陸素琴 董秋平 談瑞生 朱學(xué)琴 陸斯旸

江蘇省鎮(zhèn)江市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (江蘇 鎮(zhèn)江 212000)

脊髓小腦共濟失調(diào)(SCA)是一種少見的、常染色體顯性遺傳的單基因神經(jīng)系統(tǒng)疾病，病變部位主要在脊髓、腦干、小腦，占神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的10%～15%[1]。目前在全球已發(fā)現(xiàn)的 SCAs家系中，已發(fā)現(xiàn)超過40種亞型[2]，其中SCA3 占比例最多。本文將本地一家4代6名成員罹患本病或基因攜帶者報告如下：

1 資料與方法

1.1 先證者資料先證者Ⅲ6，男，鎮(zhèn)江人，1984年11月出生?；颊咭颉靶凶邠u晃伴言語不清晰8年”于2022年2月22日到我院就診?；颊呤?014年9月發(fā)現(xiàn)自己不能跳躍，逐漸出現(xiàn)行走不穩(wěn)，經(jīng)常摔倒，言語拖音，未予重視及診治，后癥情逐漸加重，出現(xiàn)肢體肌束震顫，晨起偶有視物重影，飲食嗆咳，反應(yīng)遲鈍，四肢酸痛，影響日常工作生活，2017年7月至蘇州九龍醫(yī)院就診，查體：雙眼上視不能，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢肌力尚可，雙下肢腱反射亢進，串聯(lián)步態(tài)不穩(wěn)，肢體感覺正常，查頭顱MRI無異常(未見報告及相關(guān)影像資料)，查脊髓小腦共濟失調(diào)相關(guān)基因的CAG重復(fù)數(shù)，結(jié)果顯示(見表1)：ATXN3 基因(CAG)n三核苷酸重復(fù)數(shù)為26/75次，一個等位基因正常(26次；正常重復(fù)數(shù)≤44次)，另一個異常擴展(75次；異常重復(fù)數(shù)≥61次)，診斷為“遺傳性脊髓小腦共濟失調(diào)[Marie共濟失調(diào)]”。

先后至上海瑞金醫(yī)院、湖南湘雅醫(yī)院等地求治，癥情逐日加重，言語拖沓、音節(jié)卡頓，走路搖擺似企鵝狀，予“安坦、巴洛芬”口服,初期癥情明顯好轉(zhuǎn)，1周后癥情反復(fù)又作。2021年隨病情進展，嚴(yán)重影響日常生活工作，行走寬基底、前后搖晃，易跌倒，需攙扶或借助輔具行走，周身乏力，肌肉僵硬，輕度凸眼，不能上視，眼球輕度水平震顫，視物重影，后枕部昏沉不適，反應(yīng)遲鈍，飲食嗆咳，言語拖沓卡頓，臥位時不會自主翻身，并感胸悶，呼吸困難，大小便正常，睡眠障礙，易夜醒3～4次(02:00～04:00)，查體：寬基步態(tài)，舌頭輕度顫動，構(gòu)音障礙，雙眼球輕度水平震顫，眼球上視受限，顱神經(jīng)檢查無異常，四肢肌力正常，上肢肌張力正常，雙下肢肌張力亢進，四肢腱反射活躍，雙側(cè)肢體深、淺感覺基本正常，雙側(cè)巴氏征(+)，查多克征(+)，余病理征未引出。共濟運動：雙側(cè)指鼻試驗睜眼、閉眼均(+)，輪替試驗可，雙側(cè)跟膝脛試驗(+)。Romberg征睜眼、閉眼均(+)，一字步不能。2002年3月7日在我院查頭顱及全脊髓MRI無明顯異常(片號：2201899)?，F(xiàn)服“安坦、巴洛芬、輔酶Q10”、B族維生素，并采用中藥口服及我院進行康復(fù)PT(運動療法) 、經(jīng)顱磁刺激等物理療法。

1.2 家系調(diào)查該家系江蘇省鎮(zhèn)江市人，非近親婚配。全家系四代共17人，患病5人，其中男性2人，女性3人；另有1名未成年者為基因攜帶者，見圖1。

