱化濕、調(diào)氣和血。緩解期以脾虛為主,脾化生氣血不足無法滋養(yǎng)腎之精氣,最終造成脾腎皆虛[41],臨床表現(xiàn)為面色萎黃、肢倦乏力、大便不成形、夾雜黏液、偶有腹部隱痛,舌淡或胖、邊有齒痕,苔薄白,在治療上以扶正為主,健脾益氣,補(bǔ)腎固本。

3.1 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的療效分析 本研究結(jié)果提示,青黛制劑較西藥、安慰劑,青黛制劑聯(lián)合西藥較單獨(dú)使用西藥,在改善臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分及安全性指標(biāo)方面更佳。本研究共納入34篇文獻(xiàn),青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組;觀察組與對(duì)照組相比,能更好地改善腸鏡療效、中醫(yī)證候積分,并且安全性指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果較好。

青黛,味咸、性寒,寒能清熱,咸入血、能軟堅(jiān)散結(jié),具有清熱解毒、涼血消斑、斂瘡生肌的功效。古代已有關(guān)于青黛治療痢疾的文獻(xiàn)記載,《本草蒙筌》言:“青黛咸寒,長于清熱解毒涼血,專清腸胃之邪熱,并止暴注?！薄堕_寶本草》載:“青黛可摩敷熱瘡、惡腫、金瘡、下血、蛇犬等毒。”靛玉紅為青黛的主要成分[42],用靛玉紅干預(yù)硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型,結(jié)果顯示,腫瘤壞死因子-α、γ干擾素含量降低,緊密連接蛋白ZO-1表達(dá)增加,表明該藥具有修復(fù)腸上皮損傷,改善腸上皮屏障功能,消除腸道炎癥的作用[43]。有研究表明,口服青黛可以降低潰瘍性結(jié)腸炎大鼠的疾病活動(dòng)指數(shù)、組織學(xué)損傷評(píng)分和髓過氧化物酶活性,增加緊密連接蛋白ZO-1表達(dá),從而降低炎性反應(yīng)和修復(fù)黏膜損傷,達(dá)到治療潰瘍性結(jié)腸炎的目的[44]。

3.2 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)受納入文獻(xiàn)質(zhì)量、方法學(xué)質(zhì)量及干預(yù)措施選擇的影響,存在一定的局限性。①納入文獻(xiàn)。在文獻(xiàn)檢索方面,由于檢索條件的局限性,一些可能產(chǎn)生陰性結(jié)果的文獻(xiàn)尚未被檢索到,納入的研究大多為國內(nèi)研究且質(zhì)量偏低,造成一定程度的發(fā)表偏倚。②方法學(xué)質(zhì)量。納入研究存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn),僅有14篇采用隨機(jī)數(shù)字表法分組,15篇僅提及了隨機(jī)字樣,兩篇不清楚是否隨機(jī)分組,3篇不正確隨機(jī)分組,僅有3篇提及正確的分配方案隱藏,其余文獻(xiàn)未提及分配方案的隱藏,主要影響文獻(xiàn)的選擇性偏倚。4篇文獻(xiàn)對(duì)研究者和受試者正確使用盲法,1篇文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者使用盲法,這在一定程度上會(huì)造成實(shí)施偏倚與測(cè)量偏倚。4篇文獻(xiàn)對(duì)退出及失落患者例數(shù)進(jìn)行說明,僅有兩篇文獻(xiàn)對(duì)退出及失落患者原因進(jìn)行描述,存在一定意義的隨訪偏倚。34篇文獻(xiàn)均未選擇性報(bào)告研究結(jié)論,因此不存在報(bào)告偏倚。34篇文獻(xiàn)由于不能獲得研究的原始資料,文獻(xiàn)是否具有其他偏倚具有不確定性。③干預(yù)措施的選擇。觀察組的劑型與給藥途徑差異較大,青黛制劑因混雜其他中藥成分而影響對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎療效的判斷,給藥劑量及療程存在差異性較大的情況,未做到嚴(yán)格的完全對(duì)照與干預(yù)措施的一致性,這些都會(huì)對(duì)結(jié)果的穩(wěn)定性造成影響。由于大多數(shù)文獻(xiàn)并未進(jìn)行詳細(xì)的隨訪描述,及不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)情況及安全性指標(biāo)的檢測(cè),藥物的安全性有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

綜上所述,本研究提示青黛制劑在改善臨床療效、腸鏡療效、中醫(yī)證候積分方面及安全性方面具有優(yōu)勢(shì),但受納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量、文獻(xiàn)質(zhì)量及觀察組的劑型與給藥途徑差異較大的影響,本系統(tǒng)評(píng)價(jià)尚不能充分證明青黛制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及安全性,今后有必要進(jìn)行多中心、大樣本、高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)予以證實(shí),提高科研設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性、科學(xué)性與準(zhǔn)確性:提高方法學(xué)水平,采用正確的隨機(jī)對(duì)照方式與分配隱藏方案,對(duì)研究者與受試者采取正確的盲法,做到對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者亦使用盲法,建立長期隨訪和遠(yuǎn)期指標(biāo)檢測(cè);嚴(yán)格把控文獻(xiàn)質(zhì)量,盡量保證充足的樣本量和做到正確的樣本估計(jì),采用公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效標(biāo)準(zhǔn)并且嚴(yán)格做到一致性,為中醫(yī)藥治療疾病療效的確切性提供更多高質(zhì)量的臨床研究和強(qiáng)有力的循證依據(jù)[45]。