圖1 SCA3先證者及其家系遺傳圖譜。圖2 Ⅱ7小腦蚓部間隙增寬(2017年)。圖3 Ⅱ7小腦扁桃體蛛網(wǎng)膜間隙增寬(2017年)

Ⅰ1為家族中追溯到的第一個患者，起病年齡追問不清，初起走路不穩(wěn)，漸出現(xiàn)語言不清，58歲摔跤后臥床不起，72歲故去。

Ⅱ7是先證者Ⅲ6的母親，現(xiàn)年61歲，45歲起病，目前可借助助行器行走。起病時從行走不穩(wěn)開始，雙膝關(guān)節(jié)疼痛，以右膝為重，活動略受限，行走時雙膝疼痛加重，疼痛劇烈，伴腰背部僵緊，多方就醫(yī)，曾在2016年7月在鎮(zhèn)江市某院行“右膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)”。術(shù)后癥情不緩解，逐漸出現(xiàn)蹣跚步態(tài)，言語含糊，眼睛上視受限，2017年9月7日在鎮(zhèn)江市中醫(yī)院查頭顱MRI提示：小腦萎縮(片號：109679，見圖2～圖3) 。

2017年因其子、先證者Ⅲ6確診后，該患者于2019年2月在上海瑞金醫(yī)院行分子遺傳學(xué)檢驗(見表1)，報告提示：ATXN3 基因(CAG)n三核苷酸重復(fù)數(shù)為25/71次，一個等位基因正常(25次；正常重復(fù)數(shù)≤44次)，另一個異常擴展(71次；異常重復(fù)數(shù)≥61次)，確診為“脊髓小腦共濟失調(diào)3型”。2020年12月又至中南大學(xué)湘雅醫(yī)院診治，查體：言語含糊，記憶力、定向力、計算力正常，雙眼可見水平方向粗大震顫，眼球上視受限，顱神經(jīng)檢查無異常，雙側(cè)掌頦反射(-)，吸吮反射(-)，四肢肌力正常，上肢肌張力正常，雙下肢肌張力稍弱，四肢腱反射減弱，雙側(cè)肢體深、淺感覺基本正常，雙側(cè)巴氏征(+)，查多克征(+)，余病理征未引出。共濟運動：雙側(cè)指鼻試驗睜眼、閉眼均欠穩(wěn)準(zhǔn)，輪替試驗可，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)。寬基地、痙攣步態(tài)，Romberg征睜眼、閉眼均(+)，一字步不能。肌電圖：BAEP：雙側(cè)腦干聽覺誘發(fā)電位未見明顯異常；VEP：雙側(cè)視覺誘發(fā)電位未見明顯異常；SEP：雙下肢深感覺通路受累；NCV：所查上肢肌神經(jīng)源性損害；SSR：雙下肢皮膚交感反射異常。因頭暈嚴(yán)重，未完成磁共振3D-T1加權(quán)成像，但平掃影像示小腦萎縮(摘錄中南大學(xué)湘雅醫(yī)院41病區(qū)住院病歷，病歷號：1601258)。

Ⅱ1是Ⅰ1長女、Ⅱ7的大姐，45歲后語言拖沓，行動緩慢，50歲臥床不起，現(xiàn)在76歲，目前是胃癌術(shù)后。

Ⅱ3是Ⅰ1長子，Ⅱ7的大哥，55歲起病，起病方式與臨床癥狀與Ⅱ7相同，60歲臥床不起，現(xiàn)在72歲，目前是結(jié)腸癌術(shù)后。

Ⅳ1是先證者Ⅲ6的兒子，4歲，家人擔(dān)憂故而行脊髓小腦共濟失調(diào)(SCA)基因動態(tài)突變檢測(單項)，表1結(jié)果顯示ATXN3 基因(CAG)n三核苷酸重復(fù)數(shù)為15/71次，一個等位基因正常(15次；正常重復(fù)數(shù)≤44次)，另一個異常擴展(71次；異常重復(fù)數(shù)≥61次)；目前孩子無特殊不適癥狀和主訴。

2 討 論

脊髓小腦性共濟失調(diào)(SCA)是一組具有遺傳異質(zhì)性的常染色體顯性遺傳神經(jīng)退行性疾病，全球患病率為0-5例/10萬人，我國患病率還沒有相關(guān)數(shù)據(jù)[3]。大多數(shù)國家以SCA3的比例最高，我國也不例外，在漢族人群SCA最新基因頻率分布中，SCA3占比62.09%[4]，而在我國南方SCA3型占比42.0%[5]。

SCA3又稱馬查多-約瑟夫病(MJD)，是由于ATXN3基因編碼序列中(CAG)三核苷酸重復(fù)數(shù)異常擴增，從而導(dǎo)致相應(yīng)編碼蛋白近羧基端多聚谷氨酰胺鏈(PolyQ)異常增多所致，主要損害橋腦和脊髓小腦束[6]。其臨床表現(xiàn)除了進行性共濟失調(diào)，繼而出現(xiàn)精細(xì)運動障礙，發(fā)音困難，眼震、復(fù)視及“anticipation(遺傳早現(xiàn))現(xiàn)象等SCA共性外，SCA3還具有肌陣攣、面肌及舌肌纖顫，凸眼、凝視障礙等特有癥狀?；蛟\斷已經(jīng)成為SCA確診及分型的金標(biāo)準(zhǔn)[7]，多推薦采用系統(tǒng)的 SCA基因檢測，在已知家族中特定的SCA基因型等特殊情況下，或某一種SCA 的地區(qū)流行率較高，也可進行有針對性的單一基因檢測[3]。正常時人群CAG重復(fù)次數(shù)不超過41次[8]，SCA患者的CAG重復(fù)次數(shù)多數(shù)>60次[9-10]，在有關(guān)中國漢族人群SCA亞型致病基因的CAG病理重復(fù)次數(shù)范圍的研究表明，SCA3/MJD患者CAG病理重復(fù)次數(shù)在49～86次范圍，平均(73.84±5.07)次[4]，且擴增次數(shù)與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[3]。

本報告一家系4代起病特點：(1)起病隱匿，緩慢進展。(2)家系中患者以步態(tài)不穩(wěn)起病，隨著病情進展，精細(xì)運動障礙，言語障礙，也可有復(fù)視、眼球活動障礙，部分有凸眼、舌顫現(xiàn)象。(3)顱腦MRI主要表現(xiàn)為小腦萎縮, 以蚓部萎縮顯著，而腦干無萎縮，為較典型的SCA的影像學(xué)表現(xiàn)[11]；家系患者也有顱腦影像學(xué)完全正常的現(xiàn)象，與SCA3部分患者也可出現(xiàn)顱腦影像學(xué)完全正常的相關(guān)文獻報道相符[12-13]。(4)家系中多人發(fā)病，男女比例為2:3，三代SCA3型基因座位上的CAG重復(fù)數(shù)在71～75次之間，均超過正常范圍，其中是第四代就采用了單一基因檢測。此家系臨床癥狀及三代基因檢驗結(jié)果均與SCA3相符，故此SCA3/MJD確診。(5)anticipation遺傳早現(xiàn)特點：同一家系中發(fā)病年齡逐代提前，第4代未成年孩子是基因攜帶者，目前無特殊表現(xiàn)，應(yīng)在持續(xù)關(guān)注中。

目前沒有可阻止或延緩 SCA進展的方法，臨床主要采用保護神經(jīng)、改善共濟失調(diào)、肌陣攣等藥物對癥治療，針對改善患者的步態(tài)、協(xié)調(diào)和平衡能力、姿勢的康復(fù)治療以及經(jīng)顱磁刺激(TMS)等物理治療，能夠改善患者的平衡與協(xié)調(diào)功能，防止肌萎縮和關(guān)節(jié)攣縮，延緩病情惡化速度。干細(xì)胞移植治療、深部腦刺激(DBS)神經(jīng)調(diào)節(jié)治療等還需要進一步的臨床試驗加以驗證。隨著基因技術(shù)的快速發(fā)展，未來基因修飾治療等技術(shù)有望從根本上治愈該病。